MỞ ĐẦU Bệnh phì đại cơ tim (Hypertrophic cardiomyopathy - HCM) là một căn bệnh trong đó cơ tim dày bất thường ở tâm thất trái, thất phải, mỏm tim hoặc toàn bộ cơ tim. Phần lớn các trường hợp đều bị phì đại vách liên thất, làm tắc nghẽn đường ra thất trái. Hầu hết bệnh nhân mắc bệnh này đều không có triệu chứng và họ có thể sống một cuộc sống bình thường như những người bình thường. Trên thực tế, bệnh chỉ hay gặp ở người trẻ tuổi và vận động viên thể thao.
Triệu chứng đầu tiên và cũng là cuối cùng của bệnh phì đại cơ tim là đột tử. Tuy nhiên, ở một số ít bệnh nhân có thể có một trong các triệu chứng sau đây: đau ngực, chóng mặt và hoa mắt, nhất là trong lúc vận động mạnh hoặc khi thay đổi tư thế đột ngột, khó thở, thường xuyên mệt mỏi, hay bị ngất xỉu. Trong số các bệnh nhân phì đại cơ tim, có đến 40% chưa tìm ra nguyên nhân gây bệnh. Gần đây, một số các biến thể không điển hình của bệnh do tích đọng các chất tại lysosome đã được xác định và đã thu hút được sự chú ý của các bác sĩ, đặc biệt là kiểu hình không điển hình của bệnh Fabry, với các biểu hiện phì đại cơ tim và các triệu chứng tương tự.
Bệnh Fabry là một bệnh di truyền liên quan đến gen GLA mã hóa enzyme lysosome α –galactosidase A (α – Gal A) trên NST X gây tích đọng các chất trong lysosome. Bệnh được phát hiện năm 1898 bởi hai nhà da liễu học hoạt động độc lập là Johannes Fabry người Đức, và William Anderson người Anh do đó bệnh còn được gọi là bệnh Anderson – Fabry. Khi enzyme α –galactosidase A bị thiếu một phần hoặc hoàn toàn dẫn đến việc không chuyển hóa được các glycosphingolipid mà chủ yếu là globotriaosylceramide (Gb3 hoặc GL-3). Gb3 không được chuyển hóa sẽ tích đọng tại các tế bào mạch máu, gây tắc nghẽn quá trình vận chuyển máu.
Gb3 cũng tích đọng ở các tế bào thần kinh, tế bào tim, và các loại khác nhau của tế bào thận. Sự rối loạn chức năng 1 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com tế bào hoặc sự chết tế bào dẫn đến những đáp ứng chuyển hóa của các mô như phì đại, viêm, xơ và xơ cứng. Biến thể tim của bệnh Fabry không điển hình có thể chỉ là phì đại thất trái, loạn nhịp tim, hoặc bệnh cơ tim phì đại trong những thập kỷ thứ 5 thứ đến thứ 8 của cuộc sống. Những biểu hiện kiểu hình không đầy đủ này được đặc trưng bởi sự khởi phát muộn và tiến triển chậm của bệnh, các biểu hiện suy cơ quan xuất hiện khi bệnh nhân đã lớn tuổi.
Điều này mở ra một hướng nghiên cứu mới về một trong những nguyên nhân gây bệnh phì đại cơ tim. Ở Việt Nam, hiện chưa có công trình nghiên cứu nào về mối quan hệ giữa enzyme α –galactosidase A, gen GLA và bệnh phì đại cơ tim. Điều này có thể gây khó khăn trong việc xác định chính xác nguyên nhân gây bệnh phì đại cơ tim và đưa ra đúng phác đồ điều trị. Do đó chúng tôi đã tiến hành đề tài: “Nghiên cứu rối loạn enzyme α – galactosidase A và phân tích trình tự gen GLA trên bệnh nhân phì đại cơ tim” Đề tài không chỉ mang ý nghĩa khoa học mà còn có ý nghĩa thực tiễn y học trong điều trị bệnh phì đại cơ tim.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Phân tích rối loạn enzyme α –galactosidase A ở bệnh nhân phì đại cơ tim. Phân tích trình tự gen GLA của một số mẫu có hoạt độ enzyme α – galactosidase A giảm mạnh. 2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Chƣơng 1.
TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về chứng phì đại cơ tim 1. Lịch sử phát hiện và tần số mắc bệnh Trong thập kỉ qua, những tiến bộ quan trọng đã nâng cao hiểu biết của chúng ta về cơ sơ phân tử của bệnh tim mạch. Khi cấu trúc xoắn kép của ADN được mô tả lần đầu vào năm 1953 bởi Watson và Crick trong tạp chí Nature, không ai có thể dự đoán những tác động to lớn mà mà phát hiện này đem lại trong việc thiết lập các nghiên cứu về di truyền người.
Phát hiện này cũng với lý thuyết về di truyền Mendel là hai mốc quan trọng trong sự phát triển của lĩnh vực di truyền phân tử tim mạch. Ngoài ra những tiến bộ công nghệ gần đây đã thúc đẩy mạnh mẽ những nghiên cứu di truyền phân tử tim mạch. Ngày nay, di truyền phân tử tim mạch được đặc trưng bởi sự tích hợp của nghiên cứu trong phòng thí nghiệm công nghệ cao và y học lâm sàng. Di truyền học phân tử đã xác định lại nguyên nhân và tiêu chuẩn chẩn đoán của nhiều bệnh, từ đó đem đến những phác đồ điều trị mới cho một số bệnh tim mạch.
Các rối loạn tim mạch đầu tiên được xác định cơ sở di truyền là bệnh phì đại cơ tim [49]. Bệnh phì đại cơ tim do Lord Brock lần đầu tiên phát hiện ra vào năm 1957 [36, 37]. Năm 1958, Donald Teare đã lần đầu tiên mô tả lâm sàng và bệnh lý của 9 bệnh nhân phì đại cơ tim bị chết đột tử. Ngay từ đầu, phì đại cơ tim được gắn với đột tử do tim (Sudden Cardiac Death – SCD) ở thanh thiếu niên.
Ngoài ra, người ta nghi nhận sự xuất hiện của các gia đình phì đại cơ tim, khuynh hướng gia đình của đột tử do tim khi hoạt động gắng sức và ngất báo hiệu [50]. Năm 1964, Braunwald đã mô tả một cách toàn diện về phì đại cơ tim, quá trình tiến triển bệnh, tình trạng phì đại vách ngăn, lộn xộn của sợi cơ. Năm 1979, sự ra đời của siêu âm 2D đã hỗ trợ rất nhiều trong chẩn đoán phì đại cơ tim. 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phì đại cơ tim là căn bệnh di truyền về tim khá phổ biến với tỉ lệ 1/500 dân và có thể xảy ra ở cả nam và nữ, ở mọi lứa tuổi và sắc tộc [12, 13].
Bệnh phì đại cơ tim là bệnh phổ biến thứ hai trong nhóm bệnh về cơ tim, chiếm 35 – 40% bệnh tim mạch ở trẻ em. Bệnh phì đại cơ tim ảnh hưởng đến 500000 người ở Mỹ, trong đó trẻ em dưới 12 tuổi chiếm 10%. Các khiếm khuyết về gen gây bệnh có thể di truyền, và người ta ước tính rằng 50 – 60 % trẻ em mắc phì đại cơ tim có người thân bị bệnh, mặc dù họ có thể không được chẩn đoán hoặc có không có triệu chứng [77]. Hiện nay đột tử có liên quan đến phì đại cơ tim chiếm 1 – 2% ở trẻ em và thanh thiếu niên, chiếm 0,5 – 1% ở người lớn [8].
Các đột biến gây bệnh, biểu hiện bệnh và tiên lượng bệnh đều rất đa dạng và không đồng nhất. Các thống kê cho thấy đây là một trong những nguyên nhân phổ biến gây đột tử ở người trẻ tuổi (đặc biệt là các vận động viên) [7, 12, 13, 36]. Nguyên nhân và triệu chứng của bệnh Từ năm 1989 hàng loạt các đột biến ở các gen gây phì đại cơ tim đã được tìm thấy. Đến năm 2011 người ta đã tìm thấy hơn 11 gen mã hoá protein sarcomer cơ tim với hơn 1400 đột biến liên quan đến phì đại cơ tim.
Ngoài ra còn nhiều đột biến ở các gen không mã hoá protein sarcomer cơ tim cũng có thể gây bệnh [14]. Đột biến ở gen mã hoá protein sarcomer trong cơ tim (chủ yếu là myosin và troponin) chiếm khoảng 60% các trường hợp phì đại cơ tim, 40% còn lại là do các đột biến gen khác hoặc chưa rõ nguyên nhân [8]. Gần 20 năm trước, người ta xác định được đột biến liên quan đến gen MYH7 mã hoá β-myosin chuỗi nặng là cơ sở gây bệnh phì đại cơ tim. Từ đó đến nay, hàng trăm đột biến nằm rải rác trong ít nhất 27 gen có liên quan đến bệnh phì đại cơ tim được tìm thấy [36].
Theo những thống kê trong 20 năm qua, bệnh phì đại cơ tim là một bệnh tim mạch có tính chất gia đình phổ biến và có sự đa dạng về mặt di truyền. Đại đa số 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com các đột biến gây bệnh làm thay đổi tính chất vật lý và chức năng của protein là đột biến nhầm nghĩa, trong đó 1 axit amin này được thay thế bằng 1 axit amin khác. Ngoài ra, có thể có đột biến gây ảnh hưởng đến nhiều axit amin trong 1 protein (đột biến dịch khung đọc), kết quả là dẫn đến nhiều sản phẩm rất khác nhau và thường gây ra nhiều hậu quả lâm sàng hơn [14]. Ngoài những nguyên nhân do đột biến các gen mã hoá cho protein cơ tim, những nguyên nhân khác cũng đang được nghiên cứu tìm hiểu.
Ưu điểm của những xét nghiệm di truyền là xác định được nguyên nhân cụ thể ở những bệnh nhân phì đại cơ tim có phải do gen mã hoá protein cơ tim gây nên hay là do những gen khác. Những bệnh về tim liên quan đến sự trao đổi chất ở cơ tim thường được chẩn đoán lâm sàng sai. Ví dụ một loại rối loạn tích đọng lysosome do gen trội liên kết với NST X, lysosome liên quan đến protein màng (LAMP2- bệnh Danon); bệnh Fabry, một bệnh do đột biến lặn ở gen GLA nằm trên NST X, gen này mã hoá cho enzyme α-galactosidase A. Sự thiếu hụt enzyme này dẫn đến sự lắng đọng glycosphingolipid trong tế bào [14, 56].
Theo thông kê, đột biến gen GLA ở bệnh nhân Fabry có thể chiếm tới 5% số bệnh nhân phì đại cơ tim [8]. Chẩn đoán phân biệt giữa phì đại cơ tim do đột biến protein cơ tim với các dạng đột biến khác là rất quan trọng trong điều trị. Ví dụ chẩn đoán đúng bệnh Fabry sẽ đưa ra được liệu pháp điều trị hiệu quả như bổ sung enzyme tái tổ hợp α- galactosidase A, điều này có thể làm giảm bớt hiện tượng phì đại cơ tim và cải thiện chức năng tim cũng như khả năng gắng sức của bệnh nhân [14]. Phì đại cơ tim do sự phát triển, sắp xếp của các sợi cơ diễn ra không bình thường dẫn đến thành tim dày lên (hình 1.
Sự dày lên thường diễn ra ở tâm thất trái (khoang chính của tim thực hiện chức năng bơm máu), đặc biệt là vách ngăn giữa tâm thất trái và tâm thất phải. Sự dày lên làm kích thước của khoang bơm máu giảm xuống. Nó cũng làm tim ngăn cản việc tim nghỉ giữa các lần đập và bơm máu, từ đó có thể làm hạn chế việc bơm máu [37, 76]. 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.