CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU BỆNH THIẾU HỤT 11 BETA HYDROXYLASE 1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới Năm 1951, các nhà khoa học đã nhận thấy có một số lượng bệnh nhân TSTTBS có dấu hiệu như tăng huyết áp, có các triệu chứng của thiếu hụt aldosterone, tăng natri, hạ kali máu. Các bệnh nhân này sau đó được phát hiện có sự thiếu hụt 11- hydroxylase.
Đây là các dấu hiệu phân biệt giữa bệnh nhân TSTTBS do thiếu hụt 11- hydroxylase với các bệnh nhân TSTTBS do thiếu hụt 21 hydroxylase (Eberlein và Bongiovanni, 1955, Shepard và Clausen, 1951, Wilkins và cs, 1952, Wilkins và cs, 1951). Năm 1956, Eberlein và Bongiovanni đã miêu tả hiện tượng TSTTBS có kèm theo triệu chứng cao huyết áp (Eberlein và Bongiovanni, 1955). Glenthoj và cộng sự đã chẩn đoán 3 bệnh nhân TSTTBS do thiếu hụt 11β-hydroxylase mà trước đó, 3 bệnh nhân này đã được chẩn đoán TSTTBS do thiếu hụt 21- hydroxylase (Glenthoj và cs, 1979). Năm 1982, Rosler và cộng sự đã báo cáo 26 bệnh nhân TSTTBS do thiếu hụt 11β-hydroxylase ở 18 gia đình Do Thái từ Morocco, Tunis, Thổ Nhĩ Kỳ và Iran.
Trong đó có 7 gia đình kết hôn cận huyết. Các bệnh nhân có triệu chứng tăng huyết áp nặng. Các bệnh nhân nữ có triệu chứng lâm sàng đa dạng, từ âm vật phì đại đến thể nam hoá nặng. 10/14 bệnh nhân nữ được nuôi dưỡng giống như các trẻ trai và việc chẩn đoán muộn ở giai đoạn dậy thì (Rosler và cs, 1982).
Triệu chứng tăng huyết áp dẫn đến tình trạng tử vong do bệnh tim mạch chỉ xuất hiện ở các bệnh nhân nam hoá ở mức độ trung bình, thể nam hóa nặng có ngoại hình giống hoàn toàn người nam ở các bệnh nhân nữ thì đôi khi lại có huyết áp bình thường. Sáu bệnh nhân có hạ kali máu. Năm 1985, Hochberg và cộng sự đã mô tả 15 trẻ 5 gái và 9 trẻ trai có thiếu hụt 11β-hydroxylase. Các bệnh nhân này đều là người Do thái di cư từ Morocco và Iran.
Chiều cao cuối cùng của các bệnh nhân đã bị ảnh hưởng nghiêm trọng. Trẻ trai có hiện tượng dậy thì sớm, phát triển tuyến vú. Tất cả các bệnh nhân đều được nuôi dưỡng như các bé trai, mặc dù có 2 bệnh nhân có kết quả nhiễm sắc thể 46,XX (Hochberg và cs, 1985). Năm 1992, Rosler và cộng sự mô tả đặc điểm của 38 bệnh nhân thiếu hụt 11β-hydroxylase từ 25 gia đình trong vòng 39 năm.
19 gia đình đến từ Morocco, và 2 gia đình khác có bố hoặc mẹ đến từ Morocco (Rosler và cs, 1992). Cũng năm 1992, Helmberg đã báo cáo 1 ca bệnh là trẻ trai 8 tuổi người Thổ Nhĩ Kỳ, bố mẹ kết hôn cận huyết. Bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh TSTTBS do thiếu hụt 11β-hydroxylase. Bệnh nhân có tăng huyết áp, giả dậy thì sớm, chiều cao và cân nặng hơn 97 bách phân vị, nam hoá hoàn toàn (Prader type IV, lỗ đái thấp, phì đại âm vật).
Bốn anh chị của bệnh nhân đã tử vong ngay sau đẻ (Helmberg và cs, 1992). Năm 1995, Al-Jurayyan báo cáo 78 trẻ Ả rập mắc TSTTBS trong vòng 10 năm. Trong số đó, có 20 (25,6%) bệnh nhân từ 11 gia đình có tiền sử mắc TSTTBS do thiếu hụt 11β-hydroxylase. Hiện tượng dậy thì sớm giả ở trẻ nam và các mức độ nam hoá ở trẻ gái đã dẫn đến 7 bệnh nhân bị chẩn đoán nhầm về giới tính (58,3%).
3 trẻ sơ sinh ở thể mất muối trước khi được điều trị (Al-Jurayyan, 1995). Năm 2000, Clark đã mô tả 2 bệnh nhân mắc TSTTBS do thiếu hụt 11β-hydroxylase thể không cổ điển (P. Clark, 2000) với tỷ lệ nam hoá bào thai và cao huyết áp thấp hơn so với thể cổ điển. Bệnh nhân đầu tiên là trẻ trai 6 tuổi có triệu chứng dậy thì sớm ngoại biên.
Bệnh nhân có chiều cao trung bình so với tuổi và có huyết áp ở giới hạn trên của bình thường. Bệnh nhân thứ 2 là trẻ gái 1 tháng tuổi với triệu chứng âm vật phì đại nhưng không có bìu chẻ đôi. Bệnh nhân có huyết áp bình thường so với tuổi và có nồng độ 11-deoxycortisol tăng. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam Từ những năm 2000, một số tác giả đã ứng dụng kỹ thuật sinh học phân tử để sàng lọc các đột biến trên gen CYP21A2 gây bệnh TSTTBS như tác giả Võ Kim Huệ, Thái Thiên Nam đã ứng dụng kỹ thuật PCR để sàng lọc đột biến mất 8bp ở các bệnh nhân mắc TSTTBS ở Việt Nam cũng như các thành viên trong gia đình của bệnh nhân này (Thái Thiên Nam, 2002, Võ Kim Huệ, 2000).
Năm 2006, tác giả Trần Kiêm Hảo cũng ứng dụng kỹ thuật PCR để sàng lọc một số đột biến phổ biến trên các bệnh nhân TSTTBS tại Bệnh viện Nhi trung ương (Trần Kiêm Hảo, 2006). Năm 2017, tác giả Vũ Chí Dũng công bố chẩn đoán phân loại thể thiếu các enzyme đặc hiệu khác nhau trên 715 bệnh nhân TSTTBS bao gồm 375 (52%) trẻ trai và 340 (48%) trẻ gái tại bệnh viện Nhi trung ương (Bùi Phương Thảo Vũ Chí Dũng, Nguyễn Ngọc Khánh, Cấn Thị Bích Ngọc, 2015). Trong đó, thể thiếu 21-hydroxylase là 703 (98,3%) bệnh nhân; thiếu 11β-hydroxylase là 9 (1,3%) bệnh nhân; và thiếu 3β-hydsroxysteroid dehydrogenase type 2 là 3 (0,4%) bệnh nhân. Nghiên cứu cho thấy, số bệnh nhân mắc TSTTBS ở Việt Nam là rất lớn.
Đa số các bệnh nhân mắc bệnh TSTTBS thể thiếu 21-hydroxylase. Tuy nhiên, còn rất ít các nghiên cứu TSTTBS thể hiếm gặp. Gần đây, đã có một số nghiên cứu TSTTBS thể hiếm gặp bằng các phương pháp sinh học phân tử và phân tích sự ảnh hưởng của các đột biến mới. Năm 2012, tác giả Lê Bắc Việt mô tả một bệnh nhân mắc bệnh thiếu hụt 11β-hydroxylase.
Bệnh nhân có đột biến dị hợp tử kép R43Q và A386V (Lê Bắc Việt, 2012). Đột biến A386V là đột biến làm thay đổi axit amin Alanine thành Valine. Đột biến này xảy ra tại vị trí axit amin thứ 386 và không nằm trên vùng quan trọng. Hai axit amin này đều là axit amin trung tính, không làm thay đổi liên kết hydro trong phân tử protein.
Vì thế, tác giả dự đoán rằng, đột biến này không làm ảnh hưởng đến hoạt tính protein. Những nghiên cứu sau đó của tác giả về sự biểu hiện của đột biến cho 7 thấy, đột biến này hoàn toàn không làm ảnh hưởng đến hoạt tính enzyme 11β- hydroxylase. Năm 2015, tác giả Vũ Chí Dũng và cộng sự công bố 3 bệnh nhân TSTTBS thể thiếu 3β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 đều được khẳng định bằng phân tích đột biến gen HSD3B2 và đã phát hiện các bệnh nhân này mang đột biến mới đồng hợp tử của gen (Bùi Phương Thảo Vũ Chí Dũng, Nguyễn Ngọc Khánh, et al, 2015). Những nghiên cứu này là rất cần thiết và sẽ cung cấp các thông tin toàn diện hơn về các thể bệnh TSTTBS do thiếu các enzyme khác nhau đang lưu hành tại Việt Nam.
Dịch tễ học bệnh thiếu hụt 11β-hydroxylase Tỷ lệ mắc bệnh thiếu hụt 11β-hydroxylase thống kê trong các quần thể còn rất hạn chế. Thông thường, tỷ lệ thiếu hụt 11β-hydroxylase chiếm khoảng 5-8% tổng số các bệnh nhân mắc hội chứng TSTTBS (Merke và Bornstein, 2005, White và Speiser, 2000, Zachmann và cs, 1983). Nghiên cứu tại Anh (Arlt và cs, 2010) cho thấy chỉ có 3/203 bệnh nhân TSTTBS mắc bệnh thiếu hụt 11β-hydroxylase (1,5%), và các bệnh nhân này chỉ chiếm khoảng 3-5% ở thể cổ điển. Tuy nhiên, nghiên cứu quốc gia tại Thuỵ Điển nghiên cứu trên 90% các bệnh nhân TSTTBS, chỉ có 1/612 bệnh nhân TSTTBS do thiếu hụt 11β-hydroxylase (0,2%) (Gidlof và cs, 2013, Strandqvist và cs, 2014).
Sự khác biệt về tỷ lệ có thể do cách chọn mẫu hoặc do đặc trưng của quần thể nghiên cứu. Tần suất bệnh TSTTBS ở trẻ sơ sinh khoảng 1/200. Tần suất bệnh TSTTBS do thiếu hụt 11β-hydroxylase thay đổi từ 0,8-8% trong các nghiên cứu trên các phụ nữ mắc hội chứng rậm lông và cường androgen (Azziz và cs, 1991, Eldar-Geva và cs, 1990). Tần suất trẻ mắc bệnh TSTTBS do thiếu hụt 11β-hydroxylase cao nhất được tìm thấy ở Israel trên người Do Thái di cư từ Morocco.
Tần suất mắc bệnh ở nhóm người này khoảng từ 1/5000-7000 trẻ đẻ sống và tỷ lệ người mang gen từ 1,2-1,4% (Rosler và cs, 1992, Rosler và White, 1993). Các thể bệnh TSTTBS và thiếu hụt tổng hợp cortisol do thiếu enzyme vỏ thượng thận Tỷ lệ mới mắc và Enzyme thiếu hụt Gen/NST Triệu chứng lâm sàng Dấu ấn sinh học chủng tộc 21-hydroxylase CYP21A2 Cổ điển 1:16000 Thể cổ điển: 46,XX 17OHP; AD; T (P450c21) 6p21.3 Thể không cổ điển Phì đại âm vật, suy thượng <1:1000 thận, mất muối, nam hoá sau Gặp nhiều hơn ở sinh ở các mức độ khác nhau. Ashkenazi Jews và Thể không cổ điển: cường Yupik Eskimo androgen trong từ thời thơ ấu đến trưởng thành, có thể không có triệu chứng. CYP21A2 và CAH-X: ngoài các triệu TNXB chứng như trên, còn có tăng động, đau liên hoàn, sai khớp đa chỗ, thiếu hụt đường giữa bao gồm cả khả năng có thể 9 bất thường cấu trúc tim mạch 11β-hydroxylase CYP11B1/8q24.3 1:200000 ở chủng tộc Thể cổ điển: 46,XX; phì đại DOC (P450c11β) da trắng; 1/7000 ở âm vật, tăng huyết áp ở hầu 11-deoxycortisol Moroccan Jews hết các bệnh nhân, hạ kali AD; T máu, nam hoá sau sinh Thể không cổ điển: cường androgen, có thể không có triệu chứng 3β-hydroxysteroid HSD3B2/1p13.1 Hiếm Thể cổ điển: mất nước, hạ Pregnenolone dehydrogenase type 2 natri máu, tăng kali máu.
17OH-pregnenolone 46,XX: nam hoá DHEA; DHEAS 46,XY: nam hoá kém 17-hydroxylase CYP17A 1:50000 toàn thế giới Thể cổ điển: Kiểu hình nữ Progesterone, DOC; 17,20-lyase 10q21-22 Phổ biến hơn ở Brazil (46,XX hoặc 46,XY nhưng corticosterone; LH (P4450c17) và Châu Á nam hoá kém), tăng huyết áp, và FSH hạ kali máu, thiểu năng sinh 10 dục, nam hoá kém, tinh hoàn trong ổ bụng Một phần: 46,XY mơ hồ giới tính theo các mức độ khác nhau. 46,XX phát triển đặc tính sinh dục ở các mức độ khác nhau. Steroidogenic acute STAR Hiếm, phổ biến hơn ở Thể cổ điển: kiểu hình nữ Giảm tất cả các regulatory protein 8p11.2 Nhật Bản, Palestine, (46,XX hoặc 46,XY có giới steroid (StAR) Hàn Quốc tính đảo ngược) Suy thượng thận, thượng thận phì đại, thượng thận bị thâm nhiễm lipid, cả hai giới có bộ phận sinh dục ngoài giống nữ. Thể không cổ điển: 46,XY biểu hiện mơ hồ giới tính các 11 mức độ khác nhau, Cholesterol side-chain CYP11A1 Hiếm Thể cổ điển: kiểu hình nữ Giảm tất cả các cleavage enzyme 15q23-24 (46,XX hoặc 46,XY có giới steroid (P450scc) tính đảo ngược), suy thượng thận, có thể không có tuyến thượng thận, mất muối Thể không cổ điển: 46,XY mơ hồ giới tính ở các mức độ khác nhau, suy thượng thận Thiếu P450- POR Hiếm, phổ biến hơn ở Giảm thể tích tuần hoàn, dị tật Mức độ cao khác oxydoreductase (POR) 7q11.2 Nhật Bản và Hàn xương (Antley-Bixler); nam nhau, thiếu hụt một Quốc hoá ở mẹ.