Nghiên cứu ảnh hưởng của chất ức chế L742 001 lên vùng endonuclease của biến thể virus cúm A

LỜI CẢM ƠN

TÓM TẮT NỘI DUNG

ABSTRACT

LỜI CAM ĐOAN

DANH SÁCH CÁC TỪ VIẾT TẮT

DANH SÁCH HÌNH VẼ

DANH SÁCH BẢNG DỮ LIỆU

1. CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU

2. CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN VỀ BỆNH CÚM

2.1. Lịch sử về dịch cúm

2.1. Tổng quan về dịch cúm trên thế giới

2.2. Tổng quan về dịch cúm tại Việt Nam

2.3. Các cơ chế ngăn chặn sự sinh sản của virus cúm

3. CHƯƠNG 3: CƠ SỞ LÝ THUYẾT VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1. Cấu trúc protein

3.1.1. Cấu trúc bậc một của protein

3.1.2. Cấu trúc bậc hai của protein

3.1.3. Cấu trúc bậc ba và bậc bốn của protein

3.2. Nhân ARN (protein PA) của cúm A/H1N1 và các biến thể đột biến của PA

3.2.1. Cấu trúc nhân ARN (protein PA) của cúm A/H1N1

3.2.2. Các biến thể đột biến của protein PA

3.3. Cơ sở mô phỏng động lực học phân tử

3.3.1. Trường lực trong mô phỏng sinh học

3.3.2. Các phương trình chuyển động và thuật giải

3.3.3. Điều kiện biên

3.3.4. Chuẩn bị hệ ban đầu – Cực tiểu hóa năng lượng

3.3.5. Cân bằng nhiệt độ, áp suất

3.3.6. Các ràng buộc holonomic

3.3.7. Mô hình nước trong mô phỏng sinh học

3.4. Phương pháp Steered Molecular Dynamics (SMD)

3.4.1. Xác định hướng kéo

3.4.2. Mô phỏng SMD

3.5. Phương pháp Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area (MM-PBSA)

3.6. Phương pháp Free Energy Perturbation (FEP)

3.7. Thiết lập mô phỏng và các công cụ phân tích

3.7.1. Thiết lập mô phỏng động lực học phân tử

3.7.2. Các công cụ phân tích dữ liệu

4. CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

4.1. Liên kết hydrogen và sự ổn định của các hệ mô phỏng

4.1.1. Liên kết hydrogen

4.1.2. Sự ổn định của hệ mô phỏng

4.2. Kéo thuốc L-742,001 từ vùng endonuclease của các virus cúm A/H1N1/PA

4.2.1. Hồ sơ lực kéo

4.2.2. Năng lượng tương tác

4.2.3. Ảnh hưởng của các residues đột biến đến cơ chế kháng thuốc L-742,001

4.3. Năng lượng liên kết tự do

4.3.1. Năng lượng liên kết tự do xác định bởi phương pháp MM-PBSA

4.3.2. Năng lượng liên kết tự do xác định bởi phương pháp FEP

4.4. So sánh với kết quả thực nghiệm

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Tổng quan về chất ức chế L742 001 và virus cúm A

Nghiên cứu tập trung vào chất ức chế L742 001 và tác động của nó lên vùng endonuclease của các biến thể virus cúm A/H1N1/PA. Virus cúm A là một mối đe dọa lớn đối với sức khỏe toàn cầu, với các đại dịch như cúm Tây Ban Nha (1918) và cúm heo (2009). Chất ức chế L742 001 được xem là một ứng viên tiềm năng trong việc ức chế hoạt động của enzyme endonuclease, một phần quan trọng trong cơ chế sao chép của virus. Nghiên cứu này nhằm làm rõ cơ chế ức chế và hiệu quả của L742 001 đối với các đột biến virus cúm A.

1.1. Lịch sử và tầm quan trọng của virus cúm A

Virus cúm A đã gây ra nhiều đại dịch lớn trong lịch sử, với tỷ lệ tử vong cao. Các đại dịch như cúm Tây Ban Nha (1918) và cúm heo (2009) đã để lại hậu quả nghiêm trọng. Virus cúm A có khả năng đột biến nhanh, dẫn đến sự xuất hiện của các biến thể virus cúm kháng thuốc. Điều này đặt ra nhu cầu cấp thiết trong việc nghiên cứu các chất ức chế mới như L742 001 để đối phó với các chủng virus kháng thuốc.

1.2. Vai trò của vùng endonuclease trong virus cúm A

Vùng endonuclease của virus cúm A đóng vai trò quan trọng trong quá trình sao chép RNA của virus. Enzyme endonuclease tham gia vào cơ chế 'cap-snatching', giúp virus chiếm đoạt đoạn 'cap' từ RNA của tế bào chủ để bắt đầu quá trình sao chép. Chất ức chế L742 001 nhắm vào vùng endonuclease, ngăn chặn quá trình này và ức chế sự nhân lên của virus.

II. Phương pháp nghiên cứu và cơ chế ức chế

Nghiên cứu sử dụng các phương pháp tiên tiến như Steered Molecular Dynamics (SMD), Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area (MM-PBSA), và Free Energy Perturbation (FEP) để phân tích tương tác giữa chất ức chế L742 001 và vùng endonuclease. Các phương pháp này giúp xác định năng lượng liên kết tự do và cơ chế tương tác phân tử giữa L742 001 và enzyme endonuclease.

2.1. Phương pháp Steered Molecular Dynamics SMD

SMD được sử dụng để mô phỏng quá trình kéo chất ức chế L742 001 ra khỏi vùng endonuclease. Phương pháp này cung cấp thông tin về lực kéo và quỹ đạo di chuyển của L742 001, giúp hiểu rõ hơn về tương tác phân tử giữa chất ức chế và enzyme endonuclease.

2.2. Phương pháp MM PBSA và FEP

MM-PBSA và FEP được sử dụng để tính toán năng lượng liên kết tự do giữa L742 001 và vùng endonuclease. FEP cho kết quả chính xác hơn so với MM-PBSA và SMD, giúp xác định hiệu quả ức chế của L742 001 đối với các biến thể virus cúm A.

III. Kết quả và ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy chất ức chế L742 001 có khả năng ức chế mạnh vùng endonuclease của virus cúm A/H1N1/PA, đặc biệt là đối với chủng PR8 PA (1934) so với pH1N1 PA (2009). L742 001 tương tác mạnh hơn với cấu trúc hoang dại (WT) so với các đột biến virus cúm. Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng quan trọng về hiệu quả ức chế của L742 001 và mở ra hướng phát triển các loại thuốc mới chống lại virus cúm A.

3.1. Hiệu quả ức chế của L742 001

L742 001 cho thấy hiệu quả ức chế cao đối với vùng endonuclease của virus cúm A/H1N1/PA, đặc biệt là chủng PR8 PA. Kết quả từ SMD, MM-PBSA, và FEP đều phù hợp với dữ liệu thực nghiệm, khẳng định hiệu quả ức chế của L742 001.

3.2. Ứng dụng trong phát triển thuốc

Nghiên cứu này mở ra tiềm năng phát triển các loại thuốc mới nhắm vào vùng endonuclease của virus cúm A. Chất ức chế L742 001 có thể trở thành nền tảng cho các nghiên cứu tiếp theo trong việc điều trị các biến thể virus cúm kháng thuốc.

Luận văn thạc sĩ vật lý kỹ thuật: Ảnh hưởng của chất ức chế L742 001 lên vùng endonuclease của biến thể virus cúm A