Nghiên Cứu Nanogel Mang Thuốc Đa Chức Năng Từ Chitosan và Pluronic Trong Điều Trị Ung Thư

• Trường học: Học viện Khoa học và Công nghệ
• Chuyên ngành: Hóa học
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Các Nanogel Mang Thuốc Đa Chức Năng Từ Chitosan và Pluronic Trong Điều Trị Ung Thư
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hồ Chí Minh

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CÁM ƠN
• 1. MỞ ĐẦU
• 1.1. Tổng quan về bệnh ung thư và những tiến bộ trong hóa trị liệu
• 1.2. Ung thư và những thách thức trong hóa trị liệu
• 1.3. Các hệ thống phân phối thuốc trên cơ sở vật liệu nano
• 1.4. Phân phối thuốc hướng đích
• 1.5. Hệ phân phối thuốc nanogel. Vật liệu chế tạo nanogel. Tính chất đặc trưng của nanogel
• 1.6. Ứng dụng của nanogel trong phân phối thuốc trị liệu
• 1.7. Hệ phân phối thuốc nanogel trên cơ sở chitosan
• 1.7.1. Đặc điểm và tính chất của chitosan
• 1.7.2. Hệ phân phối thuốc nanogel trên cơ sở chitosan
• 1.8. Hệ phân phối thuốc nanogel trên cơ sở Pluronic
• 1.8.1. Đặc điểm và tính chất của Pluronic
• 1.8.2. Hệ phân phối thuốc nanogel trên cơ sở Pluronic
• 1.9. Định hướng nghiên cứu hệ phân phối thuốc nanogel trên cơ sở chitosan ghép Pluronic
• 1.10. Những nghiên cứu hệ phân phối thuốc nanogel chitosan ghép Pluronic
• 1.11. Lựa chọn tác nhân nang hóa cho nanogel chitosan ghép Pluronic
• 1.12. Hóa chất và thiết bị
• 1.12.1. Dụng cụ, thiết bị thí nghiệm
• 1.12.2. Thiết bị phân tích tính chất và cấu trúc của vật liệu
• 1.13. Tổng hợp chitosan – Pluronic (CS−Pluronic)
• 1.13.1. Tổng hợp folate−chitosan−Pluronic P123 (FA−CS−P123)
• 1.13.2. Tổng hợp chitosan−Pluronic P123−folate (CS−P123−FA)
• 1.13.3. Tổng hợp chitosan−Pluronic P123−biotin (CS−P123−BIO)
• 1.14. Xác định nồng độ micelle tới hạn (CMC) của nanogel
• 1.15. Xác định khả năng nang hóa thuốc của nanogel
• 1.16. Khảo sát khả năng giải phóng thuốc của nanogel
• 1.16.1. Động học quá trình giải phóng thuốc từ nanogel
• 1.17. Đánh giá sự ổn định trong quá trình bảo quản của nanogel mang thuốc sau khi đông khô
• 1.18. Đánh giá tính tương thích sinh học của nanogel và độc tính tế bào của hạt nanogel mang thuốc
• 1.18.1. Đánh giá khả năng hấp thu nội bào của các hạt nanogel mang thuốc
• 1.19. Phân tích thống kê
• 2. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 2.1. Hệ phân phối thuốc CS−Pluronic
• 2.1.1. Tổng hợp NPC−Pluronic−NPC
• 2.1.2. Tổng hợp NPC−Pluronic−OH
• 2.1.3. Tổng hợp hệ phân phối thuốc CS−Pluronic
• 2.1.4. Xác định khả năng ghép của Pluronic lên mạch CS, khả năng nang hóa CUR và đặc điểm của nanogel
• 2.1.5. Kết quả khảo sát khả năng giải phóng CUR của các nanogel CS−Pluronic/CUR
• 2.1.6. Đánh giá sự ổn định của nanogel CS−Pluronic/CUR trong quá trình bảo quản sau khi đông khô
• 2.1.7. Thử nghiệm tính tương thích sinh học của nanogel CS−Pluronic và độc tính tế bào ung thư vú của nanogel CS−Pluronic/CUR
• 2.1.8. Tổng kết các kết quả đạt được của hệ phân phối thuốc nanogel CS−Pluronic mang CUR
• 2.2. Tổng hợp hệ phân phối thuốc hướng đích với các phối tử folate (FA) và biotin (BIO)
• 2.2.1. Tổng hợp FA−CS−P123
• 2.2.2. Tổng hợp CS−P123−FA
• 2.2.3. Tổng hợp CS−P123−BIO
• 2.2.4. Xác định giá trị CMC, khả năng nang hóa PTX và đặc điểm của nanogel
• 2.2.5. Kết quả khảo sát khả năng giải phóng PTX của các nanogel mang PTX
• 2.2.6. Đánh giá sự ổn định trong quá trình bảo quản của nanogel mang PTX sau khi đông khô
• 2.2.7. Thử nghiệm tính tương thích sinh học của nanogel và độc tính tế bào ung thư vú của nanogel mang PTX
• 2.2.8. Tổng kết các kết quả đạt được của hệ phân phối thuốc nanogel CS−Pluronic hướng đích mang PTX
• 3. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Tổng Quan Nanogel Chitosan Pluronic Điều Trị Ung Thư

Bệnh ung thư đang là một thách thức lớn đối với y học hiện đại. Hóa trị liệu, mặc dù là một phương pháp điều trị phổ biến, thường đi kèm với nhiều tác dụng phụ do thuốc không chỉ tác động lên tế bào ung thư mà còn ảnh hưởng đến các tế bào khỏe mạnh. Nanogel, một hệ thống phân phối thuốc tiên tiến, hứa hẹn mang lại giải pháp hiệu quả hơn. Nghiên cứu này tập trung vào việc phát triển nanogel từ chitosan và pluronic để điều trị ung thư, một hướng đi đầy tiềm năng. Ưu điểm của hệ nanogel này bao gồm khả năng kiểm soát giải phóng thuốc, tăng cường tính hướng đích và giảm thiểu tác dụng phụ. Theo GLOBOCAN, số ca ung thư mới và tử vong do ung thư trên toàn thế giới vẫn tăng, do đó các nanogel đa chức năng trên cơ sở dẫn xuất Chitosan−Pluronic là một giải pháp tiềm năng để ứng dụng điều trị ung thư. Chitosan và Pluronic là hai vật liệu có nhiều ưu điểm, kết hợp chúng trong nanogel có thể tạo ra một hệ thống phân phối thuốc hiệu quả hơn. Nghiên cứu này hứa hẹn mở ra hướng đi mới trong việc điều trị ung thư.

1.1. Giới thiệu về Nanogel và Ưu điểm vượt trội

Nanogel là các hạt nano có cấu trúc gel, với kích thước thường nằm trong khoảng từ 1 đến 100 nanomet. Chúng có khả năng chứa và vận chuyển thuốc, protein, và các chất sinh học khác đến vị trí mục tiêu trong cơ thể. Ưu điểm của nanogel bao gồm khả năng kiểm soát tốc độ giải phóng thuốc, bảo vệ thuốc khỏi bị phân hủy trong quá trình vận chuyển, và tăng cường tính tương thích sinh học. Nanogel được ứng dụng nhiều trong ứng dụng y sinh như hệ thống phân phối thuốc giúp tăng cường hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ.

1.2. Chitosan và Pluronic Thành phần chính của Nanogel

Chitosan là một polymer tự nhiên có nguồn gốc từ chitin, được tìm thấy trong vỏ của các loài giáp xác. Chitosan có tính tương thích sinh học cao, khả năng phân hủy sinh học tốt và đặc biệt không độc hại. Pluronic là một polymer tổng hợp, bao gồm các khối poly(ethylene oxide) (PEO) và poly(propylene oxide) (PPO). Pluronic có khả năng tự lắp ráp thành micelle trong nước, tạo thành một lõi kỵ nước và một lớp vỏ ưa nước. Chitosan và Pluronic khi kết hợp tạo thành một hệ nanogel ổn định, hiệu quả và an toàn hơn.

II. Vấn Đề Hóa Trị Ung Thư Tác Dụng Phụ Cần Giải Quyết

Hóa trị ung thư, mặc dù hiệu quả trong việc tiêu diệt tế bào ung thư, nhưng lại gây ra nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng. Điều này là do thuốc hóa trị không chỉ tác động lên tế bào ung thư mà còn ảnh hưởng đến các tế bào khỏe mạnh. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm rụng tóc, buồn nôn, suy giảm hệ miễn dịch và tổn thương các cơ quan nội tạng. Việc phát triển các hệ thống phân phối thuốc có tính hướng đích cao là rất cần thiết để giảm thiểu tác dụng phụ của hóa trị. Nanogel mang thuốc đa chức năng hứa hẹn sẽ giải quyết vấn đề này. Dược chất trị liệu luôn yêu cầu việc lựa chọn các đường dùng tốt nhất cho đơn trị liệu (uống hoặc tiêm), tối ưu hóa công thức và hệ thống phân phối thuốc để cho phép tiếp cận tối ưu với các tế bào ung thư được nhắm mục tiêu.

2.1. Tác dụng phụ của Hóa Trị và Ảnh hưởng tới Bệnh Nhân

Tác dụng phụ của hóa trị có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư. Rụng tóc gây ảnh hưởng lớn đến tâm lý, buồn nôn và nôn mửa gây khó khăn trong việc ăn uống và hấp thu dinh dưỡng, suy giảm hệ miễn dịch làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, và tổn thương các cơ quan nội tạng có thể gây ra các vấn đề sức khỏe lâu dài. Việc giảm thiểu tác dụng phụ là một trong những mục tiêu quan trọng của nghiên cứu dược phẩm nano.

2.2. Yêu Cầu Cấp Thiết về Hệ Thống Phân Phối Thuốc Hướng Đích

Để giảm thiểu tác dụng phụ của hóa trị, cần có các hệ thống phân phối thuốc hướng đích có khả năng vận chuyển thuốc đến tế bào ung thư một cách chọn lọc, giảm thiểu tác động lên các tế bào khỏe mạnh. Các hệ thống phân phối thuốc này cần có khả năng nhận diện các dấu hiệu đặc trưng của tế bào ung thư, chẳng hạn như các thụ thể bề mặt hoặc các enzyme đặc hiệu, và giải phóng thuốc một cách có kiểm soát tại vị trí mục tiêu. Vận chuyển thuốc trúng đích hứa hẹn mang lại hiệu quả điều trị cao hơn và giảm thiểu tác dụng phụ.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Nanogel Chitosan Pluronic Đa Chức Năng

Nghiên cứu này tập trung vào việc tổng hợp nanogel từ chitosan và pluronic bằng phương pháp liên kết hóa học. Chitosan và Pluronic được biến đổi hóa học để có thể liên kết với nhau, tạo thành một cấu trúc nanogel ổn định. Quá trình tổng hợp bao gồm các bước: hoạt hóa chitosan và pluronic, liên kết hai polymer lại với nhau, và tinh chế nanogel. Mục tiêu là tạo ra nanogel có kích thước nhỏ, độ ổn định cao, khả năng mang thuốc tốt, và khả năng giải phóng thuốc có kiểm soát. Các phối tử hướng đích như acid folic, biotin cho đến nay chỉ được nghiên cứu đối với chitosan hoặc Pluronic riêng lẻ, các nanogel chitosan ghép Pluronic liên hợp với các phối tử này vẫn chưa được nghiên cứu.

3.1. Quy trình Tổng Hợp Nanogel Chitosan Pluronic chi tiết

Quy trình tổng hợp nanogel chitosan-pluronic bao gồm các bước chính sau: (1) Hoạt hóa chitosan và pluronic bằng các tác nhân hóa học phù hợp để tạo ra các nhóm chức có khả năng phản ứng với nhau. (2) Liên kết chitosan và pluronic bằng phản ứng hóa học để tạo thành cấu trúc nanogel. (3) Tinh chế nanogel bằng các phương pháp như lọc, ly tâm, hoặc thẩm tách để loại bỏ các tạp chất và các polymer chưa phản ứng. (4) Xác định và đánh giá các đặc tính lý hóa của nanogel.

3.2. Điều Chỉnh Đặc Tính Lý Hóa của Nanogel

Các đặc tính lý hóa của nanogel, chẳng hạn như kích thước hạt nano, điện tích bề mặt, độ ổn định, và khả năng mang thuốc, có thể được điều chỉnh bằng cách thay đổi các thông số của quá trình tổng hợp, chẳng hạn như tỷ lệ chitosan và pluronic, nồng độ các tác nhân hóa học, nhiệt độ phản ứng, và thời gian phản ứng. Việc điều chỉnh các đặc tính lý hóa của nanogel là rất quan trọng để tối ưu hóa hiệu quả điều trị. Bên cạnh đó, tính hướng đích của thuốc đóng vai trò quan trọng trong cải thiện sinh khả dụng của thuốc và giảm tác dụng phụ.

IV. Ứng Dụng Nghiên Cứu In Vitro Nanogel Điều Trị Ung Thư Vú

Hiệu quả của nanogel chitosan-pluronic trong điều trị ung thư được đánh giá thông qua các nghiên cứu in vitro. Các tế bào ung thư vú (MCF-7) được nuôi cấy và xử lý với nanogel mang thuốc. Sau đó, đánh giá khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư, độc tính tế bào và khả năng hấp thu thuốc của tế bào. Kết quả cho thấy nanogel mang thuốc có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư vú một cách hiệu quả, đồng thời có độc tính thấp đối với các tế bào khỏe mạnh.

4.1. Đánh Giá Hiệu Quả Ức Chế Tế Bào Ung Thư Vú MCF 7

Khả năng ức chế tế bào ung thư vú (MCF-7) của nanogel mang thuốc được đánh giá bằng các xét nghiệm như MTT assay, SRB assay, và clonogenic assay. Các xét nghiệm này đo lường khả năng của nanogel trong việc làm giảm số lượng tế bào ung thư, ức chế sự phân chia tế bào, và ngăn chặn sự hình thành các colony ung thư. Giá trị IC50 (nồng độ ức chế 50%) được sử dụng để so sánh hiệu quả của các loại nanogel khác nhau.

4.2. Đánh Giá Độc Tính Tế Bào và Khả Năng Hấp Thu Nội Bào

Độc tính tế bào của nanogel được đánh giá bằng các xét nghiệm như LDH assay và trypan blue exclusion assay. Các xét nghiệm này đo lường khả năng của nanogel trong việc gây tổn thương và tiêu diệt tế bào khỏe mạnh. Khả năng hấp thu thuốc của tế bào được đánh giá bằng kính hiển vi huỳnh quang và flow cytometry. Các phương pháp này cho phép quan sát và định lượng sự xâm nhập của nanogel vào bên trong tế bào ung thư. Dữ liệu được phân tích thống kê để đánh giá tính xác thực của kết quả. Điều này góp phần cải thiện tương tác thuốc - tế bào.

V. Kết Quả Nanogel Chitosan Pluronic Hứa Hẹn Điều Trị Ung Thư

Các kết quả nghiên cứu in vitro cho thấy nanogel chitosan-pluronic có tiềm năng lớn trong điều trị ung thư. Nanogel có khả năng mang và giải phóng thuốc một cách hiệu quả, ức chế sự phát triển của tế bào ung thư, và có độc tính thấp đối với các tế bào khỏe mạnh. Ngoài ra, việc gắn thêm các phân tử hướng đích như acid folic hoặc biotin vào nanogel giúp tăng cường tính chọn lọc và hiệu quả điều trị. Các nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc đánh giá hiệu quả của nanogel trong các mô hình nghiên cứu in vivo và trên lâm sàng.

5.1. Tổng Kết Ưu Điểm Vượt Trội của Nanogel trong Nghiên Cứu

Các ưu điểm của nanogel chitosan-pluronic trong điều trị ung thư bao gồm: (1) Khả năng mang và giải phóng thuốc một cách hiệu quả. (2) Khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. (3) Độc tính thấp đối với các tế bào khỏe mạnh. (4) Khả năng tăng cường tính chọn lọc và hiệu quả điều trị bằng cách gắn thêm các phân tử hướng đích. Hệ thống này hứa hẹn sẽ trở thành một hệ thống phân phối thuốc hiệu quả.

5.2. Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo Thử Nghiệm In Vivo và Lâm Sàng

Các nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc đánh giá hiệu quả của nanogel chitosan-pluronic trong các mô hình nghiên cứu in vivo (trên động vật) và trên lâm sàng (trên người). Các nghiên cứu này sẽ đánh giá khả năng của nanogel trong việc giảm kích thước khối u, kéo dài thời gian sống sót của bệnh nhân, và cải thiện chất lượng cuộc sống. Nghiên cứu in vivo sẽ cung cấp dữ liệu quan trọng để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của nanogel trước khi tiến hành thử nghiệm trên người.

VI. Tương Lai Nanogel Chitosan Pluronic Thay Đổi Điều Trị Ung Thư

Nanogel chitosan-pluronic có tiềm năng thay đổi cách tiếp cận điều trị ung thư. Với khả năng mang thuốc hiệu quả, tính hướng đích cao và độc tính thấp, nanogel hứa hẹn mang lại phương pháp điều trị ung thư hiệu quả hơn, ít tác dụng phụ hơn, và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Nghiên cứu và phát triển nanogel sẽ tiếp tục là một lĩnh vực quan trọng trong y học hiện đại. Công nghệ nano hứa hẹn mang đến nhiều đột phá trong ứng dụng y sinh.

6.1. Tiềm Năng Thay Đổi Cách Tiếp Cận Điều Trị Ung Thư

Nanogel chitosan-pluronic có tiềm năng thay đổi cách tiếp cận điều trị ung thư bằng cách cung cấp một phương pháp phân phối thuốc chính xác và hiệu quả hơn. Thay vì sử dụng các loại thuốc hóa trị truyền thống, có thể gây tổn thương cho các tế bào khỏe mạnh, nanogel có thể nhắm mục tiêu các tế bào ung thư một cách chọn lọc, giảm thiểu tác dụng phụ và tăng cường hiệu quả điều trị.

6.2. Thúc Đẩy Nghiên Cứu và Ứng Dụng Nanogel trong Y Học

Việc thúc đẩy nghiên cứu và ứng dụng nanogel trong y học là rất quan trọng để phát triển các phương pháp điều trị ung thư tiên tiến hơn. Cần có sự hợp tác giữa các nhà khoa học, các nhà sản xuất dược phẩm, và các cơ quan quản lý để đưa nanogel vào thực tế lâm sàng, mang lại lợi ích cho bệnh nhân ung thư. Đồng thời, cần có các quy định và tiêu chuẩn rõ ràng để đảm bảo tính an toàn và hiệu quả của nanogel.