Luận án Tiến sĩ: Nguyễn duy thƣ nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên

Luận án tiến sĩ nghiên cứu bào chế viên nén Glipizid giải phóng kéo dài, đánh giá sinh khả dụng và ứng dụng trong điều trị đái tháo đường.

• Tác giả: Nguyễn Duy Thư
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Ngọc Chiến
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Công Nghệ Dược Phẩm Và Bào Chế Thuốc
• Đề tài: Nghiên Cứu Bào Chế Và Sinh Khả Dụng Viên Nén Glipizid Giải Phóng Kéo Dài
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Giới thiệu về Luận án Tiến sĩ Nguyễn Duy Thư

Luận án tiến sĩ của Nguyễn Duy Thư tập trung vào nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài. Công trình này được thực hiện tại Trường Đại học Dược Hà Nội dưới sự hướng dẫn của PGS. Nguyễn Ngọc Chiến và GS. Võ Xuân Minh. Glipizid là một chất hoạt tính được sử dụng rộng rãi trong điều trị bệnh tiểu đường type 2. Luận án này hướng tới phát triển dạng bào chế giải phóng kéo dài để cải thiện hiệu quả điều trị và tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Nghiên cứu được công bố năm 2018 và bao gồm các nội dung về xây dựng công thức, thẩm định quy trình bào chế, đánh giá chất lượng và sinh khả dụng. Đây là một công trình khoa học có giá trị cao trong lĩnh vực công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc.

1.1. Thông tin cơ bản về luận án

Luận án tiến sĩ dược học của Nguyễn Duy Thư được phê duyệt bởi Bộ Giáo dục và Đào tạo, Bộ Y tế, và Trường Đại học Dược Hà Nội. Chuyên ngành Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc (mã số 9720202) là lĩnh vực tập trung của nghiên cứu này. Luận án nhận được sự hỗ trợ từ đề tài cấp Nhà nước KC.06/11-15, cung cấp nguyên liệu và kinh phí cho quá trình nghiên cứu. Công trình này đại diện cho sự nỗ lực phát triển các dạng bào chế thuốc mới nhằm cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

1.2. Mục tiêu chính của nghiên cứu

Mục tiêu chính của luận án Nguyễn Duy Thư là xây dựng công thức viên nén glipizid giải phóng kéo dài với hiệu quả tối ưu. Nghiên cứu tập trung vào ba hướng chính: bào chế, đánh giá chất lượng, và sinh khả dụng. Sử dụng dạng cốt thân nước và hệ màng bao kiểm soát giải phóng, tác giả đã phát triển một công thức mới với quy mô sản xuất 10.000 viên/lô. Đánh giá sinh khả dụng in vivo trên chó thí nghiệm giúp xác nhận hiệu quả của dạng bào chế mới so với viên đối chiếu.

II. Những Phương Pháp Nghiên Cứu Chính

Phương pháp nghiên cứu bào chế glipizid của Nguyễn Duy Thư bao gồm nhiều kỹ thuật tiên tiến. Tác giả đã sử dụng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại và sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) để định lượng glipizid chính xác. Đánh giá tiêu chuẩn chất lượng bao gồm các kiểm tra vật lý, hóa học và sinh học theo các quy định hiện hành. Thẩm định độ ổn định được tiến hành ở các điều kiện nhiệt độ và độ ẩm khác nhau. Các phương pháp đánh giá giải phóng in vitro giúp xác định tốc độ giải phóng thuốc từ viên nén. Cuối cùng, nghiên cứu sinh khả dụng in vivo trên chó thí nghiệm đã xác nhận tính hiệu quả của công thức mới.

2.1. Xây dựng công thức viên glipizid

Công thức viên glipizid giải phóng kéo dài được xây dựng thông qua hai giai đoạn chính. Thứ nhất, viên nhân dạng cốt thân nước chứa glipizid được phát triển với các t賦形chất phù hợp. Thứ hai, màng bao kiểm soát giải phóng được thiết kế để điều chỉnh tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian. Quá trình xây dựng công thức dựa trên đánh giá độ hòa tan của viên đối chiếu để đảm bảo tương đương hòa tan in vitro. Việc lựa chọn dạng bào chế phù hợp đã được thực hiện dựa trên các tiêu chí lâm sàng và kỹ thuật.

2.2. Thẩm định quy trình bào chế

Thẩm định quy trình bào chế viên glipizid 10mg được thực hiện trên quy mô 10.000 viên/lô. Quá trình phát triển công thức bao gồm các bước trộn, tạo hạt, tráng màng, và kiểm tra cuối cùng. Kiểm soát chất lượng được áp dụng ở mỗi giai đoạn sản xuất để đảm bảo tính nhất quán và an toàn. Mô tả chi tiết quy trình giúp chuẩn hóa sản xuất và dễ dàng chuyển giao công nghệ cho các cơ sở sản xuất khác.

III. Kết Quả Nổi Bật của Nghiên Cứu

Kết quả nghiên cứu bào chế glipizid của Nguyễn Duy Thư mang lại những thành tựu đáng kể trong lĩnh vực công nghệ dược phẩm. Viên nén glipizid giải phóng kéo dài được phát triển thành công với chất lượng ổn định và hiệu quả sinh học đáng kể. Đánh giá chất lượng cho thấy sản phẩm đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn cơ sở được xây dựng. Nghiên cứu sinh khả dụng in vivo trên chó thí nghiệm đã chứng minh tương đương hòa tan in vitro so với viên đối chiếu được phê chuẩn. Tiêu chuẩn cơ sở được xây dựng chi tiết cho các tham số chất lượng quan trọng. Đánh giá độ ổn định ở các điều kiện khác nhau cho thấy sản phẩm có tính ổn định tốt trong suốt thời gian bảo quản.

3.1. Định lượng glipizid bằng phương pháp tiên tiến

Phương pháp định lượng glipizid được xây dựng và thẩm định tỹ lưỡng trong luận án này. Phương pháp quang phổ UV cung cấp một cách tiếp cận đơn giản và nhanh chóng cho phân tích hàng loạt. Phương pháp HPLC được sử dụng như phương pháp tham chiếu để xác nhận độ chính xác. Phương pháp định lượng trong huyết tương chó được xây dựng để đánh giá sinh khả dụng. Cả hai phương pháp phân tích đều đáp ứng các tiêu chí hiệu chuẩn theo các hướng dẫn quốc tế về sự chính xác, độ lặp lại, và độ bền.

3.2. Đánh giá sinh khả dụng và ổn định

Sinh khả dụng viên nén glipizid 10mg được đánh giá chi tiết trên chó thí nghiệm với thiết kế nghiên cứu khoa học. Tương đương hòa tan in vitro được xác nhận so với viên đối chiếu được phê chuẩn. Độ ổn định được kiểm tra ở điều kiện nhiệt độ phòng, 40°C/75% RH, và các điều kiện khác theo hướng dẫn ICH. Kết quả ổn định cho thấy sản phẩm không có sự thay đổi đáng kể trong suốt thời gian thử nghiệm, đảm bảo chất lượng dài hạn cho bệnh nhân.

IV. Ý Nghĩa và Ứng Dụng Thực Tiễn

Luận án nghiên cứu bào chế glipizid của Nguyễn Duy Thư có ý nghĩa lâm sàng và khoa học sâu sắc. Dạng bào chế giải phóng kéo dài mới giúp giảm số lần dùng thuốc mỗi ngày, từ đó tăng tuân thủ điều trị của bệnh nhân tiểu đường. Hiệu quả sinh khả dụng được chứng minh qua các nghiên cứu in vitro và in vivo giúp xác nhận tính khả thi của công thức mới. Công nghệ bào chế được phát triển có thể được chuyển giao cho các nhà máy sản xuất nhằm chuẩn hóa sản xuất tại các cơ sở khác nhau. Đóng góp vào công nghiệp dược phẩm Việt Nam thông qua sự độc lập và tự chủ trong phát triển dạng bào chế thuốc. Luận án này mở ra hướng đi mới cho nghiên cứu và phát triển các dạng thuốc tiên tiến khác tại Việt Nam.

4.1. Lợi ích lâm sàng cho bệnh nhân

Viên glipizid giải phóng kéo dài cung cấp lợi ích lâm sàng quan trọng cho bệnh nhân tiểu đường type 2. Giải phóng kéo dài giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong cơ thể, từ đó kiểm soát đường huyết hiệu quả. Giảm tần suất dùng thuốc từ 3-4 lần/ngày xuống 1-2 lần/ngày giúp cải thiện tuân thủ điều trị. Giảm biến động nồng độ thuốc trong máu có thể giảm tác dụng không mong muốn. Đây là bước tiến quan trọng trong điều trị bệnh tiểu đường tại Việt Nam.

4.2. Đóng góp cho công nghiệp dược Việt Nam

Nghiên cứu này đóng góp đáng kể cho sự phát triển của công nghiệp dược phẩm Việt Nam. Chuyển giao công nghệ bào chế giúp các nhà máy sản xuất có thể phát triển các dạng thuốc mới tương tự. Sự độc lập trong phát triển dạng bào chế giúp giảm phụ thuộc vào nhập khẩu. Nâng cao năng lực nghiên cứu tại các trường đại học y dược và các cơ sở nghiên cứu. Đây là tiền đề quan trọng cho sự phát triển bền vững của ngành dược phẩm Việt Nam trong tương lai.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Theo tổ chức y tế thế giới, bệnh tiểu đƣờng là bệnh rối loạn chuyển hóa glucid, lipid, protid, gây tăng đƣờng huyết mạn tính do thiếu insulin tƣơng đối hoặc tuyệt đối của tuyến tụy, dẫn đến biến chứng hiểm nghèo nhƣ bệnh tim mạch, mù mắt, suy thận, v. Theo báo cáo năm 2016 của tổ chức y tế thế giới số lƣợng ngƣời lớn mắc bệnh tiểu đƣờng tăng gần bốn lần từ năm 1980 đến 2014, lên 422 triệu ngƣời trƣởng thành và đang tiếp tục gia tăng, đặc biệt ở các nƣớc đang phát triển, nhƣ Ấn Độ và các nƣớc Đông Nam Á, trong đó có Việt Nam. Sự gia tăng này chủ yếu là do sự gia tăng bệnh đái tháo đƣờng tuýp II và các yếu tố dẫn đến tình trạng thừa cân và béo phì [1], [10], [120]. Glipizid là thuốc điều trị bệnh tiểu đƣờng tuýp II thuộc nhóm sulfunylure thế hệ 2, có tác dụng kích thích tế bào beta đảo Langerhan tuyến tụy tăng sản xuất insulin, do vậy thuốc chỉ có tác dụng trên bệnh nhân mà tụy vẫn còn khả năng bài tiết ra insulin.

Glipizid có nửa đời sinh học ngắn hơn so với các sulfunylure khác nên giảm nguy cơ gây hạ đƣờng huyết trầm trọng. Tuy nhiên, glipizid ít tan, phải dùng nhiều lần trong ngày do glipizid có thời gian bán thải rất ngắn (2- 4 giờ) và tác dụng kéo dài chỉ vài giờ. Vì vậy, nhằm mục đích nâng cao hiệu quả điều trị, giảm số lần dùng thuốc trong ngày và giảm tác dụng không mong muốn của thuốc, hƣớng nghiên cứu bào chế các chế phẩm giải phóng kéo dài chứa glipizid là cần thiết. Hiện nay, trên thế giới có một số chế phẩm chứa glipizid giải phóng kéo dài đã đƣợc sử dụng trong điều trị có cấu trúc dạng bơm thẩm thấu nhƣ Glucotrol XL, Glipizid XL, Ozidia.

nhƣng đòi hỏi kỹ thuật bào chế phức tạp, nhiều giai đoạn và thiết bị chuyên biệt nhƣ máy dập viên 2 lớp, máy khoan lazer. Gần đây các nghiên cứu hƣớng tới cải tiến bào chế glipizid giải phóng kéo dài có cấu trúc đơn giản hơn nhƣ cấu trúc thẩm thấu tự tạo vi lỗ xốp, cấu trúc dạng cốt thân nƣớc hoặc cốt bao màng kiểm soát giải phóng nhƣ bao tan ở ruột (Glipizid ER.), cốt bao màng tự tạo kênh khuếch tán. Hệ cấu trúc cốt có ƣu điểm là kỹ thuật bào chế đơn giản nhƣng khó đạt đƣợc động học bậc 0 do trong quá trình giải phóng dƣợc chất, diện tích bề mặt thay đổi, giai đoạn ban đầu giải phóng DC nhanh 2 do cơ chế ăn mòn (chủ yếu do lớp gel yếu mới hình thành). Đặc biệt các cốt chứa dƣợc chất ít tan (nhƣ glipizid, hydrochlorothiazid, carbamazepin, nifedipin,.), thƣờng sử dụng các polyme tạo cốt là các polyme thân nƣớc có độ nhớt thấp, dẫn đến giải phóng dƣợc chất nhanh hơn ở giai đoạn đầu do quá trình ăn mòn mạnh hơn và đồ thị hòa tan có sự biến động khá lớn (SD/variable) với sự thay đổi của tốc độ khuấy, đặc biệt ở tốc độ khuấy cao (150 vòng/phút).

Điều này có thể dẫn tới sự khác nhau trong giải phóng dƣợc chất khi thử nghiệm in vivo ở 2 điều kiện đói và no (fast/fed) do nhu động ruột khác nhau (nhu động tăng khi có thức ăn) [79], [94], [117], [125]. Do vậy, nhằm kiểm soát tốc độ ăn mòn đặc biệt trong giai đoạn đầu tiên giải phóng dƣợc chất và làm giảm sự biến động ở tốc độ khuấy cao (nhu động ruột tăng) bằng cách kết hợp cấu trúc cốt thân nƣớc và bao màng kiểm soát giải phóng tự tạo kênh khuếch tán, đề tài “Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài” đƣợc thực hiện với các mục tiêu sau: 1. Bào chế được viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài dạng cốt kết hợp màng bao kiểm soát giải phóng ở qui mô 10000 viên/lô tương đương độ hòa tan in vitro với viên đối chiếu. Bước đầu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu.

Đánh giá sinh khả dụng của viên nghiên cứu trên chó thực nghiệm và so sánh với viên đối chiếu. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 1. Khái niệm Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dƣợc chất từ dạng thuốc, nhằm duy trì nồng độ dƣợc chất trong máu ở vùng điều trị một thời gian dài, kéo dài thời gian tác dụng, giảm số lần dùng thuốc, giảm tác dụng không mong muốn, tăng hiệu quả điều trị của thuốc [2]. Thuốc giải phóng kéo dài có thể có cấu trúc nhƣ hệ cốt (thân nƣớc, sơ nƣớc), hệ màng bao, dạng bơm thẩm thấu… 1.

Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nƣớc 1. Cấu tạo Trong các dạng thuốc GPKD, dạng cốt thân nƣớc đƣợc sử dụng khá phổ biến dƣới dạng viên nén hoặc viên nang có chứa các hạt hoặc pellet có cấu trúc dạng cốt. Trong đó, dƣợc chất đƣợc phối hợp với một hoặc vài polyme thân nƣớc có vai trò là cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ đƣợc hòa tan từ từ trong đƣờng tiêu hóa để kéo dài giải phóng dƣợc chất [2].

Khi bào chế cốt thân nƣớc, dƣợc chất đƣợc hòa tan hoặc phân tán trong polyme tạo cốt. Polyme tạo cốt là các polyme có phân tử lƣợng lớn, trƣơng nở và hòa tan chậm trong nƣớc nhƣ natri alginat, gôm xanthan, Carbopol và các dẫn chất của cellulose nhƣ MC, CMC, HPC, HPMC, NaCMC. Ngoài ra, cũng giống nhƣ viên nén và viên nang, trong thành phần hệ cốt thân nƣớc GPKD có thể có tá dƣợc độn, tá dƣợc dính, tá dƣợc trơn. Hệ cốt thân nƣớc GPKD có thể đƣợc bào chế bằng các phƣơng pháp nhƣ dập thẳng, tạo hạt ƣớt hoặc tạo hạt bằng phƣơng pháp đùn nóng chảy [35], [87].

Cơ chế giải phóng thuốc từ hệ cốt thân nước Cơ chế giải phóng thuốc từ cốt thân nƣớc đã đƣợc nghiên cứu rộng rãi [21], [108], phụ thuộc vào tá dƣợc tạo cốt và dƣợc chất. Các dƣợc chất dễ tan có thể đƣợc giải phóng từ hệ cốt bởi cơ chế khuếch tán và cơ chế ăn mòn, nhƣng với dƣợc chất ít tan, ăn mòn là cơ chế giải phóng chủ yếu ở giai đoạn ban đầu. 4 Trong quá trình giải phóng dƣợc chất, diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trƣờng hòa tan và độ dày lớp khuếch tán luôn luôn thay đổi, do vậy hệ cốt khó đạt đƣợc sự giải phóng theo động học bậc 0. Sự giải phóng thuốc từ cốt thân nƣớc phụ thuộc vào thành phần hệ cốt nhƣ bản chất polyme, tỷ lệ dƣợc chất- tá dƣợc và phụ thuộc nhiều vào yếu tố ngoại môi nhƣ pH, nhu động ruột, hệ enzym trong đƣờng tiêu hóa, nhƣng ít bị ảnh hƣởng bởi lực nén [2].

Ở các hệ cốt chứa dược chất rất ít tan (độ tan <0,01 mg/ml), dƣợc chất hòa tan và khuếch tán chậm qua lớp gel trên bề mặt cốt. Do đó, ban đầu cốt giải phóng thuốc chủ yếu qua sự ăn mòn bề mặt gel hydrat hóa. Vì vậy, để giải phóng hằng định trong đƣờng tiêu hóa, cần phải kiểm soát sự ăn mòn cốt. Các polyme có độ nhớt thấp thƣờng đƣợc sử dụng để cốt có tốc độ ăn mòn phù hợp (ví dụ nhƣ METHOCEL K100LV CR và E50LV) [108].

Trường hợp các dược chất dễ tan có thể hòa tan trong lớp gel thậm chí chỉ với một lƣợng nƣớc nhỏ. Do đó sự toàn vẹn của lớp gel trên bề mặt phải đƣợc duy trì để kiểm soát giải phóng dƣợc chất từ hệ cốt. Có thể tạo thành lớp gel bền vững bằng cách sử dụng các polyme có độ nhớt cao hoặc hỗn hợp các polyme với độ nhớt khác nhau để có độ bền gel và sự khuếch tán cần thiết [108].Một số polyme thường dùng trong hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài * Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) HPMC khối lƣợng phân tử cao đƣợc sử dụng với vai trò tá dƣợc KSGP trong các hệ cốt thân nƣớc, do có đặc tính hóa lý phù hợp và an toàn, ổn định, sẵn có. HPMC chịu nén tốt và có thể kết hợp với số lƣợng lớn dƣợc chất trong cốt và cho đồ thị giải phóng tái lặp cao.

HPMC là một polyme không ion hóa, giải phóng dƣợc chất độc lập với pH và có thể bào chế bằng phƣơng pháp dập thẳng và tạo hạt [108]. HPMC tan và trƣơng nở trong nƣớc tạo thành dung dịch keo, nhớt; không tan trong cloroform, ethanol 95% và ether. HPMC đƣợc sử dụng trong các dạng thuốc uống và bôi tại chỗ. Với dạng thuốc GPKD, HPMC khối lƣợng phân tử cao đƣợc dùng với tỷ lệ 10- 80% kl/kl [8], [62], [84].

HPMC là hỗn hợp của ether alkyl hydroxyalkyl cellulose gồm các nhóm thế methoxyl và hydroxypropyl, nên loại và tỷ lệ các nhóm thế ảnh hƣởng tới tính chất 5 lý hóa nhƣ tốc độ và mức độ hydrat hóa, hoạt động bề mặt, sự phân hủy sinh học và tính dẻo cơ lý. Dung dịch HPMC trong nƣớc ổn định trong khoảng pH rộng từ 3-11 và không bị enzym phân hủy. Loại HPMC A, E, F, K có các nhóm thế hydroxypropyl và methoxyl khác nhau [62], [80]. Các loại HPMC đƣợc sử dụng cho cốt GPKD nhƣ HPMC E50LV, K100LV CR, K4M CR, K15M CR, K100M CR, E4M CR, và E10M CR.

Trong đó, HPMC E và K đƣợc sử dụng rộng rãi nhất. Ở 20oC, độ nhớt của dung dịch HPMC 2% trong nƣớc từ 50 - 100,000 cps. HPMC có nhiệt độ chuyển kính trong khoảng từ 160oC đến 180oC tùy thuộc vào khối lƣợng phân tử và hóa tính. HPMC không hóa dẻo bởi nhiệt, nên không sử dụng trong đùn nóng chảy hoặc ép phun [47], [91], [107].

Phụ thuộc vào yêu cầu giải phóng và dƣợc chất, tỷ lệ HPMC đƣợc sử dụng từ 10- 80% tổng khối lƣợng công thức. Sử dụng tỷ lệ ≥ 30% HPMC (kl/kl) giúp kiểm soát giải phóng dƣợc chất tốt hơn, ổn định và không bị thay đổi với các biến đổi nhỏ trong nguyên liệu hoặc quy trình bào chế [45], [69], [106], [109]. Tốc độ giải phóng dƣợc chất từ cốt phụ thuộc vào nhiều yếu tố nhƣ: loại và lƣợng polyme, độ tan của dƣợc chất và hàm lƣợng, tỷ lệ polyme- dƣợc chất, loại và lƣợng tá dƣợc độn, tỷ lệ polyme: tá dƣợc độn, kích thƣớc tiểu phân của dƣợc chất và polyme, hình dạng và độ xốp của cốt [52], [53], [81], [102], [107]. * Hydroxypropyl cellulose Hydroxypropyl cellulose (HPC) không ion hóa là ether của cellulose với nhóm thế poly (hydroxy propyl).

Có nhiều loại HPC với độ nhớt dung dịch khác nhau có khối lƣợng phân tử từ 80 000 đến 1 150 000 [61]. HPC tan trong 1/2 nƣớc, 1/2 methanol, 1/2,5 ethanol và không tan trong hydrocarbon mạch thẳng, hydrocarbon thơm, glycerin, dầu. Để kéo dài giải phóng dƣợc chất, HPC đƣợc dùng với tỷ lệ 15- 35% (kl/kl) [8].