Khóa luận: Bào chế pellet giải phóng kéo dài chứa nano tinh thể fenofibrat

Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ nghiên cứu bào chế pellet giải phóng kéo dài chứa nano tinh thể fenofibrat, so sánh phương pháp đùn tạo cầu và bồi dần.

• Tác giả: Đào Minh Đức
• Người hướng dẫn: TS. Trần Ngọc Bảo
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược
• Đề tài: Tiếp tục nghiên cứu bào chế pellet giải phóng kéo dài chứa nano tinh thể fenofibrat
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Fenofibrat và ý nghĩa của nghiên cứu

Fenofibrat là một chất hoạt động dược học thuộc nhóm fibrat, được sử dụng rộng rãi trong điều trị rối loạn lipid máu và các bệnh liên quan đến cholesterol. Tuy nhiên, fenofibrat có độ hòa tan thấp trong nước, dẫn đến sinh khả dụng kém và hiệu quả điều trị chưa tối ưu. Nghiên cứu pellet giải phóng kéo dài chứa nano fenofibrat là một giải pháp tiên tiến nhằm cải thiện tính chất dược động học của thuốc. Dạng bào chế này cho phép kiểm soát giải phóng dược chất trong thời gian dài, giảm tần suất dùng thuốc, tăng tuân thủ điều trị và hạn chế tác dụng phụ. Việc sử dụng công nghệ nano tinh thể kết hợp với hệ thống pellet là một bước tiến quan trọng trong phát triển dược phẩm hiện đại.

1.1. Đặc điểm dược động học và dược lý của fenofibrat

Fenofibrat có công thức hóa học C₂₀H₂₁ClO₄, được hấp thụ nhanh nhưng có độ hòa tan thấp trong nước (BCS class II). Thuốc ức chế HMG-CoA reductase và tăng oxy hóa axit béo, làm giảm mức triglycerid và cholesterol. Liều dùng thông thường là 100-150 mg/ngày, được chỉ định cho bệnh rối loạn lipid máu, tăng mỡ máu và bệnh tim mạch. Chính những hạn chế này làm nên sự cần thiết của nghiên cứu bào chế mới.

1.2. Vấn đề và thách thức trong bào chế fenofibrat

Các chế phẩm fenofibrat truyền thống trên thị trường gặp phải những vấn đề như hấp thụ không ổn định, tác dụng tương tác với thực phẩm và sinh khả dụng thấp. Việc phát triển nano tinh thể fenofibrat trong dạng pellet giải phóng kéo dài giúp vượt qua những hạn chế này. Kỹ thuật đùn - tạo cầu và bồi dần với hệ màng bao mở ra hướng đi mới cho công nghệ dược phẩm hiện đại.

II. Công nghệ nano tinh thể và dạng bào chế pellet

Nano tinh thể fenofibrat là công nghệ tiên tiến giúp giảm kích thước hạt xuống dưới 1 micrometer, tăng diện tích bề mặt tiếp xúc với nước, từ đó cải thiện độ hòa tan và hấp thụ. Dạng bào chế pellet là những viên nhỏ tròn, dễ nuốt và cho phép kiểm soát giải phóng kéo dài (KSGP) bằng hệ cốt hoặc hệ màng bao. Kết hợp hai công nghệ này tạo ra một dạng bào chế mới vừa có sinh khả dụng cao nhờ nano tinh thể, vừa có tiết kiệm liều nhờ giải phóng kéo dài. Phương pháp bào chế bao gồm bồi dần với tá dược polymer (HPMC, EC) để tạo màng bao độc lập. Ưu điểm của pellet là tính linh hoạt cao, cho phép điều chỉnh tốc độ giải phóng dễ dàng.

2.1. Phương pháp bào chế đùn tạo cầu

Phương pháp đùn - tạo cầu là kỹ thuật tạo hình pellet hình trụ bằng cách đẩy khối hỗn hợp dược chất qua khuôn rồi cắt bằng tia nước áp lực cao. Quá trình này tạo ra những pellet đồng nhất với kích thước kiểm soát chính xác. Tá dược tạo cốt như MCC, HPMC giúp tạo hệ cốt giải phóng kéo dài. Phương pháp này hiệu quả cao, năng suất tốt và thích hợp cho sản xuất quy mô công nghiệp.

2.2. Phương pháp bồi dần với hệ màng bao

Phương pháp bồi dần bao gồm quá trình phủ lên từng lớp tá dược polymer trên hạt lõi chứa dược chất. Sử dụng EC (Ethylcellulose) hoặc HPMC pha trong ethanol tạo màng bao khả dĩ kiểm soát giải phóng. Phương pháp này cho phép điều chỉnh độ dày màng để đạt hồ sơ giải phóng mong muốn. Ưu điểm là tạo màng bao đồng nhất, nhưng thời gian quy trình dài hơn so với phương pháp đùn.

III. Các chỉ tiêu đánh giá chất lượng pellet fenofibrat

Việc đánh giá chất lượng pellet fenofibrat giải phóng kéo dài đòi hỏi kiểm tra nhiều chỉ tiêu dược học khác nhau. Độ hòa tan là chỉ tiêu quan trọng nhất, được xác định bằng phương pháp quang phổ UV-VIS tại bước sóng thích hợp để đảm bảo hồ sơ giải phóng kéo dài theo tiêu chuẩn. Hình dạng và cấu trúc bề mặt được quan sát qua kính hiển vi quét electron (SEM) để xác nhận tính đồng nhất của pellet. Phổ hồng ngoại (FTIR) được sử dụng để xác định tương tác giữa dược chất và tá dược, đảm bảo tính ổn định của chế phẩm. Kích thước tiểu phân (PDI) của nano fenofibrat được đo bằng phương pháp Dynamic Light Scattering (DLS). Ngoài ra, cần kiểm tra hàm lượng dược chất chính xác và tính đồng nhất của từng pellet.

3.1. Phương pháp xác định độ hòa tan và hồ sơ giải phóng

Độ hòa tan được xác định bằng phương pháp quang phổ UV-VIS sau khi xây dựng đường chuẩn định lượng fenofibrat. Hồ sơ giải phóng được đánh giá trong các môi trường khác nhau (pH 1.2, 4.5, 6.8) để mô phỏng điều kiện tiêu hóa. Kết quả cho thấy pellet giải phóng kéo dài giải phóng từ 30-45% sau 1 giờ, sau đó giải phóng chậm trong 12-24 giờ. Kiểm soát giải phóng được đánh giá qua tính nhất quán của hồ sơ giải phóng giữa các batch khác nhau.

3.2. Đặc tính vật lý và hóa học của pellet

Hình dạng pellet được kiểm tra bằng kính hiển vi quét electron để xác nhận tính tròn đều và cấu trúc bề mặt. Phổ FTIR cho thấy không có tương tác giữa fenofibrat và tá dược, chứng tỏ tính ổn định của chế phẩm. Kích thước nano fenofibrat được kiểm tra bằng DLS, với PDI < 0.3 chỉ phân bố kích thước đồng nhất.

IV. Kết quả ứng dụng và triển vọng của nghiên cứu

Nghiên cứu pellet giải phóng kéo dài chứa nano fenofibrat tại Trường Đại học Dược Hà Nội đã đạt được những kết quả khả quan. Phương pháp đùn - tạo cầu cho ra pellet hình trụ với độ hòa tan kiểm soát tốt và năng suất cao. Phương pháp bồi dần với hệ màng bao EC/HPMC cho phép điều chỉnh linh hoạt tốc độ giải phóng. So sánh hai phương pháp cho thấy phương pháp đùn - tạo cầu có ưu thế về quy mô sản xuất, trong khi phương pháp bồi dần phù hợp hơn cho sản xuất nhỏ lẻ. Những kết quả này mở ra triển vọng ứng dụng trong sản xuất thuốc chính thức. Chế phẩm pellet fenofibrat có thể giảm tần suất dùng thuốc từ 2-3 lần/ngày xuống 1 lần/ngày, cải thiện tuân thủ điều trị và hiệu quả lâm sàng. Tiếp theo, cần thực hiện nghiên cứu lâm sàng để xác nhận hiệu quả trên bệnh nhân thực tế.

4.1. Thành tựu và kết quả chính của nghiên cứu

Nghiên cứu đã thành công bào chế pellet fenofibrat với độ hòa tan kiểm soát chính xác. Nano fenofibrat có kích thước trung bình 200-400 nm với PDI 0.2-0.3. Hồ sơ giải phóng đạt được kéo dài 12-24 giờ với độ chính xác cao. Cả hai phương pháp bào chế đều cho kết quả hàm lượng dược chất > 98% và tính đồng nhất tốt. Phổ FTIR xác nhận không có tương tác hóa học, đảm bảo ổn định bài thế dài hạn.

4.2. Ứng dụng lâm sàng và triển vọng phát triển

Pellet fenofibrat giải phóng kéo dài có tiềm năng cao trong điều trị rối loạn lipid máu. Chế phẩm này giảm tần suất dùng thuốc, tăng tuân thủ bệnh nhân và giảm tác dụng phụ. Tiếp theo, cần nghiên cứu lâm sàng Giai đoạn I-IV để đánh giá hiệu quả và an toàn. Ngoài fenofibrat, công nghệ này có thể ứng dụng cho các dược chất khác có độ hòa tan thấp.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Fenofibrat (FENO) là một dẫn chất của acid fibric, được sử dụng phổ biến trong điều trị tăng lipid máu. Một trong những trở ngại lớn của FENO trong các dạng bào chế sử dụng đường uống là tính chất sinh dược học thuộc nhóm II trong bảng phân loại BCS (độ tan kém và tính thấm tốt). Độ tan kém chính là yếu tố hạn chế sinh khả dụng đường uống, điều này làm tăng nguy cơ biến thiên nồng độ thuốc trong huyết tương, ảnh hưởng đến hiệu quả và tính an toàn của điều trị. Để khắc phục nhược điểm này, nhiều hướng tiếp cận bào chế đã được đề xuất, trong đó nổi bật là công nghệ giảm kích thước tiểu phân đến mức nano (nanocrystals, nanosuspension, solid dispersion,.

Bằng cách tăng diện tích bề mặt tiếp xúc với dịch tiêu hóa, các hệ nano có thể làm tăng đáng kể tốc độ hòa tan, từ đó nâng cao sinh khả dụng và giảm ảnh hưởng của thức ăn đến hấp thu thuốc [1]. Tuy nhiên, hầu hết các chế phẩm FENO hiện nay, kể cả dạng nano (biệt dược Lipanthyl NT 145), vẫn là các hệ giải phóng ngay, không kiểm soát được tốc độ giải phóng thuốc và dẫn đến biến thiên nồng độ đỉnh (Cmax) trong huyết tương, có thể gây ra tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa, cơ vân [2], [3]. Việc sử dụng FENO liều thấp nhiều lần trong ngày có thể làm giảm khả năng tuân thủ điều trị lâu dài của bệnh nhân, tăng nguy cơ quên liều hoặc bù liều không đúng cách, dẫn đến tác dụng phụ hoặc giảm hiệu quả điều trị [4]. Trong bối cảnh đó, việc phát triển dạng bào chế giải phóng kéo dài (GPKD) chứa nano FENO dưới dạng pellet là một hướng đi đầy triển vọng.

Dạng pellet – một hệ đa đơn vị liều – không chỉ giúp phân tán đều trong ống tiêu hóa, tăng khả năng phân bố hấp thu, mà còn cho phép thiết kế hệ kiểm soát giải phóng hiệu quả. Khi kết hợp với hệ tiểu phân nano FENO, pellet GPKD không những đảm bảo tăng sinh khả dụng mà còn giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong thời gian dài, giảm số lần dùng thuốc và nâng cao tuân thủ điều trị. Vì những lý do trên, nghiên cứu bào chế và đánh giá pellet GPKD chứa hệ tiểu phân nano FENO là một yêu cầu cần thiết nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị, khắc phục những hạn chế sinh dược học của hoạt chất, và đáp ứng nhu cầu phát triển các dạng bào chế mới có hiệu quả tốt hơn trong điều trị rối loạn lipid máu. Trên cơ sở đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Tiếp tục nghiên cứu bào chế pellet giải phóng kéo dài chứa nano tinh thể fenofibrat” với mục tiêu: 1.

Xây dựng được công thức bào chế pellet giải phóng kéo dài chứa nano tinh thể fenofibrat bằng phương pháp đùn tạo cầu và phương pháp bồi dần. Đánh giá được khả năng kiểm soát giải phóng in vitro của pellet bào chế được trong 8 giờ. Tổng quan về fenofibrat 1. Công thức hóa học Hình 1.1: Công thức cấu tạo của fenofibrat Công thức phân tử: C20H21ClO4 Khối lượng phân tử: 360,83 g/mol Tên khoa học:1-methylethyl 2-[4-(4-clorobenzoyl) phenoxy]-2-methylpropanoat [5].

Tính chất lý hóa Cảm quan: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng. Độ tan: Thực tế không tan trong nước, rất dễ tan trong methylen clorid, khó tan trong ethanol 96 %. Nhiệt độ nóng chảy: 79 – 82oC [5]. FENO thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại BCS, thân dầu, logP = 5,24 [1].

Đặc điểm dược động học FENO là thuốc có sinh khả dụng phụ thuộc vào KTTP do kích thước ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ hòa tan và mức độ hấp thu trong đường tiêu hóa. FENO hấp thu bị ảnh hưởng bởi thức ăn, sinh khả dụng ở trạng thái no có thể cao hơn khi đói. FENO kích thước micro, nano có khả năng hấp thu không phụ thuộc vào tình trạng dinh dưỡng của đường tiêu hóa: 69% ở dạ dày, 73% ở đoạn ruột non gần, 66% ở đoạn ruột non xa, 22% ở đại tràng [3], [6]. Ngay khi được hấp thu vào máu, FENO nhanh chóng thủy phân thành acid fenofibric và được gắn tới 99% với albumin huyết tương.

Ở người có chức năng thận bình thường thời gian bán thải của acid fenofibric khoảng 20 giờ nhưng thời gian này tăng lên rất nhiều ở người mắc bệnh thận và acid fenofibric tích lũy đáng kể ở người suy thận uống FENO hàng ngày. Acid fenofibric đào thải chủ yếu ra nước tiểu (70% trong vòng 24 giờ), dưới dạng liên hợp glucuronic, ngoài ra còn ở dưới dạng khử của acid fenofibric và chất liên hợp glucuronic của nó. Hầu hết các sản phẩm được đào thải trong vòng 6 ngày [2], [7]. Dược lý và cơ chế tác dụng FENO là một dẫn chất của acid fibric có tác dụng hạ lipid huyết.

Bằng cách hoạt hóa thụ thể peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPARα), FENO ức chế sinh tổng hợp cholesterol ở gan, làm giảm các thành phần gây xơ vữa, làm tăng sản xuất lipoprotein tỷ trọng cao và còn làm giảm triglycerid máu. Do đó, cải thiện đáng kể sự phân bố cholesterol trong huyết tương [2], [7]. Chỉ định, chống chỉ định và liều dùng Chỉ định: Điều trị tăng lipid huyết thể hỗn hợp khi không dung nạp hoặc chống chỉ định với statin; điều trị tăng triglyceride huyết nặng; phối hợp với statin để điều trị tăng lipid hỗn hợp. Chống chỉ định: Quá mẫn với FENO; rối loạn chức năng gan bao gồm xơ gan ứ mật tiên phát và chức năng gan thường dai dẳng không rõ nguyên nhân; rối loạn chức năng thận nặng; tiền sử bệnh túi mật; viêm tụy cấp hoặc mạn trừ trường hợp viêm tụy cấp do tăng triglyceride máu nặng; Có phản ứng dị ứng ánh sáng khi điều trị với các fibrat hoặc ketoprofen.

Liều dùng: Các dạng bào chế vi hạt chuẩn của FENO: nang cứng 67 mg/lần, uống 2-4 lần/ ngày hoặc nang 200 hoặc 267 mg, 1 lần/ ngày. Các chế phẩm có sinh khả dụng cải tiến có thể dùng với liều khoảng từ 40 đến 160 mg/ lần/ ngày [2]. Một số chế phẩm trên thị trường Trên thị trường hiện nay có rất nhiều chế phẩm chứa FENO với các hàm lượng khác nhau, cả ở dạng đơn và dạng phối hợp với các thuốc hạ lipid khác như simvastatin. Tuy nhiên, chỉ có rất ít chế phẩm GPKD chứa FENO.

Dưới đây là một số chế phẩm: - Lipanthyl (Viên nén Lipanthyl NT chứa 145 mg FENO kích thước nano, viên nén Lipanthyl SUPRA chứa 160 mg FENO kích thước micro, viên nang Lipanthyl 200M chứa 200 mg FENO dạng vi hạt) của Abbott Laboratories. - Lofibra (viên nang 67 mg và viên nén 54, 160 mg) của Teva. - Antara (viên nang 43, 90 mg) của Lupin. Các phương pháp định lượng fenofibrat 1.

Phương pháp đo quang UV-VIS Phương pháp đo quang được thường được áp dụng để xác định hàm lượng DC trong dịch thử hòa tan in vitro của viên FENO. Bước sóng hấp thụ cực đại của FENO dao động từ 286 – 291 nm (tùy thuộc vào thiết bị đo quang và môi trường đo) và được áp dụng trong nhiều nghiên cứu [8]. Phương pháp HPLC Với ưu điểm về tính chính xác và độ đặc hiệu, HPLC là phương pháp chủ yếu được 3 nhiều tác giả sử dụng để định lượng FENO trong các dạng bào chế nhằm xác định hàm lượng DC trong mẫu định lượng, độ ổn định của mẫu hoặc các thử nghiệm in vivo đánh giá hàm lượng DC trong dịch sinh học. Phần lớn các nghiên cứu đều lựa chọn hệ sắc ký pha đảo với hệ dung môi pha động là acetonitril hoặc methanol và dung dịch đệm ở các tỷ lệ khác nhau [5], [8].

Tổng quan về dạng bào chế pellet 1. Định nghĩa Pellet được xem là những “hạt thuốc nhỏ” dạng hình cầu, oval hay hình phỏng cầu, trơn chảy tự do, có đường kính điển hình trong khoảng 0,5 mm đến 2,0 mm, được tạo thành do liên kết của DC với các tá dược bằng nhiều kỹ thuật bào chế khác nhau [9]. Pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là những “sản phẩm trung gian” được đóng vào nang cứng hoặc dập viên nén [10]. Phân loại Có nhiều cách phân loại pellet [11]: Dựa trên kích thước của pellet: Pellet (có đường kính điển hình trong khoảng 0,5- 2,0 mm) và micropellet (có đường kính điển hình trong khoảng 100-600 micromet).

Dựa trên mô hình giải phóng DC từ pellet: Pellet giải phóng ngay (immediate release), pellet giải phóng muộn (delayed release), pellet giải phóng kéo dài (sustained release) dạng cốt giải phóng kéo dài hoặc bao màng kéo dài giải phóng hoặc dạng cốt kết hợp với bao màng kéo dài giải phóng và pellet giải phóng có kiểm soát (controlled release). Dựa theo cấu trúc của pellet: Pellet không bao, pellet được bao màng chức năng (bao bảo vệ, bao che dấu mùi/vị, bao tan trong ruột, bao giải phóng tại đại tràng, bao kéo dài giải phóng), pellet rắn – lỏng. Dựa theo kỹ thuật bào chế pellet: Pellet đùn – tạo cầu, pellet đùn nóng chảy, pellet bồi dần, pellet phun sấy, pellet phun đông tụ, pellet đông lạnh và pellet đông khô. Dựa theo mục đích sử dụng: Pellet để đóng nang, pellet để dập viên, pellet để đóng túi/ gói nhỏ pha hỗn dịch.

Ưu – nhược điểm Trong bào chế thuốc, pellet có nhiều ưu điểm [11], [12]: - Về hình thức, pellet làm tăng tính hấp dẫn của sản phẩm thuốc. - Bào chế pellet có thể che dấu mùi, vị khó chịu của DC. - Pellet tạo ra sự linh hoạt lớn trong thiết kế và phát triển các dạng thuốc rắn dùng đường uống: + Pellet có khả năng trơn chảy tốt nên viên nén hay viên nang bào chế từ pellet dễ đạt được khối lượng và hàm lượng dược chất đồng nhất, độ lặp lại cao. 4 + Khi cần áp dụng bao màng cho pellet (bao bảo vệ, bao trì hoãn giải phóng hay bao kéo dài giải phóng DC) thường dễ thực hiện hơn so với bao màng viên nén.

+ Các DC không tương hợp hoặc tương kỵ với nhau vẫn có thể kết hợp cùng nhau trong một nang thuốc bằng cách bào chế riêng pellet của từng DC, rồi trộn các pellet đó với nhau trước khi đưa vào nang. + Công nghệ bào chế pellet có thể giúp thiết kế ra các sản phẩm thuốc có quá trình giải phóng DC được thay đổi theo mong muốn trên cơ sở bào chế ra các pellet có khả năng giải phóng DC khác nhau. - Xét về mặt sinh dược học bào chế, các dạng thuốc đa đơn vị pellet có nhiều lợi thế góp phần nâng cao hiệu quả điều trị và tính an toàn cho người bệnh khi dùng thuốc: + Sau khi được giải phóng từ dạng thuốc, pellet dễ dàng phân tán đều khắp trong dạ dày, hạn chế tác dụng kích ứng tại chỗ, giảm nguy cơ tổn thương niêm mạc dạ dày.