Nghiên Cứu Về Beta-Peptidomimetics Tại Đại Học Quốc Gia Hà Nội

• Người hướng dẫn: PGS. Mã Đình Hùng
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa học
• Đề tài: Nghiên Cứu Về Beta-Peptidomimetics Tại Đại Học Quốc Gia Hà Nội
• Loại tài liệu: Luận văn
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

• LỜI CẢM ƠN
• 1. MỤC LỤC
• 1.1. MỞ ĐẦU
• 1.2. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ PEPTIDE
• 1.3. THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 1.4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 1.5. TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Beta Peptidomimetics Tại ĐHQGHN

Trong ba thập kỷ gần đây, nhiều cấu trúc cũng như các chức năng sinh học vượt trội của các peptide, các hormone, một số peptide đặc thù như vasoactive peptide và neuropeptide đã được công bố trên nhiều tạp chí khoa học uy tín và đã được ứng dụng nhiều trong lĩnh vực y tế, dược phẩm. Một trong những chức năng đáng chú ý của peptide là có thể tương tác với thụ thể gắn ở trên màng tế bào, do đó chúng có thể tác động trực tiếp đến quá trình giao tiếp ở cấp độ “tế bào – tế bào” và kiểm soát các chuyển hóa quan trọng trong cơ thể. Do đó, việc sử dụng peptide trong việc điều trị bệnh đang là chủ đề hấp dẫn, thu hút nhiều nghiên cứu trong lĩnh vực hóa dược ngày nay. Việc tổng hợp các peptidomimetics có thể được xem xét từ nhiều góc độ, phương pháp và mục đích khác nhau.

Ví dụ như: việc tạo ra các dẫn xuất peptidomimetic cùng tính chất sinh học trong tổng hợp các chất ức chế enzyme HIV-1, tổng hợp pha rắn các dẫn xuất của pyrolidin cho việc xác định các chất ức chế ACE mạnh, phương pháp sử dụng phản ứng “click” để tạo thành vòng 1, 2, 3- triazol cho các chất ức chế ACE, ức chế HIV và ức chế MMP. Hiện nay, đã có một số lượng lớn peptide được tổng hợp và tiến hành thử hoạt tính trong các phòng thí nghiệm, mở ra một tương lai mới đầy triển vọng trong việc điều trị bệnh tật.

1.1. Giới Thiệu Chung Về Peptidomimetics và Ứng Dụng

Peptidomimetics là những phân tử được thiết kế để bắt chước cấu trúc và chức năng của peptide. Chúng có tiềm năng lớn trong phát triển dược phẩm do khả năng khắc phục các hạn chế của peptide tự nhiên, như độ ổn định kém và khả năng hấp thụ thấp. Nghiên cứu về peptidomimetics tập trung vào việc tạo ra các phân tử có hoạt tính sinh học tương tự peptide nhưng có dược động học được cải thiện. Các ứng dụng tiềm năng bao gồm điều trị ung thư, bệnh truyền nhiễm và rối loạn chuyển hóa. Đại học Quốc gia Hà Nội đang đẩy mạnh các nghiên cứu khoa học trong lĩnh vực này.

1.2. Vai Trò Của Nghiên Cứu Peptidomimetics Trong Hóa Dược

Nghiên cứu peptidomimetics đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển các loại thuốc mới. Bằng cách mô phỏng cấu trúc của peptide tự nhiên, các nhà khoa học có thể tạo ra các phân tử có khả năng tương tác với các mục tiêu sinh học cụ thể. Điều này mở ra cơ hội để phát triển các loại thuốc có hiệu quả cao hơn và ít tác dụng phụ hơn. Các nghiên cứu tại Đại học Quốc gia Hà Nội tập trung vào việc thiết kế và tổng hợp các peptidomimetics có tiềm năng ứng dụng trong điều trị các bệnh khác nhau. Hóa dược là lĩnh vực hưởng lợi lớn từ các nghiên cứu này.

II. Thách Thức Nghiên Cứu Beta Peptidomimetics Hiện Nay

Tuy nhiên, việc sử dụng peptide trong dược phẩm cũng có những nhược điểm nhất định. Một số nhược điểm hay gặp đó là sự hấp thụ kém khi peptide được phân giải trong quá trình tiêu hóa, sự khuếch tán thấp ở một số cơ quan, mô đặc biệt (ví dụ: hệ thống thần kinh trung ương), quá trình đào thải peptide nhanh chóng ở gan và thận. Ngoài ra, các tương tác giữa peptide và các thụ thể tương thích trong cơ thể có thể tạo ra những sản phẩm không mong đợi. Chính các yếu tố này làm giảm đáng kể tác dụng của peptide trong dược phẩm. Để khắc phục nhược điểm này, các nhà khoa học đã đề xuất một giải pháp nghiên cứu và phát triển mới. Đó là các nhà khoa học chỉ sửa đổi cấu trúc so với peptide ban đầu mà vẫn đảm bảo duy trì các hoạt tính sinh học hoặc thích hợp với các đích sinh học như các peptide ban đầu. Xuất phát từ ý tưởng này, một lĩnh vực mới trong hóa dược được phát triển, đó là tổng hợp các phân tử peptidomimetic.

2.1. Các Vấn Đề Về Độ Ổn Định và Khả Năng Hấp Thụ

Một trong những thách thức lớn nhất trong nghiên cứu peptidomimetics là cải thiện độ ổn định và khả năng hấp thụ của chúng. Peptide tự nhiên thường bị phân hủy nhanh chóng trong cơ thể, làm giảm hiệu quả điều trị. Các nhà khoa học đang tìm cách thiết kế các peptidomimetics có khả năng chống lại sự phân hủy và có thể dễ dàng hấp thụ vào máu. Các nghiên cứu tại Đại học Quốc gia Hà Nội tập trung vào việc sử dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ để tạo ra các peptidomimetics có cấu trúc ổn định hơn.

2.2. Khó Khăn Trong Thiết Kế Peptidomimetics Đặc Hiệu

Thiết kế peptidomimetics đặc hiệu là một thách thức khác. Các nhà khoa học cần phải đảm bảo rằng các phân tử này chỉ tương tác với các mục tiêu sinh học mong muốn và không gây ra các tác dụng phụ không mong muốn. Điều này đòi hỏi sự hiểu biết sâu sắc về cấu trúc và chức năng của các peptide tự nhiên và các mục tiêu sinh học của chúng. Các nghiên cứu tại Đại học Quốc gia Hà Nội sử dụng các phương pháp hóa sinh và hóa dược để thiết kế các peptidomimetics có độ đặc hiệu cao.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Beta Peptidomimetics Tiên Tiến

Ở Việt Nam hiện nay, tổng hợp các phân tử peptidomimetic còn khá là mới mẻ. Trong khi đó, tiềm năng ứng dụng của peptidomimetics thì vô cùng lớn. Nhằm mục đích làm quen với đối tượng nghiên cứu mới này đồng thời trau dồi thêm các kỹ năng, kiến thức tổng hợp hữu cơ đã được học, tôi lựa chọn đề tài nghiên cứu trong luận văn này “Tổпǥ Һợρ ເáເ dẫп хuấƚ ьeƚa-ρeρƚid0mimeƚiເ”. Danh pháp và đồng phân Peptide là những polime amino acid, chứa từ 2 đến 50 gốc α – amino acid trong phân tử. Đối với những phân tử peptide có chứa từ 2 đến 10 gốc α – amino acid được gọi là oligopeptide, còn nếu chứa hơn 10 gốc α – amino acid thì được gọi là polypeptide.

3.1. Kỹ Thuật Tổng Hợp Peptide Pha Rắn Cải Tiến

Tổng hợp peptide pha rắn (SPPS) là một phương pháp hiệu quả để tạo ra các peptidomimetics. Kỹ thuật này cho phép tổng hợp các phân tử phức tạp một cách nhanh chóng và dễ dàng. Các nhà khoa học đang liên tục cải tiến SPPS để tăng hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm. Các nghiên cứu tại Đại học Quốc gia Hà Nội tập trung vào việc sử dụng các chất mang rắn mới và các phương pháp bảo vệ nhóm chức năng cải tiến để tối ưu hóa SPPS. Tổng hợp hữu cơ là kỹ thuật cốt lõi trong phương pháp này.

3.2. Sử Dụng Phản Ứng Click Chemistry Trong Tổng Hợp

Phản ứng click chemistry là một công cụ mạnh mẽ để tạo ra các peptidomimetics. Phản ứng này cho phép gắn các phân tử khác nhau một cách nhanh chóng và hiệu quả. Các nhà khoa học đang sử dụng phản ứng click chemistry để tạo ra các peptidomimetics có cấu trúc phức tạp và đa dạng. Các nghiên cứu tại Đại học Quốc gia Hà Nội tập trung vào việc sử dụng các phản ứng click chemistry để tạo ra các peptidomimetics có tiềm năng ứng dụng trong điều trị các bệnh khác nhau. Công nghệ sinh học đóng vai trò quan trọng trong việc ứng dụng phản ứng này.

IV. Ứng Dụng Beta Peptidomimetics Trong Y Học Hiện Đại

Hiện nay, peptidomimetics được phát triển và hoàn thiện như là một phương thuốc đầy tiềm năng với các hoạt tính sinh học phong phú trong hóa học dược phẩm. Phân loại peptidomimetics Thông thường các peptidomimetics được phân loại dựa vào đặc điểm cấu trúc và chức năng. Chúng được chia thành 4 loại: Loại I: Peptidomimetics có khả năng “bắt chước” về cấu trúc (thuật ngữ tương ứng: structural mimetics). Trong cấu trúc các phân tử loại I này thì vị trí các nhóm chức năng tương tự về định hướng không gian nhất định như với các peptide trong tự nhiên. Chính nhờ vẫn đảm bảo sự tương đồng về hình dạng như với peptide tự nhiên nên các peptidomimetics loại I này vẫn có thể tương tác với các enzyme hoặc thụ thể tương ứng.

4.1. Phát Triển Thuốc Dựa Trên Peptidomimetics

Peptidomimetics đang được sử dụng để phát triển các loại thuốc mới cho nhiều bệnh khác nhau. Các nhà khoa học đang thiết kế các peptidomimetics có khả năng ức chế các enzyme hoặc thụ thể liên quan đến bệnh tật. Các ứng dụng tiềm năng bao gồm điều trị ung thư, bệnh tim mạch và bệnh truyền nhiễm. Các nghiên cứu tại Đại học Quốc gia Hà Nội tập trung vào việc phát triển các peptidomimetics có tiềm năng ứng dụng trong điều trị các bệnh phổ biến ở Việt Nam. Thiết kế thuốc là một phần quan trọng của quá trình này.

4.2. Peptidomimetics Trong Liệu Pháp Nhắm Trúng Đích

Peptidomimetics có thể được sử dụng để tạo ra các liệu pháp nhắm trúng đích. Bằng cách gắn các peptidomimetics vào các phân tử vận chuyển, các nhà khoa học có thể đưa thuốc đến các tế bào hoặc mô cụ thể trong cơ thể. Điều này giúp giảm tác dụng phụ và tăng hiệu quả điều trị. Các nghiên cứu tại Đại học Quốc gia Hà Nội tập trung vào việc phát triển các hệ thống phân phối thuốc dựa trên peptidomimetics. Ứng dụng y học của peptidomimetics đang ngày càng được mở rộng.

V. Kết Quả Nghiên Cứu Beta Peptidomimetics Tại ĐHQGHN

Loại II: Peptidomimetics có khả năng “bắt chước” về chức năng (thuật ngữ tương ứng: functional mimetics). Loại III: Peptidomimetics có khả năng “bắt chước” đồng thời chức năng và cấu trúc. Đối với những loại peptidomimetics loại này thường có bộ khung phân tử khác với các peptide ban đầu. Tuy nhiên, các nhóm phân tử gây nên hoạt tính sinh học vẫn được giữ nguyên vị trí không gian giống với peptide ban đầu. Ví dụ: Hormone giải phóng Thyrotropin có cấu trúc (A). Peptidomimetics loại III được tổng hợp dựa theo (cấu trúc A) với đặc điểm là thay thế khung peptide ban đầu bằng cyclohexane. Đồng thời các nhóm phân tử thể hiện hoạt tính sinh học không thay đổi vị trí của chúng trong không gian so với hormone ban đầu (cấu trúc B).

5.1. Tổng Hợp và Phân Tích Cấu Trúc Beta Peptidomimetics

Các nghiên cứu tại Đại học Quốc gia Hà Nội đã thành công trong việc tổng hợp một số beta-peptidomimetics mới. Các phân tử này đã được phân tích cấu trúc bằng các phương pháp hiện đại, như NMR và khối phổ. Kết quả cho thấy rằng các beta-peptidomimetics này có cấu trúc ổn định và có khả năng tương tác với các mục tiêu sinh học. Phân tích cấu trúc là bước quan trọng để xác định tính chất của các phân tử này.

5.2. Đánh Giá Hoạt Tính Sinh Học Của Beta Peptidomimetics

Các beta-peptidomimetics đã được đánh giá hoạt tính sinh học trong các thử nghiệm in vitro và in vivo. Kết quả cho thấy rằng một số beta-peptidomimetics có hoạt tính ức chế enzyme hoặc hoạt tính kháng khuẩn. Các nghiên cứu này mở ra cơ hội để phát triển các loại thuốc mới dựa trên beta-peptidomimetics. Hoạt tính sinh học là yếu tố quyết định tiềm năng ứng dụng của các phân tử này.

VI. Triển Vọng Phát Triển Beta Peptidomimetics Tại Việt Nam

Nguyên tắc tổng hợp peptid0mimetics Thay thế khung peptide bằng một khung không phải peptide (Hình 1.9B): nếu liên kết peptide trong peptide ban đầu được chứng minh không gây ra các hoạt tính sinh học cho peptide đó thì khi thiết kế peptidomimetic các liên kết peptide này sẽ được thay thế hoặc loại bỏ.9I): Có nhiều cải tiến được đề xuất để tăng hoạt tính sinh học khi phát triển peptidomimetic trong dược phẩm dựa vào cấu trúc ban đầu của peptide như tăng chiều dài mạch, thay thế các cyclopeptide bằng các liên kết cộng hóa trị và đồng vị trí so với peptide ban đầu. Giữ nguyên cấu trúc không gian có hoạt tính sinh học: peptidomimetic có thể bắt chước nhiều cấu trúc khác nhau, do đó có thể đưa thêm yếu tố cứng nhắc vào cấu trúc nhằm khắc phục sự quay hay làm hạn chế số lượng cấu trúc lại, nhằm mục đích chỉ tạo ra cấu trúc có hoạt tính sinh học như mong muốn.

6.1. Đầu Tư và Hợp Tác Nghiên Cứu Peptidomimetics

Để phát triển lĩnh vực peptidomimetics tại Việt Nam, cần có sự đầu tư và hợp tác nghiên cứu giữa các trường đại học, viện nghiên cứu và doanh nghiệp dược phẩm. Điều này sẽ giúp tạo ra một hệ sinh thái nghiên cứu và phát triển mạnh mẽ, thúc đẩy sự đổi mới và sáng tạo. Đại học Quốc gia Hà Nội có thể đóng vai trò quan trọng trong việc đào tạo nguồn nhân lực chất lượng cao và thực hiện các nghiên cứu khoa học tiên tiến.

6.2. Ứng Dụng Peptidomimetics Trong Nông Nghiệp và Công Nghiệp

Ngoài y học, peptidomimetics còn có tiềm năng ứng dụng trong nông nghiệp và công nghiệp. Ví dụ, chúng có thể được sử dụng để phát triển các loại thuốc trừ sâu mới hoặc các vật liệu sinh học. Các nghiên cứu tại Đại học Quốc gia Hà Nội có thể khám phá các ứng dụng tiềm năng này. Vật liệu sinh học và công nghệ sinh học là những lĩnh vực có thể hưởng lợi từ các nghiên cứu này.