CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về bệnh Gout 1. Tăng acid uric 1. Acid uric máu - Đặc điểm hóa học của acid uric Acid uric có công thức hoá học C5H4N4O3.
Do là một acid yếu nên acid uric thường bị ion hóa thành muối urat hòa tan trong huyết tương, đại đa số tồn tại dưới dạng monosodium urat. Giới hạn hoà tan của muối urat khoảng 6,8 mg/dl ở nhiệt độ 37oC. Ở nồng độ cao hơn các tinh thể urat sẽ bị kết tủa. - Chuyển hóa acid uric máu Ở người, acid uric là sản phẩm thoái hóa cuối cùng của nhân purin.
Nồng độ acid uric trong máu người bình thường là 2,2-8mg/dl (130-480 µmol/l). Lượng acid uric trong nước tiểu khoảng 0,3-0,8g/24h và thay đổi theo chế độ ăn [4]. Purin trong cơ thể nhờ một số enzym thoái hóa thành hypoxanthin. Hypoxanthin dưới sự tác động của xanthin oxidase thoái hoá thành xanthin và cuối cùng là acid uric.
Ở trạng thái ổn định, một ngày lượng acid uric được tạo ra trong cơ thể con người khoảng 700 mg, trong đó khoảng 70% được đào thải qua thận và khoảng 30% được đào thải qua đường tiêu hoá [5]. Acid uric không tích lũy lâu trong cơ thể. Tại thận, khoảng 90% lượng acid uric hàng ngày lọc qua thận được tái hấp thu thông qua hệ thống vận chuyển đặc hiệu nằm trên diềm bàn chải của ống lượn gần [7]. Quá trình chuyển hóa base purin trong cơ thể [8].
Tăng acid uric máu - Định nghĩa: tăng acid uric máu khi nồng độ AU vượt qua giới hạn tối đa của độ hòa tan của urat trong huyết thanh. + Nam >7,0mg/l (>420µmol/l) + Nữ >6,0 mg/l (>360µmol/l) Tăng acid uric máu thường gặp với tỉ lệ dao động từ 2,6-47,2% trong các quần thể dân số khác nhau. Ở người trưởng thành, nồng độ urat huyết thanh liên quan chặt chẽ với nồng độ ure, creatinin máu, khối lượng cơ thể, chiều cao, tuổi, huyết áp và tình trạng sử dụng rượu. Cơ chế của nồng độ urat huyết tương ở nữ thấp hơn ở nam là hậu quả của hormon giới tính, gây giảm tái hấp thu urat ở ống thận, làm tăng bài tiết nhiều urat qua nước tiểu [13].
- Phân loại nguyên nhân tăng acid uric máu theo Leslie Jackowski (2019): + Quá tải thận: bao gồm 2 nguyên nhân là tăng tổng hợp và giảm đào thải ngoài thận 13 + Giảm bài tiết acid uric qua thận + Hỗn hợp 1. Bệnh Gout theo Y học hiện đại 1. Định nghĩa Gout là tình trạng viêm khớp do lắng đọng tinh thể natri urat trong hoặc xung quanh khớp do sự tăng acid uric máu trong thời gian dài [14]. Tình trạng tăng acid uric có thể là do sự kết hợp giữa chế độ ăn và yếu tố di truyền.
Người bệnh Gout thường có tình trạng tăng acid uric máu, tuy nhiên có thể không có triệu chứng gì [15]. Gout xảy ra phổ biến ở những người ăn nhiều thịt, uống nhiều bia hoặc thừa cân béo phì. Chẩn đoán bệnh Gout có thể được khẳng định bằng cách tìm thấy các tinh thể urat trong dịch khớp hoặc hạt tophi [15]. Cơ chế bệnh sinh Quá trình hình thành bệnh Gout trải qua ba bước quan trọng: xuất hiện tình trạng tăng acid uric máu dẫn đến bão hòa urat; sự hình thành các tinh thể natri urat và cuối cùng là sự tương tác giữa các tinh thể natri urat với các bạch cầu [16].
- Cơ chế lắng đọng acid uric Khi nồng độ acid uric tăng kéo dài, cơ thể có hàng loạt phản ứng thích nghi nhằm giảm acid uric trong máu (tăng bài tiết qua thận, lắng đọng muối urat trong các tổ chức như: màng hoạt dịch, da, kẽ thận, gân. Tăng acid uric trong dịch khớp dẫn đến kết tủa thành các tinh thể hình kim gây tổn thương sụn, màng hoạt dịch, bao khớp. Qua chỗ sụn bị tổn thương, các tinh thể xâm nhập xuống tận lớp xương dưới sụn, hình thành các u cục gọi là hạt tophi có kích thước to nhỏ khác nhau. Khi các hạt tophi vỡ sẽ gây ra cơn Gout cấp với biểu hiện viêm khớp, sưng, nóng, đỏ, đau.
Lắng đọng tinh thể urat ở kẽ thận dẫn đến tổn thương thận như sỏi thận, viêm thận kẽ, xơ hóa cầu thận, tổn thương lan rộng dẫn đến suy thận, tăng huyết áp [5]. - Cơ chế gây viêm cấp tính do tinh thể urat 14 Các tinh thể urat lắng đọng tại khớp hoặc mô sẽ gây ra các phản ứng viêm. Ban đầu là các phản ứng viêm tại chỗ, thu hút các bạch cầu trung tính tới và sản xuất các cytokin cũng như các chất trung gian gây viêm khác [19,20]. Đầu tiên các đại thực bào nhận biết tinh thể urat thông qua các thụ thể TLR- 2, TLR-4 (TLR-Toll-like receptor-các thụ thể miễn dịch tự nhiên) và CD14 (Cluster of differentiation 14).
Trong đại thực bào, tín hiệu được truyền đến chất truyền tin MYD88 (Myeloid differentiation primary response protein 88 - protein đáp ứng tế bào tủy biệt hóa sơ cấp 88). Phân tử này hoạt hóa NFkB (Nuclear factor kappa B) gây tiết pro-IL-1β (IL-1β - interleukin-1β) đồng thời cũng hoạt hóa phức hợp NALP3 (gồm NACHT; LRR - Leucine Rich Repeat và PYD - pyrin domain containing protein-3) inflammasome. Phức hợp này hoạt hóa enzym caspase-1 giúp chuyển pro-IL-1β thành IL-1β hoạt động. Tín hiệu của IL-1β sẽ hoạt hóa IL1R (interleukin 1 receptor), tiếp tục khởi động quá trình viêm ở mô làm cho phản ứng viêm ngày càng trầm trọng hơn [21,22].
Như vậy, tác dụng gây viêm của tinh thể urat phụ thuộc vào IL-1β và có thể bị chặn bởi các chất ức chế IL-1β. Đây là cơ sở cho việc nghiên cứu thuốc điều trị Gout. Cơ chế gây viêm của tinh thể urat [20] - Cơ chế gây viêm khớp do Gout mạn tính Viêm khớp mạn tính do Gout thường xuất hiện sau khi bệnh nhân bị Gout nhiều năm. Hậu quả của viêm mạn tính do Gout là tình trạng viêm hoạt dịch mạn tính, mất sụn và mòn xương.
Kể cả khi đã điều trị cơn Gout cấp ổn định, tình trạng viêm hoạt dịch khớp vẫn diễn ra với sự góp mặt của các cytokin, chemokin, protease và các chất liên quan đến quá trình viêm cấp do tinh thể urat. Các hạt tophi trên bề mặt sụn có thể hủy cả sụn, lâu dần dẫn đến phá hủy xương [23]. Phân loại Gout theo nguyên nhân - Gout nguyên phát Đa số các trường hợp là Gout nguyên phát, chiếm >95% trường hợp tăng acid uric máu và Gout. Do đó, khi nói đến Gout thường là nói đến Gout nguyên phát.
- Gout thứ phát 16 Chỉ chiếm 2-5% các trường hợp Gout. Hai nguyên nhân chính là suy thận mạn tính và sử dụng thuốc lợi tiểu. Ngoài ra có thể do một số nguyên nhân khác nhưng hiếm gặp như: bệnh máu, vảy nến diện rộng, suy cận giáp, suy giáp… - Gout do các bất thường về enzym Là bệnh di truyền hiếm gặp do thiếu hụt hoàn toàn (bệnh não tăng acid uric Lesch Nyhan) hoặc một phần enzym HGPRT (Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-tranferase), hoặc tăng hoạt tính của enzym PRPP(Phosphoribosyl pyrophosphate synthetase) [13]. Triệu chứng lâm sàng Bệnh Gout tiến triển qua 3 giai đoạn: 1) tăng acid uric máu không có triệu chứng, 2) đợt Gout cấp, 3) Gout mạn tính [13].
- Tăng acid uric không có triệu chứng: là những trường hợp tăng acid uric máu nhưng không có các triệu chứng của Gout như viêm khớp hay sỏi urat thận. Nguy cơ Gout cấp hay sỏi urat thận tăng lên khi nồng độ acid uric tăng cao. Trong hầu hết các trường hợp, Gout xuất hiện sau 20 năm tăng acid uric máu [13]. - Gout cấp tính: bất kỳ khớp nào đều có thể bị tổn thương nhưng các khớp ở chi dưới thường bị tổn thương sớm nhất.
90% bệnh nhân bị viêm khớp bàn ngón chân cái trong quá trình bị bệnh. Cơn Gout cấp thường khởi phát đột ngột vào ban đêm. Cơn xuất hiện tự phát hoặc sau một bữa ăn nhiều chất đạm hoặc uống rượu quá mức, một chấn thương, phẫu thuật hay sau một đợt dùng thuốc: aspirin, lợi niệu (thiazid, furosemid), thuốc hay độc tế bào. Tính chất khớp đau ghê gớm, bỏng rát, đau đến cực độ làm người bệnh mất ngủ.
Toàn thân mệt mỏi, có thể sốt 38-38,5o C. Đau tăng về đêm trong 5-6 đêm liên tiếp, ban ngày đau có thể giảm dần hoặc hết đau hoàn toàn vào ban ngày [13,16,19]. - Gout mạn tính: Thời gian bắt đầu từ đợt Gout cấp đầu tiên đến khi trở thành Gout mạn dao động từ 3 đến 42 năm, trung bình là 11,6 năm [13]. Gout mạn có các biểu hiện sau: hạt tophi, bệnh khớp mạn tính do muối urat, bệnh thận do Gout.
17 + Hạt tophi: là do tích lũy muối urat sodium kết tủa trong các mô liên kết. Các muối này kết tủa tăng dần sau nhiều năm tạo thành các khối nổi lên dưới da. Hạt tophi không đau, rắn, tròn, kích thước và số lượng thay đổi; thường gặp ở vành tai, mỏm khuỷu, cạnh các khớp tổn thương, bàn chân, bàn tay, cổ tay, trong cả các gân, nhất là gân Achille. Da phủ trên đó bình thường, có thể nhìn thấy màu trắng của các hạt tinh thể urat trong đó.
Hạt tophi thường là nguyên nhân gây biến dạng, vô cảm và hạn chế vận động chức năng của bàn tay và bàn chân trong trường hợp bệnh tiến triển lâu năm. + Bệnh khớp mạn tính do muối urat: do tích lũy muối urat trong mô cạnh khớp, trong sụn và trong xương.Tổn thương có thể là khớp ban đầu bị viêm trong cơn Gout cấp, thường có tổn thương thêm các khớp khác: ngón chân cái bên đối diện, khớp bàn ngón, khớp cổ chân, gối. Đau kiểu cơ học tiến triển bán cấp. Khớp sưng kèm biến dạng do hủy hoại khớp và do sự có mặt của các hạt tophi không đối xứng kèm theo cứng khớp.
+ Biểu hiện thận: gồm các loại tổn thương là sỏi urat thận, bệnh thận do Gout và suy thận [13]. Chẩn đoán xác định - Tiêu chuẩn Bennett và Wood (1968): độ nhạy 70%, độ đặc hiệu 82,7%. Hoặc tìm thấy tinh thể urat trong dịch khớp hay trong các hạt tophi. Hoặc tối thiểu có trên 2 trong các tiêu chuẩn sau: + Tiền sử hoặc hiện tại có tối thiểu 2 đợt sưng đau của một khớp với tính chất khởi phát đột ngột, sưng đau dữ dội và khỏi hoàn toàn trong vòng 2 tuần.
+ Tiền sử hoặc hiện tại có 1 đợt sưng đau khớp bàn ngón chân cái với các tính chất như trên. + Có hạt tophi + Đáp ứng tốt với colchicin (giảm viêm, giảm đau trong vòng 24 giờ) trong tiền sử hoặc hiện tại. Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn a hoặc ít nhất 2 yếu tố của tiêu chuẩn b. 18 - Tiêu chuẩn chẩn đoán Gout theo ACR/EULAR 2015: độ nhạy 92%, độ đặc hiệu 89% và diện tích dưới đường cong 0,95.