phần mở đầu, kết luận, tài liệu tham khảo và phụ lục, luận văn gồm ba chƣơng Chƣơng 1: Tổng quan Chƣơng 2: Thực nghiệm Chƣơng 3: Kết quả và thảo luận 3 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Sơ lƣợc về eugenolxyacetic acid và các dẫn xuất 1. Cây hƣơng nhu, thành phần hóa học và ứng dụng. Cây hƣơng nhu còn gọi là cây é, thuộc họ hoa môi (Lamiaceae), có hai loại hƣơng nhu trắng và hƣơng nhu tía.
Hƣơng nhu thân và cành hình vuông có lông, lá mọc đối chéo chữ thập, hình trứng nhọn, mặt trên màu xanh xám mặt dƣới màu lục nhạt, hai mặt đều có lông ngắn và mịn, mép khía răng. Hoa nhỏ màu nâu, mọc thành xim co. Toàn cây có mùi thơm. Cả hai loại đều dùng chữa bệnh, nhƣng hƣơng nhu tía tốt hơn.
Cây hƣơng nhu thuộc loại cây nhiệt đới, dễ trồng, sinh trƣởng nhanh. Thƣờng đƣợc mọc hoang hoặc trồng để làm thuốc. Ở Việt Nam, hƣơng nhu đƣợc trồng nhiều ở các tỉnh miền núi và trung du nhƣ: Tuyên Quang, Hà Giang, Hƣng Yên…Do vậy, nguồn tinh dầu luôn sẵn và đƣợc coi là loại cây tinh dầu có giá trị kinh tế cao. Ngƣời ta hay dùng thân, cành,lá, hoa của cây hƣơng nhu để làm thuốc chữa bệnh.
Hƣơng nhu có tác dụng: làm ra mồ hôi, giải cảm nhiệt (giải thử), lợi tiểu, tiêu phù. Vì thế hƣơng nhu đƣợc dùng trong nhiều bài thuốc đông y khác nhau. Các nhà nghiên cứa đã kiểm nghiệm nhiều năm liền và phát hiện ra các tác dụng dƣợc lí của hƣơng nhu nhƣ: giảm stress, kháng viêm, giảm đau, kháng khuẩn và chống oxi hóa. Trong hƣơng nhu có hơn 40 cấu tử có mặt trong tinh dầu này nhƣ cavacrol chiếm 10,15%, transbergamotene chiếm 10,9%, b-caryophenylene chiếm 10,93%, thymol chiếm 9,82%, humulene chiếm 11,83%, b- Bisabolene chiếm 12,64%.
Trong đó, eugenol chiếm hàm lƣợng cao nhất, chiếm tới 45 -70 % [12]. Eugenol và dẫn xuất của eugenol. Eugenol có công thức cấu tạo: OCH3 d =1,062, ts=254 0C(760mmHg) H2C=HC-H2C OH 127oC (25mmHg;nD19 =1,539 4 Tên theo danh pháp thế:4-Allyl-2-methoxyphenolhay 1-hidroxy-2- methoxy-4-(2-prop-2-en- 1- yl)benzene Eugenol tinh khiết là chất lỏng, nhớt nhƣ dầu, có mùi thơm nhẹ, không màu, để lâu trong không khí thì chuyển thành màu vàng chanh. Eugenol tan rất ít trong nƣớc nhƣng tan tốt trong các dung môi hữu cơ nhƣ alcohol, ether, chloroform.
Nhiều nghiên cứu đã cho thấy rằng eugenol của tinh dầu hƣơng nhu cũng nhƣ của cây hƣơng nhu có hoạt tính sinh học cao nhƣ có tác dụng diệt vi khuẩn, diệt nấm, giảm triglyxerit, giảm cholesterol trong máu, làm giãn mạch máu, làm giảm đƣờng huyết [32]. Eugenol còn đƣợc sử dụng làm một số thuốc chữa bênh nhƣ làm chất khử trùng và gây tê cục bộ, trám răng có tác dụng giảm đau cấp tính [16]. Trong công nghiệp thực phẩm, eugenol đƣợc coi là một loại phụ gia an toàn thực phẩm, là chất kìm hãm sự oxi hoá. Từ eugenol tổng hợp ra vanilin là chất quan trọng trong công nghiệp, mỹ phẩm, thực phẩn.
Ngoài ra axit vanilic – tổng hợp từ eugenol còn là chất có hoạt tính kháng khuẩn tốt [19]. Nhƣ vậy, nhiều công trình nghiên cứu trực tiếp từ eugenol đều có kết luận chung là eugenol có hoạt tính sinh lý cao, có tác dụng mạnh với các loại nấm (men, mốc) và có tác dụng diệt khuẩn. Dẫn xuất của Eugenol Metyleugenol OCH3 Công thức phân tử: C11H14O2 OCH3 D (25 °C): 1,036 g/cm3 1,2-đimethoxy-4-prop-2-en-1- M : 178 g .mol−1 ylbenzene Hay 4-Allyl-1,2-đimetoxybenzen Một đặc tính quan trọng của metyleugenol đƣợc các nhà khoa học quan 5 tâm là hoạt tính sinh học của nó [1]. Metyleugenol là một chất dẫn dụ đặc biệt đối với loài ruồi vàng, chúng có chức năng làm tín hiệu để con ruồi đực (loài Bactrocera dorsalis) dò tìm đến.
Một dẫn xuất ether quan trọng khác của eugenol đƣợc nhiều nhà khoa học quan tâm đó là eugenoxyacetic acid: OCH3 CH2=CHCH2 OCH2COOH Nhiều công trình nghiên cứu mới đây [3],[15] đã công bố eugenoxyacetic acid có tác dụng kích thích sự nảy mầm của hạt lúa, ngô, đỗ xanh, khoai tây, kích thích sự phát triển rễ và chồi non một số loài cây trồng nhƣ cà chua, dƣa chuột, dƣa hấu,. Tác giả thấy isoeugenoxyacetic acid cũng là chất có hoạt tính sinh học. Hơn nữa eugenoxyacetic acid tổng hợp có nguồn gốc từ eugenol đƣợc chiết xuất từ tinh dầu hƣơng nhu nên không gây hại đến môi trƣờng và sức khỏe con ngƣời. Một đồng phân quan trọng của eugenoxyacetic acid đƣợc một số nhà khoa học quan tâm đó là isoeugenoxyacetic acid có công thức cấu tạo là: CH3-CH=CH OCH2COOH OCH3 Từ eugenol ngƣời ta có thể chuyển hoá thành isoeugenol có nhiều ứng dụng.
Ngƣời ta đã nghiên cứu và tìm đƣợc điều kiện để tổng hợp vanilin từ isoeugenol: Hiện nay vanilin đƣợc tổng hợp chủ yếu bằng con đƣờng sinh học [14] 6 Tác giả [19] đi từ hiđrazit của axit veratric đã tổng hợp đƣợc một dãy các hiđrazit-hiđrazon tƣơng ứng có công thức chung là: Các hiđrazit, amit và hiđrazit-hiđrazon của axit eugenoxiaxetic đã đƣợc điều chế và thử hoạt tính sinh học [12]. Từ eugenoxiaxetylclorua khi tác dụng với amoniac, Arylamin hoặc ankylamin, tác giả [4] đã thu đƣợc các amit, N-arylamit và N-ankylamit của axit eugenoxiaxetic có công thức chung: OCH3 R CH2=CHCH2 OCH2CO - N R' R: H, CH3-, C2H5-; R': H, CH3 -, C2H5- (3) 1. Tình hình tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan những năm gần đây. Cấu tạo của vòng furoxan Dị vòng 5 cạnh oxadiazole chứa 2 dị tử là oxi và nitơ.
Tùy thuộc vào vị trí các dị tử mà ta có các hợp chất khác nhau. Dị vòng 1,2,5-oxadiazole có tên thông thƣờng là furazan. Còn dị vòng 1,2,5-oxadiazole-2-oxide (N-oxide của furazan) đƣợc gọi là furoxan. 7 4 3 4 3 2 5N N2 5N N O hoÆc N N O O1 O1 O Furazan Furoxan 1.
Một số phản ứng chuyển hóa vòng furoxan và các nhóm thế Có nhiều công trình đã thực hiện các phản ứng chuyển hoá các nhóm thế liên kết trực tiếp hoặc gián tiếp với vòng furoxan tạo ra sản phẩm mà không phá vỡ hoặc đồng phân hoá vòng furoxan: Nhƣ tác giả công trình [33] đã tổng hợp hàng loạt furoxan với các nhóm thế khác nhau theo sơ đồ sau: O2N CH3 R CH3 T¸c nh©n nucleophin N N O N N O O O Phản ứng xảy ra rất dễ dàng: Thƣờng thì chỉ cần để yên hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ phòng trong vòng vài giờ. Thí dụ: O2N CH3 N CH3 HN N N O N N O 200C,120' O O Nhóm metyl có thể thế nguyên tử hiđro bằng nguyên tử halogen sau đó thủy phân thành ancol rồi oxi hóa thành anđehit [25]: Me R BrH2C HOH2C R OR OHC OR NBS MnO2 N N N N N N N N O O O O O O O O Tác giả [33] đã thực hiên hàng loạt phản ứng của 3-metylfuroxan-4- cacbanđehit: Furoxancacbanđehit tham gia phản ứng với nhiều loại hợp chất giống nhƣ các anđehit thơm khác. 8 HO H3 C X H3 C CHO H3C CH-Ar 1) MeSO2Cl CH Cl ArMgBr THF N 2)Na-Triazole N N N N O N O O O O O Ar : a) 4 Cl-C6H4 (H=66%) X : a) Cl (H=70%) b) Triazol b) 4MeO-C6H4(H=25%) (H=57%) Các tác giả [16] đã công một số chuyển hóa thông thƣờng và đặc biệt của nhóm xeton gắn với vòng furoxan PhOC COPh PhOC NOOAc C-C N N O Ac2O N COPh O OAc N N PhOC COPh Ph Ph N2H4 N N O O N N O O Một số phản ứng của nhóm cacboxylic gắn với vòng furoxan (nó cũng có nhiều phản ứng tƣơng tự nhƣ khi nó gắn với các vòng thơm khác) [39]: 1. Một số phương pháp tổng hợp vòng furoxan a.
Tổng hợp dị vòng furoxan từ nitril oxit Phản ứng điều chế các diaryl- và diankylfuroxan đối xứng bằng cách đun nóng nitrile oxide các hợp chất thơm hoặc không thơm. Cơ chế phản ứng đã đƣợc các tác giả nghiên cứu bao gồm 3 giai đoạn nhƣ sau [19], [46]: 9 R C N O R R R NO R R C C C C R NO N N O R C N=O ON ON O Tổng hợp furoxan còn đƣợc thực hiện nhờ phản ứng của fulminates với halogens là chlorine, bromine, iodine[43]: X X Ag (CNO) X2 X C N O N N O O b. Tổng hợp dị vòng furoxan từ isoeugenoxyacetic acid Từ isoeugenoxyacetic acid tác giả [10] để tạo ra các hợp chất chứa vòng 1,2,5-oxadiazole -2-oxide (vòng furoxan) và các dẫn xuất nitro của chúng nhƣ sau: OMe Me OMe Me OMe NaNO2 ROH/H+, to O O CH3COOH N N O O O COOH O N COOH O N COOR HNO3/H2SO4 HNO3/H2SO4 CH COOH 3 Me O2N OMe Me OMe Me OMe O ROH/H+, to N O O N N O O O O N O N O N COOH COOH COOR O2N O2N O2N R: Me, Et c. Tổng hợp dị vòng furoxan từ metyleugenol Methyleugenol đƣợc đồng phân hóa thành isomethyleugenol [19] rồi đƣợc chuyển thành một số hợp chất loại dị vòng furoxan ở công trình [58] theo sơ đồ sau: NaNO2/ CH3COOH MeO N=CH-Ar N=N-Ar MeO Me ArCHO 1.
NaNO2/HCl Me MeO MeO 2. Tổng hợp dị vòng furoxan từ olefin Năm 1981, các tác giả [28] cho rằng phản ứng đóng vòng furoxan xảy ra theo cơ chế sau Ar CH3 Ar-CH=CH-CH HNO2 3 Ar-CH-CH-CH3 - Ar-C -CH-CH3 -H2O N N O NO NO2 NOH NO2 O e. Tạo vòng furoxan từ 1,2-đioxim Trong công trình [20], [22], [40] các tác giả đã thực hiện phản ứng oxi hoádioxym bằng HNO3 (N2O4) hay MnO2 thƣờng cho sản phẩm là hỗn hợp các đồng phân N-oxide: R1 R2 R1 R2 R2 R1 HNO3(N2O4) C C + N N N N HON NOH O O O O 1. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan ở Việt Nam Việc tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng furoxan xuất phát từ tinh dầu thực vật nhƣ từ eugenol trong tinh dầu hƣơng nhu, anethole trong tinh dầu hồi, safrole trong tinh dầu xá xị.
Hiện nay đang đƣợc nghiên cứu nhiều bởi sự an toàn và thân thiện với môi trƣờng. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan từ eugenol trong tinh dầu hương nhu Hợp chất furoxan 1 đƣợc tổng hợp từ eugenol trong tinh dầu hƣơng nhu bởi tác giả [61]. 11 NO2 MeO NO2 MeO NO2 Me Me MeO MeO NO2 N N N N O 2. C2H5OH/ KOH O NaNO2/CH3COOH MeO MeO NO2 NH2 Na2S2O4 MeO Me Me HNO3/H2SO4 MeO Me MeO MeO N N CH3COOH N N O N N O O Sơ đồ 1.
Tổng hợp dị vòng furoxan từ eugenol Các tác giả [58],[7] đã chuyển hóa hợp chất 5 thành các dãy hợp chất 6,7, 8. H 1 MeO NH2 MeO N MeO N N Ar 1.HNO2 Ar2CH=O Ar2 Me Me Me 2.Ar1H MeO EtOH, to MeO MeO N N N N N N 5 O O 7(a-o) 6 (a-d) O O O O (R2CO)2O 2 Ar : 4-NO2C6H4 (a), 3-NO2C6H4(b), Ar1: 3-CH3-4-HOC6H3 (a) O 3-pyridyl(c), 3,4-OCH2OC6H3 (d), H 2-ClC6H4 (e), 4-ClC6H4 (f), 3-Cl-4-HOC6H3 (b), MeO N C R 2-NO2 -4-HOC6H3(c), 4-FC6H4 (g), 4-CH3OC6H4 (h) Me C6H5 (i), C6H5CH=CH (k), 4-HOC6H4 (d).