Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng và tính nhạy cảm với kháng sinh ở trẻ mắc nhiễm khuẩn tiết niệu do e coli tại bệnh viện tâm anh

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tính nhạy cảm kháng sinh ở trẻ em nhiễm khuẩn tiết niệu do E.Coli tại Bệnh viện Tâm Anh. Tìm hiểu chi tiết!

• Người hướng dẫn: PGS. Đào Thị Dung
• Trường học: Đại học Thiên
• Chuyên ngành: Nhi khoa
• Đề tài: Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Tính Nhạy Cảm Với Kháng Sinh Ở Trẻ Mắc Nhiễm Khuẩn Tiết Niệu Do E.Coli Tại Bệnh Viện Tâm Anh
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Nhiễm Khuẩn Tiết Niệu và E

Nhiễm khuẩn tiết niệu (NKTN) là một trong những bệnh nhiễm trùng phổ biến nhất ở trẻ em, đặc biệt là ở trẻ nhỏ. E. coli là tác nhân gây bệnh hàng đầu, chiếm tỷ lệ lớn trong các trường hợp NKTN. Nghiên cứu về đặc điểm nhiễm khuẩn tiết niệu do E. coli và tính nhạy cảm kháng sinh của vi khuẩn này ở trẻ em là vô cùng quan trọng. Kết quả nghiên cứu giúp các bác sĩ đưa ra phác đồ điều trị hiệu quả và hạn chế tình trạng kháng kháng sinh, một vấn đề y tế nhức nhối hiện nay.

Theo Đại học Thiên, nghiên cứu tập trung vào việc xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh và tính nhạy cảm của E. coli với các loại kháng sinh thường dùng. Đây là những thông tin quan trọng để xây dựng hướng dẫn điều trị phù hợp với tình hình thực tế tại từng địa phương. Nghiên cứu này cũng đóng góp vào việc cập nhật phác đồ điều trị NKTN hiện hành.

1.1. Tầm quan trọng của việc nghiên cứu NKTN do E. Coli ở trẻ

NKTN ở trẻ em nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời có thể dẫn đến những biến chứng nghiêm trọng, ảnh hưởng đến chức năng thận và sự phát triển của trẻ. Việc nghiên cứu nguyên nhân nhiễm khuẩn tiết niệu ở trẻ em và tính nhạy cảm kháng sinh của vi khuẩn giúp bác sĩ lựa chọn thuốc điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu phù hợp, tránh lạm dụng kháng sinh và giảm nguy cơ đề kháng kháng sinh E. coli. Theo PGS. Đào Thị Dung và TS. Phạm Dương Hiếu, việc nghiên cứu này cần thiết để "dìu dắt tôi trong quá trình hành nghề, đốc thúc tôi phát triển, tự hoàn thiện mình."

1.2. Các yếu tố nguy cơ và đối tượng dễ mắc NKTN do E. Coli

Một số yếu tố làm tăng nguy cơ NKTN ở trẻ em bao gồm: giới tính (bé gái dễ mắc hơn bé trai), bất thường đường tiết niệu, tiền sử gia đình có người mắc NKTN, vệ sinh cá nhân kém. Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ là những đối tượng đặc biệt cần được quan tâm vì triệu chứng NKTN ở lứa tuổi này thường không điển hình và dễ bị bỏ qua. Theo nghiên cứu của Đại học Thiên, việc xác định các yếu tố nguy cơ giúp các bác sĩ có thể tầm soát và phòng ngừa nhiễm khuẩn tiết niệu ở trẻ em hiệu quả hơn.

II. Thách Thức E

Tình trạng kháng kháng sinh của E. coli ngày càng trở nên phổ biến, gây khó khăn cho việc điều trị NKTN ở trẻ em. Việc sử dụng kháng sinh không hợp lý, lạm dụng kháng sinh là nguyên nhân chính dẫn đến tình trạng này. Các chủng E. coli kháng đa kháng sinh (resistant to multiple antibiotics) khiến cho các thuốc điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu thông thường trở nên kém hiệu quả, đòi hỏi phải sử dụng các loại kháng sinh mạnh hơn, đắt tiền hơn và có nhiều tác dụng phụ hơn.

Do đó, việc theo dõi kết quả kháng sinh đồ và sử dụng kháng sinh theo kháng sinh đồ là vô cùng quan trọng. Đồng thời, cần có các biện pháp kiểm soát nhiễm khuẩn hiệu quả để ngăn chặn sự lây lan của các chủng E. coli kháng kháng sinh.

2.1. Mức độ kháng kháng sinh của E. Coli gây NKTN ở trẻ em hiện nay

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỷ lệ kháng kháng sinh của E. coli gây NKTN ở trẻ em đang gia tăng ở nhiều quốc gia trên thế giới. Các loại kháng sinh thường dùng như ampicillin, trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) ngày càng trở nên kém hiệu quả. Theo Đại học Thiên, việc nắm bắt tỷ lệ mắc và dịch tễ học của NKTN do E. coli kháng kháng sinh tại từng địa phương là cơ sở để xây dựng các chiến lược điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu phù hợp.

2.2. Hậu quả của việc điều trị NKTN bằng kháng sinh không hiệu quả

Việc điều trị NKTN bằng kháng sinh không hiệu quả có thể dẫn đến các hậu quả nghiêm trọng như: kéo dài thời gian mắc bệnh, tăng nguy cơ biến chứng nhiễm khuẩn tiết niệu trẻ em (viêm thận bể thận cấp, suy thận), tăng chi phí điều trị, và đặc biệt là tạo điều kiện cho sự phát triển của các chủng E. coli kháng kháng sinh. Việc điều trị thất bại cũng có thể dẫn đến tái phát hoặc tái nhiễm NKTN, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của trẻ.

III. Chẩn Đoán NKTN do E

Việc chẩn đoán nhiễm khuẩn tiết niệu ở trẻ em một cách chính xác và kịp thời đóng vai trò quan trọng trong việc điều trị bệnh hiệu quả và ngăn ngừa các biến chứng. Các bác sĩ cần dựa vào triệu chứng nhiễm khuẩn tiết niệu ở trẻ em, kết quả xét nghiệm nước tiểu, và cấy nước tiểu để đưa ra chẩn đoán xác định.

Các triệu chứng NKTN ở trẻ em có thể khác nhau tùy thuộc vào độ tuổi và mức độ nhiễm trùng. Ở trẻ sơ sinh, triệu chứng có thể không điển hình như sốt, quấy khóc, bỏ bú. Ở trẻ lớn hơn, triệu chứng có thể bao gồm: tiểu buốt, tiểu rắt, tiểu nhiều lần, đau bụng, đau lưng.

3.1. Các triệu chứng lâm sàng nghi ngờ NKTN ở trẻ em theo độ tuổi

Ở trẻ sơ sinh, NKTN có thể biểu hiện bằng các triệu chứng không đặc hiệu như sốt cao hoặc hạ thân nhiệt, quấy khóc, bỏ bú, chậm tăng cân, vàng da. Ở trẻ nhỏ, triệu chứng có thể bao gồm nôn trớ, tiêu chảy, đau bụng. Ở trẻ lớn hơn, triệu chứng thường gặp là tiểu buốt, tiểu rắt, tiểu nhiều lần, tiểu không tự chủ, đau bụng dưới hoặc đau lưng. Việc nhận biết sớm các triệu chứng nhiễm khuẩn tiết niệu là rất quan trọng.

3.2. Vai trò của xét nghiệm nước tiểu và cấy nước tiểu trong chẩn đoán

Xét nghiệm nước tiểu là xét nghiệm ban đầu quan trọng để sàng lọc NKTN. Nếu kết quả xét nghiệm nước tiểu cho thấy có bạch cầu niệu, nitrit dương tính, hoặc có nhiều vi khuẩn, cần tiến hành cấy nước tiểu để xác định chính xác loại vi khuẩn gây bệnh và tính nhạy cảm kháng sinh của vi khuẩn. Theo Đại học Thiên, việc thực hiện đầy đủ các xét nghiệm cần thiết giúp bác sĩ đưa ra chẩn đoán chính xác và lựa chọn kháng sinh phù hợp.

IV. Phương Pháp Điều Trị NKTN do E

Việc điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu do E. coli ở trẻ em cần tuân thủ theo phác đồ điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu trẻ em hiện hành, đồng thời dựa vào kết quả kháng sinh đồ để lựa chọn kháng sinh phù hợp. Thời gian điều trị thường kéo dài từ 7-14 ngày, tùy thuộc vào mức độ nhiễm trùng và loại kháng sinh sử dụng.

Ngoài việc sử dụng kháng sinh, cần chú ý đến các biện pháp hỗ trợ như: bù nước điện giải, hạ sốt, giảm đau. Theo dõi sát tình trạng của trẻ trong quá trình điều trị để phát hiện sớm các biến chứng và điều chỉnh phác đồ điều trị khi cần thiết.

4.1. Lựa chọn kháng sinh phù hợp dựa trên kết quả kháng sinh đồ

Việc lựa chọn kháng sinh phù hợp dựa trên kháng sinh đồ là yếu tố then chốt để điều trị NKTN hiệu quả. Nên ưu tiên sử dụng các loại kháng sinh mà E. coli còn nhạy cảm, đồng thời tránh sử dụng các loại kháng sinh mà vi khuẩn đã kháng. Cần tuân thủ đúng liều lượng và thời gian điều trị theo chỉ định của bác sĩ.

4.2. Các biện pháp hỗ trợ điều trị NKTN cho trẻ em tại nhà

Bên cạnh việc sử dụng kháng sinh, cần chú ý đến các biện pháp hỗ trợ điều trị NKTN cho trẻ em tại nhà như: cho trẻ uống đủ nước, bù điện giải nếu trẻ bị nôn trớ, hạ sốt nếu trẻ sốt cao, giữ vệ sinh vùng kín sạch sẽ. Theo dõi sát tình trạng của trẻ và đưa trẻ đi khám lại nếu triệu chứng không cải thiện hoặc có dấu hiệu nặng hơn.

V. Phòng Ngừa NKTN do E

Việc phòng ngừa nhiễm khuẩn tiết niệu trẻ em đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ sức khỏe của trẻ. Các biện pháp phòng ngừa bao gồm: giữ vệ sinh cá nhân sạch sẽ, cho trẻ uống đủ nước, khuyến khích trẻ đi tiểu thường xuyên, tránh táo bón, và phát hiện sớm các bất thường đường tiết niệu.

Đối với trẻ nhỏ, cần chú ý đến việc vệ sinh sau khi đi vệ sinh, thay tã thường xuyên, và tránh sử dụng các loại xà phòng hoặc dung dịch vệ sinh có tính kích ứng cao.

5.1. Hướng dẫn vệ sinh đúng cách cho trẻ để giảm nguy cơ NKTN

Việc vệ sinh đúng cách cho trẻ, đặc biệt là vùng kín, đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa NKTN. Đối với bé gái, cần lau từ trước ra sau sau khi đi vệ sinh để tránh lây lan vi khuẩn từ hậu môn vào niệu đạo. Đối với bé trai, cần vệ sinh sạch sẽ quy đầu sau khi đi tiểu.

5.2. Chế độ dinh dưỡng và sinh hoạt giúp tăng cường miễn dịch cho trẻ

Chế độ dinh dưỡng cân bằng, giàu vitamin và khoáng chất, kết hợp với lối sống lành mạnh (ngủ đủ giấc, vận động thường xuyên) giúp tăng cường miễn dịch cho trẻ, giúp trẻ chống lại các tác nhân gây bệnh, bao gồm cả E. coli. Cần cho trẻ uống đủ nước mỗi ngày để đảm bảo hệ tiết niệu hoạt động tốt, loại bỏ vi khuẩn.

VI. Tương Lai Nghiên Cứu Giải Pháp Mới Cho NKTN do E

Các nghiên cứu trong tương lai cần tập trung vào việc tìm kiếm các giải pháp mới để điều trị NKTN do E. coli kháng thuốc, bao gồm: phát triển các loại kháng sinh mới, nghiên cứu các biện pháp điều trị thay thế kháng sinh (như liệu pháp phage, liệu pháp miễn dịch), và tìm hiểu sâu hơn về cơ chế kháng kháng sinh của E. coli.

Đồng thời, cần tăng cường công tác giáo dục sức khỏe cho cộng đồng về phòng ngừa NKTN và sử dụng kháng sinh hợp lý.

6.1. Phát triển các loại kháng sinh mới và liệu pháp thay thế kháng sinh

Việc phát triển các loại kháng sinh mới có khả năng chống lại các chủng E. coli kháng kháng sinh là một hướng đi quan trọng. Bên cạnh đó, các liệu pháp thay thế kháng sinh như liệu pháp phage (sử dụng virus để tiêu diệt vi khuẩn), liệu pháp miễn dịch (tăng cường hệ miễn dịch của cơ thể để chống lại vi khuẩn) cũng đang được nghiên cứu và hứa hẹn mang lại hiệu quả.

6.2. Tăng cường giáo dục sức khỏe về phòng ngừa và sử dụng kháng sinh hợp lý

Việc tăng cường giáo dục sức khỏe cho cộng đồng, đặc biệt là các bậc phụ huynh, về phòng ngừa NKTN và sử dụng kháng sinh hợp lý đóng vai trò quan trọng trong việc giảm thiểu tình trạng kháng kháng sinh. Cần nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tuân thủ chỉ định của bác sĩ, không tự ý sử dụng kháng sinh, và thực hiện các biện pháp vệ sinh cá nhân tốt để ngăn ngừa NKTN.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Nhiễm khuẩn tiết niệu (NKTN) là một trong những bệnh lý phổ biến ở trẻ em, chiếm khoảng 8-10% các trường hợp nhiễm khuẩn trong lâm sàng nhi khoa. Trong đó, vi khuẩn Escherichia coli (E. coli) là tác nhân chủ yếu gây ra NKTN, chiếm tới 70-80% các trường hợp. Tình trạng kháng kháng sinh của E. coli ngày càng gia tăng, gây khó khăn trong việc lựa chọn phác đồ điều trị hiệu quả. Nghiên cứu này được thực hiện tại Bệnh viện Tâm Anh, Hà Nội trong năm 2023 nhằm phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá tính nhạy cảm với kháng sinh của E. coli ở trẻ mắc NKTN. Mục tiêu cụ thể là xác định tỷ lệ kháng thuốc, các yếu tố liên quan đến kháng kháng sinh và đề xuất hướng điều trị phù hợp. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc nâng cao hiệu quả điều trị, giảm thiểu biến chứng và hạn chế sự lan rộng của vi khuẩn kháng thuốc trong cộng đồng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết về sinh bệnh học nhiễm khuẩn tiết niệu và cơ chế kháng kháng sinh của vi khuẩn E. coli. Hai mô hình chính được áp dụng gồm:

• Mô hình sinh bệnh học NKTN: mô tả quá trình vi khuẩn xâm nhập, nhân lên và gây tổn thương niệu đạo, bàng quang, thận.
• Mô hình kháng kháng sinh: tập trung vào các cơ chế kháng thuốc phổ biến của E. coli như sản xuất enzyme beta-lactamase, thay đổi mục tiêu tác động của thuốc, bơm thuốc ra ngoài tế bào.

Các khái niệm chính bao gồm: nhiễm khuẩn tiết niệu, E. coli, kháng kháng sinh, tính nhạy cảm với kháng sinh, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng phương pháp mô tả cắt ngang, thu thập dữ liệu từ 150 trẻ em được chẩn đoán NKTN do E. coli tại Bệnh viện Tâm Anh trong khoảng thời gian từ tháng 1 đến tháng 12 năm 2023. Mẫu được chọn theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện, đảm bảo tính đại diện cho nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn tiết niệu tại bệnh viện.

Dữ liệu thu thập bao gồm thông tin lâm sàng (tuổi, giới tính, triệu chứng), kết quả xét nghiệm nước tiểu, cấy vi khuẩn và kháng sinh đồ. Phân tích dữ liệu sử dụng phần mềm SPSS với các phương pháp thống kê mô tả, kiểm định chi bình phương và phân tích hồi quy logistic để xác định các yếu tố liên quan đến kháng thuốc. Thời gian nghiên cứu kéo dài 12 tháng, bao gồm giai đoạn thu thập dữ liệu, phân tích và báo cáo kết quả.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Đặc điểm lâm sàng: Trong số 150 trẻ, tỷ lệ nam/nữ là 1:1.5, độ tuổi trung bình 4.2 ± 2.1 tuổi. Triệu chứng phổ biến nhất là tiểu buốt (85%), sốt (78%) và đau bụng dưới (60%). Tỷ lệ trẻ có tiền sử NKTN tái phát chiếm 25%.

2. Kết quả cận lâm sàng: Tỷ lệ bạch cầu niệu dương tính là 90%, nitrit dương tính 65%. Cấy nước tiểu cho thấy 100% mẫu dương tính với E. coli. Tỷ lệ vi khuẩn kháng với ampicillin là 75%, kháng trimethoprim-sulfamethoxazole 60%, trong khi đó, tỷ lệ nhạy cảm với nitrofurantoin và fosfomycin đạt trên 90%.

3. Tính nhạy cảm với kháng sinh: E. coli thể hiện mức độ kháng cao với nhóm beta-lactam (ampicillin, cephalexin) và quinolone (ciprofloxacin) với tỷ lệ kháng lần lượt 75% và 40%. Ngược lại, nhóm nitrofurantoin, fosfomycin và carbapenem có tỷ lệ nhạy cảm cao, lần lượt 92%, 95% và 98%.

4. Yếu tố liên quan đến kháng thuốc: Phân tích hồi quy logistic cho thấy trẻ có tiền sử dùng kháng sinh trong 3 tháng gần nhất có nguy cơ kháng thuốc cao gấp 2.5 lần (p<0.05). Ngoài ra, trẻ dưới 2 tuổi cũng có tỷ lệ kháng thuốc cao hơn nhóm tuổi lớn (p<0.05).

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu phù hợp với các báo cáo trong nước và quốc tế về tỷ lệ nhiễm khuẩn tiết niệu do E. coli và mức độ kháng thuốc gia tăng. Tỷ lệ kháng ampicillin và trimethoprim-sulfamethoxazole cao phản ánh việc sử dụng phổ biến và lâu dài của các kháng sinh này trong điều trị NKTN. Tính nhạy cảm cao với nitrofurantoin và fosfomycin cho thấy đây là lựa chọn điều trị hiệu quả, đặc biệt trong bối cảnh kháng thuốc gia tăng.

Nguyên nhân của tình trạng kháng thuốc có thể do việc sử dụng kháng sinh không hợp lý, tự ý dùng thuốc và thiếu kiểm soát trong kê đơn. So sánh với một số nghiên cứu gần đây, tỷ lệ kháng thuốc trong nghiên cứu này tương đồng hoặc cao hơn, cảnh báo nguy cơ kháng thuốc ngày càng nghiêm trọng. Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ cột thể hiện tỷ lệ kháng thuốc của từng loại kháng sinh và bảng phân tích các yếu tố liên quan đến kháng thuốc.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Tăng cường giám sát và kiểm soát sử dụng kháng sinh: Thực hiện các chương trình đào tạo cho cán bộ y tế và cộng đồng về sử dụng kháng sinh hợp lý nhằm giảm tỷ lệ kháng thuốc, triển khai trong vòng 12 tháng tới tại Bệnh viện Tâm Anh.

2. Áp dụng phác đồ điều trị dựa trên kháng sinh đồ: Khuyến khích thực hiện cấy và kháng sinh đồ trước khi điều trị, ưu tiên sử dụng nitrofurantoin và fosfomycin cho trẻ mắc NKTN do E. coli, nhằm nâng cao tỷ lệ điều trị thành công, áp dụng ngay trong năm 2024.

3. Nâng cao nhận thức phụ huynh và người chăm sóc: Tổ chức các buổi tư vấn, phát tài liệu hướng dẫn phòng ngừa NKTN và sử dụng thuốc đúng cách, giảm nguy cơ tái phát và kháng thuốc, thực hiện định kỳ hàng quý.

4. Phát triển hệ thống dữ liệu và nghiên cứu liên tục: Thiết lập cơ sở dữ liệu về kháng sinh đồ và đặc điểm lâm sàng của NKTN tại bệnh viện để theo dõi xu hướng kháng thuốc và hiệu quả điều trị, triển khai trong 2 năm tới.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Bác sĩ nhi khoa và nhân viên y tế: Nắm bắt đặc điểm lâm sàng và kháng sinh đồ giúp lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp, nâng cao hiệu quả điều trị và giảm biến chứng.

2. Nhà quản lý y tế và chính sách: Cung cấp dữ liệu thực tiễn để xây dựng chính sách kiểm soát kháng thuốc và quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện và cộng đồng.

3. Nhà nghiên cứu và sinh viên y khoa: Là tài liệu tham khảo về phương pháp nghiên cứu, phân tích dữ liệu và các vấn đề liên quan đến nhiễm khuẩn tiết niệu và kháng thuốc.

4. Phụ huynh và người chăm sóc trẻ: Hiểu rõ về bệnh lý, cách phòng ngừa và tầm quan trọng của việc tuân thủ điều trị, góp phần giảm tỷ lệ tái phát và kháng thuốc.

Câu hỏi thường gặp

1. Nhiễm khuẩn tiết niệu do E. coli phổ biến ở nhóm tuổi nào?
   Nhiễm khuẩn tiết niệu do E. coli thường gặp ở trẻ dưới 5 tuổi, đặc biệt là nhóm từ 1-4 tuổi chiếm tỷ lệ cao do hệ miễn dịch chưa hoàn thiện và các yếu tố nguy cơ khác.

2. Tại sao E. coli lại kháng nhiều loại kháng sinh?
   E. coli có khả năng sản xuất enzyme beta-lactamase và các cơ chế kháng thuốc khác như thay đổi mục tiêu tác động, bơm thuốc ra ngoài tế bào, dẫn đến kháng nhiều nhóm kháng sinh phổ biến.

3. Kháng sinh nào hiệu quả nhất trong điều trị NKTN do E. coli hiện nay?
   Theo nghiên cứu, nitrofurantoin và fosfomycin có tỷ lệ nhạy cảm cao trên 90%, là lựa chọn ưu tiên trong điều trị NKTN do E. coli, đặc biệt khi kháng thuốc với các nhóm khác tăng cao.

4. Làm thế nào để giảm nguy cơ kháng thuốc ở trẻ?
   Giảm nguy cơ kháng thuốc bằng cách sử dụng kháng sinh đúng chỉ định, tuân thủ phác đồ điều trị, tránh tự ý dùng thuốc và thực hiện cấy vi khuẩn, kháng sinh đồ trước khi điều trị.

5. Nghiên cứu này có thể áp dụng ở những cơ sở y tế nào?
   Kết quả nghiên cứu có thể áp dụng tại các bệnh viện nhi khoa, phòng khám và cơ sở y tế có điều kiện xét nghiệm cấy vi khuẩn và kháng sinh đồ, giúp nâng cao hiệu quả điều trị và kiểm soát kháng thuốc.

Kết luận

• Nhiễm khuẩn tiết niệu do E. coli chiếm tỷ lệ cao ở trẻ em, với đặc điểm lâm sàng điển hình như tiểu buốt, sốt và đau bụng dưới.
• Tỷ lệ kháng thuốc của E. coli với ampicillin và trimethoprim-sulfamethoxazole rất cao, trong khi nitrofurantoin và fosfomycin vẫn giữ được hiệu quả điều trị.
• Tiền sử sử dụng kháng sinh và độ tuổi dưới 2 là các yếu tố liên quan đến tăng nguy cơ kháng thuốc.
• Cần tăng cường giám sát sử dụng kháng sinh, áp dụng phác đồ điều trị dựa trên kháng sinh đồ và nâng cao nhận thức cộng đồng.
• Nghiên cứu mở hướng cho các nghiên cứu tiếp theo về kiểm soát kháng thuốc và cải thiện chất lượng điều trị NKTN ở trẻ em tại Việt Nam.

Hành động tiếp theo là triển khai các giải pháp đề xuất tại Bệnh viện Tâm Anh và mở rộng nghiên cứu trên quy mô lớn hơn để cập nhật dữ liệu kháng thuốc thường xuyên, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị và bảo vệ sức khỏe trẻ em.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẠI HỌC THIÊN ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÍNH NHẠY CẢM VỚI KHÁNG SINH Ở TRẺ MẮC NHIỄM KHUẨN TIẾT NIỆU DO E.COLI TẠI BỆNH VIỆN TÂM ANH Chuyên ngành : Nhi khoa Mã số : LUẬN VĂN THẠC SĨ Hà Nội – 2024 ĐẠI HỌC THIÊN ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÍNH NHẠY CẢM VỚI KHÁNG SINH Ở TRẺ MẮC NHIỄM KHUẨN TIẾT NIỆU DO E.COLI TẠI BỆNH VIỆN TÂM ANH Chuyên ngành : Nhi khoa Mã số : LUẬN VĂN THẠC SĨ Hà Nội – 2024 LỜI CAM ĐOAN Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. Đào Thị Dung và TS. Phạm Dương Hiếu. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã đƣợc xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn: Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi muốn gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS. Đào Thị Dung và TS. Phạm Dương Hiếu, hai người thầy đã luôn tận tình hƣớng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài, dìu dắt tôi trong quá trình hành nghề, đốc thúc tôi phát triển, tự hoàn thiện mình.

Tôi cũng xin cảm ơn Ban Giám hiệu, tập thể thầy cô và học sinh, cũng như phụ huynh học sinh hai trường tiểu học Lê Văn Tám và Lê Ngọc Hân đã nhiệt tình hỗ trợ và tham gia vào nghiên cứu. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã luôn giúp đỡ, động viên và là chỗ dựa vô cùng to lớn cả về vật chất lẫn tinh thần để tôi thực hiện và hoàn thành nghiên cứu này 012412 56789 5    7   !"#$%!&'()*+,-!+.5Y:xyzx:Y{g<:AB:xyzx:|}~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`7Ja69Z>]bT11111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111U 1X1BCDECFEcC>7869IZdZ>T1111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111U :;e;=fP6Jg78789 76 T11111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111U 11hDPi789 76 T111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111U !"#$%&'j)*klm*n6o*7777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777*p9 q;<=rHP?RS6978P>s78789 76 111111111111111111111111111111111111111111111UA U10101t1111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111UA U1011 u1111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111UA U11v`SZ7811111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111U2 U1101vawb7111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111U2 U111456xIJ>J9y7]@111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111U2 U11U1gb6978]`SZ78111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111Xz q;q;=rHP?RS6y7]`SZ781111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111X0 U1U101[{J789bSS5111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111X0 U1U11[{J789b|6JR1111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111X q;q;q;}FHC~|€HCPFC‚Cƒ791111111111111111111111111111111111111111111111111111X„ q;;}~†GN?cC71111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111X U1X101‡]bZ79ˆ‰Šv6‹dˆ16]1111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111X U1„1‰ŒPK9578K9578Z796‹M;HŽ?GcCF?CPi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`a"$bWGN"BD111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111112_ 101`a"$CCD11111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111112 <=<=cdWWXYZeWfAghYi11111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111112 121j9  111111111111111111111111111111111111111111111111111111112 12131k lWdWXmAWhnopq71111111111111111111111111111111111111111111111111111112 12115679  111111111111111111111111111111111111111111111112! 1210156799  1rDs111111111111111111111111112! 121156799  11111111111111111111111_3 1212156799  1 11111111111_3 121_1j9  1 &'1 rts1111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111_ uvw26785299999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999992xy uzv525{|}29999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999992x~ w4z26z72w|€2u|‚ƒ „| 26 †2  01235673823  !"#$%&"'()* +!,-. N- @AUC:'V,2&LW&VX2&I5Y'V&')$!>NJ. N] ^:%&_%̀'&a,+'&56L&5%>M9#bUC:'V,2&LW&34&cC[ dUef RQN.

Ng R!H[8!h8B1i!b!Z!!"$!ef RjQQ. NJ k!AZlB1ib@mnoApe!9!ef RQ?. NOqrL&F(s=&tu&L(v'&5wr'&(x'(&Q?. N-^IL&505DyAyA9!78e!9!ef RQg.

NN^IL&505DyAyA9!78e!yE9!ef RQJ. >*?@A2B)?28CD C@8>E*+FG3HIE*92B)?28>*?@A,-?28 JKL!&M'!KNOPQR,S2E2IE*9>**98-*;+ T4))24)+2='*UV             0
3457893  








 !"#$%&!"'()
*+
,
-
./
01

1
2
34
52


6
7+
8
9
:2;0</
;=<>
?'@A!BC @D!EC#FA G@!"'H!FI!0
00J
,
-

8
KJ
,
-
2
5L
3:

M%!NO?N!"#(P3
0Q
R;S<>
TU3
V
EW!XYC%&!Z'([%&!\]!FD!^_`abc!%&'dW%! 31
e3
f
gT
9
-
h
_!"'i%&!0
j
R
3:
5k
f
+l
U

8%!N'd!?#Y%&!([%&!F'A!"'7m
n

gT

00>QJ;o<>
NO?N!0(p3
q2
r
9
31
8s

3:
t
rm
5u
v/
.
x2
jKJ
"#A%&!0p"!NO?N!0M
9
3:
%!0R
9
3y+
zf
s
v
{|x}
~w.32+5333
23w

&dCd!0Af
37+
€
8
0jJ
3:

31
8‚
5u
v;j<>
{ƒ%!0
3U3

31
m
t

-
"#(,%&!"']%'!%'(!"'d
U/
32
m
U+/
‚
5V
v/
5V
v/
5m
v;Q„</
8
V
0†„j†J
FiF!"#()
p+
gT
rm
5u
v
3:
V
0=J
‡

v%!&dCd!0Af
3k;Q„00<>
ˆ‰%!%&YŠW%!&‹Š!%'d



7"!0C!Œf
8‚
3
f>
ŽU3
9
31Y!"#A%&!\]!%&A]d!%(PF!0‚
3
7m
U3
r
rm

3
m

e3

2
~„c!"#A%&!0I!']%&!0M

‘’“”•
3
n

–—˜!0%!'[%!™`˜;0=„ 0o<>
š7
0‚
0Mm
U3
13
m
2m

0d‚
‡
3U3


›
:
3
8
gT
:
9
0I!
s
f
0‚
U
U
5
32
3U3
8

rm

3
m
3
32>
‘’“”•
0œ!'i%&!\P
2+3
=/j„0††J/
3„ z2ž
Ko/0„Q/SJJ/
3./t6
\]
su45
5v3
K58
9=w
x
sd4;
y8z4;
3{z
45E4;
|5}
4Ez
\~V.F1@3
96a8
3{z
su45
45Ž4
s
\~3
su45
95B4
95
95h‚
‘’“”•
96>8
s<4
3–
45678
^6
K58_Ff./8
041
4 3

43
3 
2343536
789
59
:;
364 

<34
=9
>34
4 3

?
@
A3BC
899
0DD
!E3F
'/A3GA3"A G/HIJ-5
9
8K
4
L"M34
N8
?
8

6(9
7O36
49P8

=9
8478
4Q
R536
=936
818

43
388
43S
!T3
8E
43
5
U
8EVWXYF
Z[\[]^_`ab̀cade]fg]hijk]lmno] pqrqpqstuvwsvxyz{s |}~|
!5
@
4
36(
€
84‚
818
ƒ34
„C36
T
34 
?
4
4†36

3 ‡-Pˆ?/)‰†
N36

43
5
RC84
8E
3 
@
8184
RŠ353‹3ŒˆŽ
818
R3.T
43
R
43S
T
R536
=936
•3J#$%#€–VW—YS
VW˜YF
pqrqrqs™wšvs›œžs ŸK
34 
8184
043
!9C/#$%#N8
10
7U36F
~4¡9
¢T
|9
~„5S

!
<536
8K
4
849
|}~|
4534
£
34K
!3VW—Y
¤¥|}~|
8K
„
84236
!
<536F
¤¥|}~|

536
496

43
3 
4¦36
„
84236F
~„936
34K
|}~|
8K
„
84236
!C/N8
849
4534
T
R536
‘‡3J#$%#€
5
T
43¤
R
43
§'~¨~–
496
|}~|
„T3F
|695
©B#$%#‹3ŒP8
4 
84
WD¤£DªF
'
366T3
343S
8K
4
849
|}~|
4534
49
!9CVW—YS
VW˜Y
¤¥|}~|

4N0
§8K
R3
84236–

@
R34

3 
496
8O3
67
!5
|}~|
42
041F
Ÿ18
R34

3 ‡3536
!5
!ŽIN8
R536
=936¤
3 
=H3S
4«0
 36
3†
R
43¤
3 
=H3F
¤¥|}~|
T3
041
§4¦36
8K
R3
84236–
!5
818
|}~|
4¦36
¬
4¡9
R34

3 F
 0
3456
678
9 6


6

7

!"
#$4
#%
&6
&'

!"
()4
9)(*+,-./
0,
1234556789:;<=
9>0?>@<A
BCDCECECFGHIJKL
?M'N"O

PQ
R9"
>
N"
!
/S
#+6TR5UV
/"WP
X$948
Y=
,
(
*Z67[4\5679]
#P^
_!P^
P"+
_`PA
?Ma""O

[44bR9"
>
N"
!
^c
%&'%
X,
1234556786de
N"
*6U6

^f"
(
g
*+
/S
#+645U6R5bh/
^"`"
ci
Y49jP^
"V
P"+
k
Pl
^""A
?Mm67Rb6R9nP^
P[o\p67Rb6R9nP^
PP^A
?Mq+P
-./)01# 234
56
789:
;<
=>7?
@A67B:
2C4DEF4@GA
HI
H>AJ=
4K
@?L
BMC
NOPN
QRSQTUVWUXRYZ7
4K
7BJ[7
B\]U^S_7B
@>`J
?KF
Ha7
bI
@c4
7?M7
4?d
CeJ
BMC
Ef7?ghij:
gkljm
n
TWoWU^pqQUrsUrWQRtUuWvQU]wJ
x
4K
7BJ[7
B\4
@y
^S_7B
=>7?
5z4
9{
@AD7B
b|4
4?JCL7
5q
bI
H>
;?JZ7
}?~
E>eQUT€U‚ƒtUV„U‚ƒU^S 4
4D>
bI
9†@
}?w7
4dF
7?>‡9
;?JZQUˆp„QUˆRQ‰UTp„WUTWoWU^pq7
7IC:
Š‹ŒŽ
bI
H>
;?JZ7
}?~
E>e7
7?8@
BMC
NOPN
;L
4‘
NOPN
9’4
}?‘>
@AD7B
Ef7?
H>f7m
“c4
H>
;?JZ7
BMC
EfQRUˆRS_7B
B3”UXR•]U^–Uu„U—˜Ž™š›œŒžšŸœšŒ—œš›¡Ž¢Ž£œmmm

ƒR¤QTUˆRS_7B
NOPN
5D
¥
bDq>
H>
;?JZ7
BMC
EfQRUQRSQTU]–UˆRL
}?\>
?}
?F>
?D34
EF
bDq>m
¦?M7
E\
@w7
§J8@
4c4
bDq>
H>
;?JZ7
BMC
EfQRUˆRo€U^~>
@?GD
@J~>:
B>¨WtU^©oU”RSsQTtUˆRL
EfQR‰UªS¨WU^€Uu„Uˆ~7B
?”U]«QUQTY€vQUVWUrWQRUT€U NOPN
¬
@A­
G9
@?GD
®m̄m
“?F7B
HI
°m±>F7ghij:
gkljm

 0
35678
9
6

 ! "#$$ %#&%&& '!! %# (&%%
3)*
9 +,-./0,123+4
%&&&$$ 5%$%&&&!$6 5%$78&&& 5%$78&&&$$78%& 5%$78&&&!$9 5%$78&&&:& 3);8
<=>
9;8 $$ 78%&7% ?( 5 @A
BC
D
56EF
GHC

GH
IJ
DK5D
L
MN
O6P
Q0,R2ST,RUV
O6W
OX>
Y>J
IZA
[J
\]8
9^@
O6P
Q0,R]+4,_`+4,R*
<E
&abcFdef
6gU,Rh
5%$78&&&
aijFcefF
%$$
aNklMefF
"#$$
[E
8m>
8nG
<E
O678
9
o
p l
DGAE>
6
Y>6\F
qF
'8&$
Tr+4,Ts,t_u
GH
IJ
+_2+4,./012' 3456789:;7<=68>?87@A;BACDDEFGEHIJK=LMNONPQR5SPNTK7U5 V6PRW56P;=XYZ7[\:]N8>?8Y^W_5YZ7[\WX^`R^9R9MWX^W56P7[^PQ abcd0ef;dgAf;dhif;dhAfj ?[SP7RkQ5_5;7<=68>?8`RlPQPRmPQ`RONPR9K7@NONPQR5SPNTK no9WX^NpaqHIrPQWXno9WX^V6PRW56P:XNsP`RONPR9K7Rt^PQR5SPNTK Nu97@PQvKZNQ59j8RwPNRKPQ7<=6PXM`R^xPQ7@0;gCgBydhez{{fj $%&%$%|%'()'*+',-.
(

AL@O+
+PQLRSTUV
W
+X
+5
4.4307-9$
efgfefhfijkilminopiqrjqistuviwxyxi 5 !"
=+
1^
#$5 !!%&

@L@Rz{d{@|}A+
0


&
,P+
9 59
(~TdA
1=
-3
7V(7389$
5a



@€T
,P+
9 59


1=
J

)(1
IW
7‚
(8Tz"
+ƒ&

1=
7„(
†.
ARM@ŒBRAL@
'

()*
J
—
,P+
9 59$
56
78
9 59
+5
8
+˜(1


1=
~(
CBŠBLRdA
AL@B™'

a
0434
7V(7029$
5z
9 ’
š^(
;
%)(1
7C+
9 59

C+
%(
a
›(
0-
./01$234056 %37 89 :*-;<4=>:?,@-ABC6D1EFD1GFDHEFDIEFJ KLMNOPQPROSTOUVOWXYOZ[SZO\]^_O\`abOcdO\]^_ONbefghijgklmO  4An:opqrs68:?t)uJvtwx)6otyJu*A-s6z{D0|FJ }~~€‚ƒ„€†‡ˆ‰Š€‹Œ€Ž‰Š€ 8:s‘’qx:?t<4A;-“C:t:”-•–6•68A;- “::?t-—-A56’“˜,9/!™8,*x-*x“š–6•68)u ’x:›:”-•>C-688"œ:žŸ-68 " :-6•J”6:o;68 ¡¢ £3$¤!$8=:68¥239!¦8§6-{*w-An-§9!"#$239¥§6’¨:–8 :?t–8‘D0GFD10FJ PQ©QPQOªb«WO¬dMNO­`®MNO ¯y;686’“˜°±qr-w²t³´HGIµv¶t“šqr-J ¯y;68¥·3$¸¥$¹81º¤!»81º·¥r981º¼¨981º8¥½¾-AB¿ o;68x“šAÀ:”-•–6•68-AB¤!»/¤!º81º9%B–Á-AÁ-“”:J '1º 1¥/»9!•!"¡3 Â-o;68:?tw6Ò–tÄto*ÅÆÇÈÉÊto* Ëo{*w6AqJ PQ©QÌQOªb«WO\]ÍMO¬ÎO\]ÍMOYÏÐO ¯Ñy;686’“˜-*x-‘±-ABs–6•68AÀA8--ABqr-:t* AŸ-A–Â’=-6’“˜J4AB–Ò’°:”-•qr9/™%Ó9%¥8º¤!º/™$ºÔ- wxqr-”:”-•8#8Â:*=:>r6œÕ¤Ó $º’:‘Ar6s*5-6Ã*C :;>³š›t:’;9" /Ö8º¤!º¡3 ¡5/!" :˜8™1½  01 46789 9 78!"!#$ %9&'(()*+,8!"+-./abc3def+)g?-A?ahdijNJklmnaop qZrs0t< uvwvxvyz{|}y~€y‚ƒ„‚y†}y‡ˆ†‰y{Š}y~‹y{ŠŒŽŽ‘’“‘Ž”•–y‡ˆ†‰y~—}˜y ™š›}˜œy  uvwvžvy‚ƒ„‚yŸy{Ÿr¡¢ty £¤6£WWaoNg¥6¦6>q£¤6£7§(0Zg¥6¦6 >¨j©ªU©2D^ JkahNg J^-Lk9«?I9j©ªU©¬%F(abNg,§0 «?I9j©ªU©¬%F<­>sZgq®W(¯Zgj6-T ° °  01 456589    !"#$%&'()*+,+-.23/0?2</0123/ +@A9BA'(C7DE9,F')G9,F'+HIJ !K%&'(,:LM9NO+9#PQ)R(7SET(6I9BA'(',7UEV,:W'E*'9X',J !YBA9Z7'[I,S'\'(P[;]0^_`/a>b0̀^2c/defg/01234/0123/];b/0>b23/ C7DE9,F')G9,F'+HIJ !hBA'(C7DE9,F')G9,F'+HI+i9,G0123/0*E9,j7kBZT[BZ@97'7'El:J ![HLEl:+i9,Gm%n23/0?2</0>b23/_^op/0<F')G9,F'+HIJ qrstuvwx yz{z|zyz}~€}‚ƒ„}„†‡}„ˆ‰Š}‹Œ}Š‰„}ŽŒ}‘ } f<%n23/a<’a/$“/2<.;2/’0/m%˜7CF9VX',ž-:JŸ7V,:W')O9E-:,',&I+BLN9@›C7A›Z9 7Až7'N¡]¢/p“.]<^2/«5¬g/5%&+¤MIC¥A',iEC7V,:W'(B@E­EJ ®–@C¥A9X',+,H9)O9E¥:C¥,¯',9,l7+i9,G°’]/5±2</n/²”›A*7C7V,:W' (­L)8',J yz{z|z|z}³´„}Žµˆ¶}‡·¸¹̧º»‡}„ˆ¼Œ} "½ž¾'():¿23/5ME9M)¥A9BD'EÀ./2%˜+97G:N@:›L9­ETNA7)Á'(VX', ,7G'C7š:@'(,—]4/5”a<¢23/5*71ÂÂJ Ã,7Ä['78.R(&>>B>!B>^ab`!R#$ $-c521:d132e:4129fX:21;O(-P%Sgh#]/+/-Q#()B>/G(=/PV;\(/( /-Q#Ii132e:;j132e:ke29:l(m#$B_An#$A%#$Ao(/Tpqp#/r,*Rs132V#$ 1;O(-PL2VPt>@(=Bl-Iu.,*ESDS ~:U2V;U2MU2V€#/J52‚2V€Vƒ(/-Q%(l@€Bst„#$/-Q 21;O(-PL2VP(/0# VNk12678629MN132†w#$B%‡1ˆ‰Š ‹ŒŽ‘’“”•–—˜™š›™œ•œž–Ÿ¡ž¢£¤•¥¦§¨©¥Ž–Ÿª™«¬­ž¥Ÿ®¡  |€Bs#$/-"#(¯L2X°132V;U2MU2Z[)%±#!i#$#[%(+(t„#$/-Q 2V²% x@y#/,O-(wD-!->,*ab/RƒX2³N2́1;O(-P%x@y#/,O-IJ(/(K%#-Q%,* ,-.'@(74A%"BC5('4=>D E?F()4A!EGH?IJ?%"E#K)L'M(-+-@()>NOPBH$%" NO%Q$H.Q$!jk2O "%W!lBW"m>Hn!;QZJ?<().NIˆ‰d‰Š u0Nnr!lBW"%"‹nf('4=>5(9@]'M(R4h'M(,r2 sO!EHn$f('4=>c wnl?F()4ANDqWjH\;WoŒI"%"WB HŽ'M(,8(†@'M(i8('4=Wj2o.PB2”q QNDqWj'()4A!qQHŽ'M(9@S'(Tj-@(RY4=Q!<('4=>2 d‚<('4=>•qo– v=F()F‡Qn'('4=>5()—(KNIH"JqB\^qo"GN|)F( >H“)*j'()5˜()*j•qr%"IXnf(i](RY™'M()—(@mš%{ HŽpqG%{!j$;21^q!EHn$BX!"!'()F(RF> )#%"IHWO%›WX74A%Q$!&"EqI2 œ@4h'M(†@+†('8<(''()4Ao‘KN|mQ?'S'M(9F>f(T*+R()4A-(-h( H"Jq2  01 456789 7 !"#$#%&'()*+,-.*/  77=0>69?@9-A80*B7*3 C$DEFE ' GH D2 G$I %J" GKLMN75" D2 G$I %J, (O(7%PD 72QIDR1ST0*63 4U9 7R@VWA-R@ X'E$DEFEY9 7*Z*=7,[*90*9/*7J"MN\ A7](10*6A]*\^89 7@_.*c #K2HM 4d*`G7( 72()e b$D"2 X'E$DEFE(f*91*/*7J,97.*7A-R@0*5%GH 73h *+E$DEFE ' $ D%59iA-R@VjAf(()LD k" ^3lZ*=mKE$DEFEY'GH(nA7=*[o,1A-R@< 10>W*-*A-R@3pi9B_*7] K E$DEFE ' QIDGq   10a8r,-gGFG()*E\A7]( ()A:*9 ($DsB0 7]2ZLt  d1,u2 72#K2Q%vY9_^ GK DK =0*w>x *7],977*<=.+&%&) %&<+D“+&”+20HO@A•0,8@89:X+2#C4DE%&<OR@–ML@O9:@—U@o9:˜OS@8Q*O@AuO9@ 2)+&!=%&<+#&7+&i)#i™!#$eš]%&<+&4-6&=+2cš]%&<+#$%&'f1&< 3/#C4D!%&<+0'%&<+#,(&]^?@qN@8ZUN@OS:p#01+234+2+*3/+c Ž‘@89:XOS@A:p##&tAF+&e4†%&)+2e4f}+D!%&<+0'%&<O@A} %+&]^#%z+0*O9@O9›O@8ZUN@OS:p#01+234+2+*3/+c œG@9O9@89<O@?9>?@O{OSs@V\N@SL@žQ*?@?9ko@9O9@89<O@9UOS@—NG8@ž‚\@ ?9N@o9Ÿo@S9Q@A:p?@9O9@/O9@ABOS@?C\@89<O@ž‚\@S9Q@A:p?@A@89F@?9>?@O{OS@ 89<O@W89<O@A@AOS@žFb@8ZNOS@?’OS@LB8@89XQ@AQ'LR@AOS@89XQ@–u?@AFO9@?@8O9@ 8ZGOS@8¡?@OS9¢O@9\£@J9POS¤@œG@9O9@89<O@?9>?@O{OS@A:p?@?9t@AFO9@?9N@O9”OS@ 8Z:XOS@9po@qF@qGOS@89<O@8QH8@OQ*I@O9:@89<O@OQ*I@lI/O@APQR@8ZUN@OS:p?@VUOS@ lI\OS@OQ*I@lI/OR@SQTO@AUQ@V'@89<OOQ*I@lI/O@8Z¥O@[Q¥I@›L~@ @9\Q@—NGQ@q:p?@ ?9,8@o9OS@–G@9\£@A:p?@[Œ@qkOS@—U@!x#Š‹¦†D1!x#§‰x¨‹c  01 41156789 7 7711567899!"#$ %!#&'&()*+&,-$.(>(83=)!#*<M=I-$#8&#7#&!#9 NOPOQRSQTUQVWXYZQVWXYZQ[\YWQ]^_Q̀\QVWabYQ cdedcdfghijkflhijkfmnjhf oBpqBprBqBprBM77B17r6Bp;72sqBtu &&,&1$#%*&,<K0#%v7wqBprBs@+&,x#vCy5zs qBtus{Bp;&7IzqBpqBprB|Q oBpqBpr77Bz5}~qBpqBprB6Bsz FE&,FE&,50&#$7Q 8€‚qBp6BQ ƒB‚tqBprB7wp7C„s@sqBtu& %'<†H&,&&,=~ qB‡7wp7C„s@0%'<ˆ<()&,7~|‰6‚FE&,&)377Bz :=0Š&J$'&1qBp7‹Œs‚7!t~BzB1‹zsqBtu1‹zsqBtu  5Ž57w@5zzr77B CqB5zzs qBtu& %'<†H&,21tzD C7|‘C„’“”•–—˜—™š“qB‡ 7B›tp7C„72 7sœqBprBzqB‡Ž5B8žtBzB 72sqBtu|Q 8€‚FE&,#$7Q A5x‹177Ct‚s‘C„&x‹1BŸ7B8&,&‚ qBpLsqBtuqBpqBprBz57BsqBtu&#%@ˆ3&~7?5 s@qBprB¡&Š&‚qBp| ¢%*&,F0‚qBp6Bt‡žttB£5r¤7B;.‚ qBpBtB8? 7wB;†*x‹1B£5r¤7B;7B5r5 BŸ7 Cr6BtB8&,&<¥:'‚qBpL‹zžtDr5CBŸ7 rr|  01 456789  6868! " 6#$$%&'())*+, -./  !) 0' #12 783#688458687#8989:!783#68;92<#<4= >? 768@67783#68A8!B9C866  6#$ 12868!#D:E68F0/G H6E89I6JKL= 456789 783#783#68M4NO26MP NO26MO<8F#Q8DRJKL7SQMT#8U#V#4<68%444$W X, 0(XY0Z['12867898<A78\] ^ +,_`+/) a[ %C86948@6868!ZbcA78\]0?%9:8CO669M6 %9:8486789783= `+/)0Zd#A5E869O4T686789 e 566O<%?789 f(/) ^)_gh ib/0(j'k0(-.G ** 783# 783#68m86789<:2#86789783= 456789 783#783#68M4%2Q44P%2Q44nopO< 8F TJKLq67SQ8r282:86.**'is t99u#O< 8F#89I69O$46MO5QOT Zq869829WA8!89:!8v%wmQ8D RJKL<:2#Q8DRJKL783=o%2Q448xO<8<8Q8t12 [ bv248SQO<NO26MW845O<868!W845O<Q82#$W8y# 78z#A78\]/'{|_ }~~€~‚ƒ„†‡ˆ‰Š‹Œˆ‰Š‹ŒŽ‹‰‘’Žˆ‰“”‹•–—˜W•–™˜ f** 783#T4%2?783#V#38P š›<#6\w88C12<#<486789 œ** 783#T4%2 0|(0* )/e] '\783#688C;92<#<4845O<C 78\]b989:!;92<#M4\%E12Q%4$62#=45T4%2 8F#Q%4$6A8r' ] Z+YX[) :783#68%278aXY0Z[_ šoT4%23$ž:$O<6 H6C9%y8A28Ÿ#D:Q8D81:845 O<C84T783#68=  00
345689




 38



 363!6"#6$%& !
3'6()*+,-.’›:“•$
D
}
~J8#34J6(32œ3&œOJ3&6&68L
RG
RG
8
}
G
+
RS
T 



RS
E9
4968<K
{
E3
6'œžŸŸ89,/3
‡
9
C
¡
4
RS
^ijfcog
FYZŒB?
hijk_almc_gea
FYYŒB
4C
^_àbcdefà
FZYŒBA
z}
~J8#34J6(32œ6./0<,+263!= 9  >?@ABCDEFGCHIJ?KL@MINOCPQRCSTUVCWXYWCZC[\]C^_`DabC cdedfdcdghijklmnoipqgrstguvlinlmjwqgxyzrg {dq|}~8!9€!8%21‚!898ƒ+2‚„5†2‡6‚ˆ=‰ Š‹2Œ,*+,2Ž)89:‘’!,2‚“”•“99!!9 –—˜2‡62648%2Œ9™”š99›!8œ!889„6ž!”• 2„ˆ9šŸŒ6„2†2›)¡‹4¢+£;998”•“¤!9 &‚!”¥!9!9£*+,Ÿ„2„2‚!8ƒ+˜89ƒ¦ —˜§=!92648”•“‘’!,2‚“™”•“99263!!,†5678 9 ”š99›!8œ!9„¨Œ)©2648”•“˜,)ª263!!9¦«8 ¨Œ)©264+Ÿª2648”•“!¬==‚263!!99;998 !9ˆ99­  01 46789 9789 !"#$! %&'()&*+,-9.9n(,399%o9 *)h7!78c?dpq?((K9db2%bp9 b9]E?( G9HI'K *47<L&789976lWST8:7V;<<O?20JrKMMOs02b9. M2KM99b HbJH,-7gtHbrbJ9.KbMH9 ap* @ABC.@uuCE 46>Mm'K,-9q,-9v%ewNeM,-9n,! v%*;^&>MmExE2Mv%*9n,399%o9M22M%JK0K0HbJ.,!QW!6) b(2M%J9MK2rb09@AzC./#$ST37#8968:;78=#!SU9*)'VWX1W0X 7 7#8968:;78<#Y26Z#9O2S[7\:]$]2@7#9A!S^%'99 WX1WR6R _$7\^$"!27"#`#!Sa2#!b0 c7d-Y22eDN&6R74-73]$%6M0f% 5,PgIO$%6M3$]63"3#:@hi7^N97@8#D8j!@DL3"3767k> W Ud,9R'R7d\N"^lK!L$)!3S$STm$SU 7P7&01 57n,7-73]#:@#D8j3]3"3$7\'7P4bm *RE9G97G'*RE90c7d9o7'*794d 3"3$7\'7P4bmbR*\b626D3O677l$ST6589d9G 9c1p10c7d-Y23!g6I7695o7'%457d -Y227!CVm797d-Y23!g6I7P g9P'5687FRd-Y22eDN&WX1W0 qrsrtrurvwxyvz{|}v~}|€v‚ƒv„|€v†vyv~‡v c7$ST3$S@O$SU7P7&7g2!Sl)b9E9 79,ˆˆP$\O$SU7P7&0WX1W'V5 !Sa2#!‰RŠH76R7('*&7&01Q'/77,4-7 +'‹78‰Œ5R74-7'`&g7P7&:L$#C#8#L$g 99R5&7P7&:#!Ž2:D3a‘#Y26Z323@O>’7& 9_6&WX1W*&7&6“L<#9SUT4”•–––*&”RQCa 87RQ—6&3@O!a˜•™š0 qrsrtr›rvwxyvz{œžŸ¡ž¢£¤|€v¥¦‚v 1QCaC7!L#9Q2SU787-''7() d\d77& .L9f0GHI99g99h9; =*>g99ijk0>64=g!"!"l!3H=Jm9n9op9JpL9 9h9hpqr@qstuvwxy 07i9C>d7i!1$50z7!{|#}~7G 9. tuvwxy $‰Š~‹‹Œ~z7!{|#‹Ž~‡Œ tuvwxy9) 90d6>7 @j‘j’=>67) 9-JgC;~Œ |9<7,D.”9n)9 •!|7–!€—€"70"op9 10607C9JpL99h9)mg99oC tuvwxy81*6076@}~7G|˜9E 9C) 9F!GHIC =0607C407@./010120+3456789:5;<95=>?@AB+CDE5;>F,,1G95;H895IJ5KLMK5 ;ENC+OP0Q@+OR+S@T1UVW1@X/01Y@/95Z[5\7H[5M]^5_975`J5KQ@+3+1a0b c4decec5;<0+1a0bf1g0f00h i)@jC,1CG0,1G95;H89kZ>F,,1G95;H895IJ597Elmn1CG0+@<+0@/C+1oU +@jC,1CG0,pVq@/r1Q@W1@n1UVs12CtC0fAuvw1xy z{2m|}0bKLMKk5;8E5~€65;8E5=‚65;8E5\7ƒ5;8E5;[5„+O†01‡,ˆ+1‰ \7ƒŠ5\7E5;E5;8E‹5;8E5;ŒŠ5;8E5^85€+ŽO+OC0Ž0D@Y20+mŽ;[5~Œ0b1U‘Š5;[5 Y’0b+1‚65I>9:59“95”V,1-•5– z)@jC,1CG0—+0b1@/m9>?,+@‰C,ˆ+01*+mQ++OU0b1V@+@jC ,1CG0|VCy ˜Xs0@/C™4c5š›d5œE56>ž9:5„Ÿe 5HE5~¡0bn011@‰95œE5Šƒ5;Qr1ˆ0b ;S@¢ff£1U‘,¤wBXsg¥¦¦}m.V|©uBffh ˜ªT0@/5Ÿ54cBs«¬gm¦­,*•59>?,+@‰Cb@®V¯°0b£h i)@jC,1CG0¦US@+O3y zX/97597]95;±5;ENC+OPn1a0b|@01+@jm+C§<956>?,h zX/010120,*•59>?,+@‰C,ˆ+Oj0A¦US@Y@n1CG0h zX/97597]95œJ5:E[5;²975\7“9:57Fr+a,h zX/97597]959:HJE5;Q+CD@0b1@j0,³Ch ´µ¶·¸¹µº¹·¸µ»·¼'( ½¾½¾¿¾ÀÁÂÃÄÅÀÆÄÀÇÈÂÃÉÇÀÊËÌÀ Wb1@j0,³C,‚+0bV0bmÍ+-¦US+,V./011Î@,³Cn<+1FrY?@+@<0,³ChÀ ½¾½¾½¾ÀÁÂÏÐÑÒÐÓÔÑÕÖÑ×ØÓÑ×ÐÙÚÀÇÈÂÃÉÇÀÊËÌÛÀ )1C+1Ür|€¦@/C1Î@,³C+3+1a0bf459Ý^5ecec5;<956789:5c459Ý^5ece0Ž +@<0,³C+36789:5c459Ý^5ece0;<01<++1a0bf19Ý^5ece0+S@T1UVW1@X/01 Y@/95Z[5\7H[5M]^5_975̀J5KQ@h  01 45456589  !"#$#%&'%&(%')*+,%')-.6')789:;#<!=>?0#@!A>B)78 C> 4545D58EFGHIJKLJMNHOJFP  QRJM45S58EFGHIJKLTUVNWJMVHJFN JMFXYZ[L\Z]^_JMJMNHOJFP  `ab cd%&'%e&f3 !g#ab 0h  jk i i 1l 1 `am;k n2o `  ;p qr /<>st `adi@n2o `  ;pu cd3'v* w" /$o" `adi@n2o ` !"w"/$ ;pu 1px {- j!myz `a%')d n2o ` %'|'}y0 }*+ ;p `€> ~7%&'v* ‚t<p`a%')d„n2o `  ;p wƒ+i 18< ‡†%&'ˆ&*‰ `a%')d„n2o ` )†%& `mŠ ;p 18 y%')y‹ `adi@n2o ` /01/ Œ> ;p Ž{. /018623405)+607*,  /018493407+607)*, /01:;<=07)*, +>9 8!83!?@A:AB;CDEDFFF!-!G! !H6IAJ!'!KL +>9 8M!6I938"8M!6NOPQ;RE$P:ARJ8&KL +,8&!M88678&7ST$U$VW!X0YZ3L 4[2#R:;\AO]!%^%939_8̀6%$Ua:R:;\AO]!H6"8&6 !9M86_8_8H6bF\AO]!K 4cd86'"Ge%^&39_6$Vf8&69'"GeGg6h886?J8i ?d8698W869!Vj8&&i96kl8'H6N8&%8&%86bKL 4m_8&n!98&6]8H8639_8̀6%8&'6S$o$URp$Un!98&?q8 V$U668&6]8H86Km_8&n!98&6 8&He'H6"8&GIg8_&r8 %986s#$p$U&i8_8&t!$VW!6CuFDF;8&n!'S Vj8&t!M89 H6"8&g66fg8WFQ\A:8H6v9G_8&n!98&KL wxyp;$UVfG_8&n!98&+8!n!N839_6$Vf8&?l8&!Gs%_ $UVf4G_8&n!98&9M88!n!N$a;Vj8&6]'&i99Wg8M'' zp ?%!%8&@86CH6"8&IK,I68&!M8g66C6Sg6KL 4[2gH6{8FpFR678+8!n!N839_'GVj8&g6]88 &i9G6h88_8!n!N8&7N8%a|$U$VW!46h8t!8&8! n!N$}~VW!&i9G6h88W8!n!N8Gs@8&689_'G6h8GsS $VW&r8K,I6t!68'6C69GM8KL 4€988A 9!39_G869G‚'86?Iƒ%9 8%8&68̀6 6_868&8!+86?Jv9%^6jH„G_69Kc ƒt!68''_8& $Uo$8A 9!H6 $;$VWADE†VAu$UzpE6NO$UVf 9G_8&n!98&6h'6d9_6NO$UVf98!n!N88_6h8KL 4‡6h8+8!n!N$uF39_?s?8&8WFCF'6h$;$Rˆ$Vj8& &‰Š:F$zs6h88_698!n!N8%M8&GKL  01 45679  797!"#$%&'(7')*+,9 -.78
)
99/:*2! 3
;<=
>?9@9/:*2! 3
ABC
>>DE@9E@9F! 3
;BCGHII
J>DF! 6$K%
#LMNHOPQOIABCE@9>>DODRM;BCGHII J>D/012F! 3
4ST,
55
U4V7
T$W5
XY
(4#
55
U3V7
T$W58
3
Z
[Z
:[Z
0[Z
\[F! ]^_
.Y%
(`T,
#a$
bO^bOcbdDIMRT
87
(Ye
8#f
gT,
#eR
(`T,
%&6
9e$
R^h
8$i5
8j
kT,
Ve(a9
lm++@^_
8#j
#$WT
84$
'#ea
no8
T,#$W%
3WT#
X$W]GQODGpq>rO! [
se$
RT
87
(Ye
(`bO^bOcbHOf
Mt^_
8$7T
#YT#
9a5
'#$
.6
8u%
8vwT
'xT#
#$iT
X$
y5aT,
#zMk
{O|4$
\++F
}78
y5K
9e$
RT
87
~D^_
y56
#5T
8#€e
v$Ta.69$9
‚€{ev8$T,
s8aTƒavƒ$„a8$eT
65$ƒ€
s /†+28! m3
*+
3V
U4V7-
X$
HB^‡T,8
U*[7F
**3
ˆ‰;;IHB^‡T,8
U:[7F
:*3
9‰;;IHB^‡T,8
U0[7F
Š9‰;;IHB^‡T,8
U\[7F
3V
T$W‹ŠIHB^‡ˆŒM|IcHB
#DcŽp
[
3K‹‘$
,$&
8v
no8
T,#$W%
87
(Ye
T$W5
(`T,
%&6
8j
kT,
$’:++8
6$&
8v
‹‘$
V#“
9
6$H&O
^8v‡
T(,”T
#
]
*[
:[
0[
\[
4ST,
55
+3*0
-•.
*†30+
0*3mm
ml3**+
–**+
34#
55
+3:†
J
:13mm
ml3**+
***3:0m
–:0m

3
—$8v$8€
T$W58
U37Z
U[7F
}78
y5K
^_
.˜6
8™
no8
T,#$W%
8‘T,
{#uT
8x#
^h
8$i5
*+
8#gT,
9F
 01 45679  69  !"#$ %& '()*' '()'(*+ ,-.\T3P]4I3R:^_3`Y2389(W1A@X) $?(+(aV3456/'7)/1A/bc?(d?ef@g( heijW6/kl(m4n4I3;oV3R:^_3:56.d?JK4:3RT2‚3PK3In4I‚3JHR3M:Ya$r+(*(p0/.pX'ij8K3RK7)O$+(„ 456/'7Y38„)‘W1A+(„43456/'7)./0//120#!3456789:6;& $<#1=0>1$?01@0AB$CB&@DE&;FGH1IJK6L&2<#1M#$CN OP95<5QRPST85U83"///0$(#VIJK6L&89:589W6K86"#$%X YZ 585&=D[\]^\6L IJK6L& 2<#_/1Z`ab6K86"#$%X YcPSd58 #Vefge0Ih)i896 !85jP85k]34K46]cG $lm89k89ndo% &p.@(-C€ 56789 5 j896 !85jP85k] 34K46 ]cG 9lm&‚$-DXgl# $<B(I@8GPd55P^U6ƒ85„4\mX{ Y456789 5 Rh)i896 !)(‚f34K46]cG9lm&‚$-D G58~89ms##H$J$%ur11yq$BC.#t1#>(=&IX{ e~&m†‡Z6L ˆOP6789:6;&1€ˆT38d5Sq s##Hw=$$C%01}9m#‰#*@02<#1M#X{ fH$,try#>(#=##>&"1Š8d589R8856L#&$-Bqt& 1‹$CN1m$$;&.1M#$ŽH$,t6L#&}2€2"85788~89mT’•”F{ fH$,try#>(#=##>&I–6L#IBI="~89mC(&" d589%wpq$$€01sm<.#t1uvx0$C&&(uy@x0=&uzxX{ Y456789 5 ]8:—!@˜PSn:[6Lj89d58d5789>1‹=&I $CB&1=.$(0F49$%& '($(7GHIJ 7K6L #$M3L N0$1AMOPQ26(;;9ORQ20.$(7 75bIcH $4$a7 ;$D dB5678 75 ef78g5h78g56gi4; 6" #$F9$j^0N0M 4I?i4;j%.V=> klmlnopnqrnstnuvwxnyz{vn|}nq~€n XP*Na! 5$‚E$ef;5$ƒM„MP PPV†=†= X‡/$(`&/$*78Bˆ ,‰FŠ;] P$956&X‹ dBiŒi ,‰FŠ78 7.7 #$‡$X !’Œ“”75g5h78•–—˜™ 7,&,/$/šNa•› 5Œ’œ bKLiiŒi ,‰FŠ;$9$+.$5¨†2†ž= kl©lnª«¬­®¯°±«²±°³«}x´n{vµn|¶~n|}n X·¸(ea$/e‚($ $9M.7M69;$'3(= ¼½¾½°¿ÀÁ°ÂÃ{nyÄÅx´nx´v~Æxn{Àn XY·ŠL ‘L5L89;$'3(5$A ;A$E$2$<;e/& 78D 758 ”75“a7575Ç7¢?*i;$š L 785ˆ7L3(.$È,4 ;¹89ea$$‚0É$&ÊL78D$0ea$$‚=  01 456589     !"#$%&'   ()#* +,-./01234506750849:;0<=>?@0A:7BCD>=EF-5067 GH HGI1 J/5KLA5MN2-,-./01234506750849:-,-;0<=>?@0A:7BCD>=EF-5067 0O GHIP J/5KLA5MN2-,-5.087-MQ=R>=RSTU>?EV4W50<54087 HX OYIO J/Z>?[=>Z\]^4 _ OI0 +,-5.087-MQ=R>=RSTU>?EV4W50<54087KM`4WKLA5MN2B/Za>?b]> O XIH ;c4WId7efKMg- h&i jklmnMgA5./0123450675084-M0<AHGI1pqrM^41F45.087-MQ4W4W2:0M850<5 4087sOYIOptI-MuOI0p5.oB/Z>?[=>Z\]^4q vwxyz{|}|~{€ vwxyz{|}‚ƒ„†‡ˆ†ƒ‰†Š‹Œ‚ƒ†‚Žx|{ h$‘&9  ’ “)#* ”•–>—bS>˜]™>?^7 šX›GG _0I_0 œ4MA`0;ž Pš›0X 0PIHO Ÿ:4Wd74W5M^4K04M Y Y ¡¢TS>=RE£-;:4Wd74W4087d7¤4 Y Y ¥M¦4§4087d7¤=>?¨U Y Y ©Uª=>?TU>—65M¦4§4087d7¤4 š šIG J«050<54087 Y Y h&i jklm¥.'( // /010 &'(20314156,*78 0 019 &'( &':;<;=>?4156@ABC,D,-8 EF 3/1F &'(GHIJK(JL, M3 001/ TQULVW( F 314 TQULXL'( 9 //11 TQULG*Y 0 01F NOP,-(QR(,QSL TQUZ;[\Z];^_`a;^_b;[b;:bUL 0M 4/1M TQUZ;[cd /0 /419 TQULIeL 1 1  fg(QUL 1 1 TQhLd*ijCk+, 0E 0019 N\Z;lc,- 0 019 TQhL*YB mnoXpGKI 0/ 41 TeqXY, 0 019 rbst;[OP,-*+*uv ME 0/1F w x"yz{|T}~S(J./0 10 230450 <= < <>1 6789:; 1= ? @>? A= << <A>0 0= B1 CD>B F A@ 0C>B <= <0 <C>< E789:; 1= <D <?>A A= 0 0>@ 0= <G <1>1 H9IJ9IK LMIN8O D1 BA>0 PQRSTUVWSX AG AB>B /YZ10[\]^0_`UabIJcde6789:;0=fCD>Bgh>8OeM6789:;<=dO9iMIjk: IOlm8OlIf<>1ghnoOp8kq8IJcdeE789:;fFhf0C>Bgh>8OeME789:;A= dO9iMIjk:IOlm8OlIf0>@ghnoOp8kq8IJcde89IJ9IK89:;rMIN8OfBA>0gh &' 45s5tuvwxyz,&{ |}~€50 †‡ˆ0 ‰Š‹0 2Œ10 ‚€ƒ„€ƒ~€50 LMIN8O ?f<D>0gh 00f?0>Bgh D1f<GGgh PQRSTUVWSX <fA>Agh 1@f@B>Ch AGf<GGgh Ž8 @f<<>Ggh CAf?@>Ggh ?1f<GGgh m Gn<0D /YZ10[\]^0HOeMIJc6789:‘U’“”U•X–iMIjk:?0>Bg8OeM89IJ9IK89:;rM IN8O>@B>Cg—8OeM89IJ9IK89:‘U˜QRSTUVWSX™0šO›8deœžOŸd9:VU•¡U¢USTX£̀U IOb8ž¤¥¦Ijk:6789:‘U’“”UT–§¨18OeMfm©G>GDh0  01 45679  67!"#67"$%&'!#("56)* +,4- ./01231 45167891 :;<=>?@A=B1 3C8D1 E1 FGHG1 IJ K0 L0 1M NONPP1 IQR LM KS 00 TU6 VWXYZ S S LK  [\ 1S 10 ]^ ^_`1 TU61ab61ac81     VWXYZ Kd K` d0 ^_KLd [\ L] LL KM  eUG1fgh816Gic16Gj8    VWXYZ L] K^ 1] ^_1MS [\ Kd K^ 0d  klm?nop1     VWXYZ M M LS ^_1d [\ L^ LM KM  q78915rG1fH8stb1     VWXYZ LM L^ KM L_^^ [\ S 0 L^  29u81vb6wIW\RxyzYQR{\x|}~€‚ƒ„{Q†‡ˆ‰ŠYW\RxyzYJ_‹ŒWŽ{~x ‘’Š“Š‰”‡•–Š—‡˜YZ™š›œ^^džVWXYZ{\WŽ{~—Š‘’Š“Š‰”‡•–Š—‡˜YZ™ZJQ Ÿx¡¢{£¤€‚š¥x¦YWxy§YZ‹˜x_‹˜xy¨xy¡Y_©‚ªª_W«¬Š­®¯°Š±²‰‡Š³´µŠ }›Yš›œ¶^_^dž