ĐẶT VẤN ĐỀ Paclitaxel (PTX) là một hoạt chất thu được từ dịch chiết một số loài cây thông đỏ (tên khoa học Taxus.sp, họ Thông đỏ Taxaceae) có tác dụng độc tế bào. Năm 1992, PTX đã được FDA phê duyệt để điều trị ung thư buồng trứng, sau đó là nhiều bệnh ung thư khác như ung thư vú, ung thư phổi [62]. Mặc dù vậy, việc sử dụng PTX bị hạn chế mạnh mẽ do độc tính cao và chỉ tồn tại trong thời gian ngắn. Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh rằng những thất bại này chủ yếu là độc tính không chọn lọc trên tế bào ung thư và tính không đồng nhất của các tế bào khối u, dẫn đến tình trạng kháng thuốc [143].
Hiện tại, liệu pháp phối hợp thuốc đang thể hiện là biện pháp linh hoạt để giải quyết các vấn đề nêu trên nhằm ngăn chặn sự phát triển, xâm lấn và di căn của tế bào ung thư hiệu quả hơn. Các tác nhân chống ung thư khó có thể đạt được lợi ích tối đa trong điều trị ung thư. Chúng được đi kèm với các loại thuốc bổ sung theo cách nhắm mục tiêu khác chống lại các tế bào ung thư. Cụ thể, sự kết hợp giữa PTX và carboplatin hoặc vinorelbine, được áp dụng trên lâm sàng để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, cho thấy hiệu quả điều trị đáng kể so với liệu pháp đơn trị liệu [182].
Trong khi đó, dihydroartemisinin bên cạnh tác dụng chống sốt rét được chứng minh, còn có tác dụng chống lại nhiều loại tế bào ung thư vú, ung thư buồng trứng và ung thư khối u ác tính. Đáng chú ý, nó sở hữu đặc tính chọn lọc thuận lợi là gây độc cho tế bào ung thư nhưng lại an toàn đối với các tế bào bình thường, đặc biệt trong trường hợp hóa trị liệu kết hợp, điều này sẽ có lợi cho khả năng tương thích sinh học sau khi dùng in vivo [188], [158], [77]. Dựa trên lý do này, sự phối hợp giữa paclitaxel và dihydroartemisinin có thể nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng phụ và tránh hiện tượng kháng thuốc khi sử dụng PTX đơn thuần. Tuy nhiên, PTX thực tế không tan trong nước (< 0,5 mg/l) với đặc tính thấm kém (thuốc BCS loại IV), dẫn đến chỉ số điều trị thấp [47], [89], [156].
Giống PTX, DHA cũng ít tan trong nước. Hiện nay, các công thức PTX được bán trên thị trường thường xuyên được sử dụng là Taxol®. Taxol® sử dụng hỗn hợp dung môi ethanol và Cremophor EL (tỷ lệ 50:50) [81]. Các dung môi được sử dụng để hòa tan loại thuốc này làm cho PTX khó dung nạp khi sử dụng và bệnh nhân thường cần dùng thêm với thuốc chống viêm trước khi điều trị để giảm thiểu phản ứng với dung môi.
Hơn nữa, nó còn 1 gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng như giảm bạch cầu, dễ bị nhiễm trùng, phản ứng dị ứng, rụng tóc, nôn mửa và tiêu chảy, cùng nhiều tác dụng phụ khác [58], [149]. Để tránh những nhược điểm này, các công thức bào chế mới không chứa hoặc chứa lượng nhỏ tối thiểu Cremophor EL đang được quan tâm. Hệ mang thuốc kích thước nano có thể khắc phục được hạn chế tan kém của PTX đồng thời tránh những tác động bất lợi do sử dụng Cremophor EL với lượng lớn. Trên thế giới đã có hỗn dịch tiêm Abraxane™ chứa tiểu phân nano paclitaxel albumin, được FDA cấp phép lưu hành vào năm 2005 và châu Âu cấp phép sau đó vào năm 2008 [107], nhưng vẫn chưa có thuốc tiêm nano PTX với chất mang PLGA, cũng chưa có thuốc tiêm phối hợp PTX với thuốc khác.
Hệ nano được coi là hệ thống phân phối thuốc đầy hứa hẹn trong điều trị ung thư do kéo dài thời gian lưu thông trong máu, tích lũy thuốc ở các vị trí khối u và giảm độc tính phụ thông qua hiệu ứng tăng cường tính thấm và lưu giữ (EPR). Đồng thời, hệ nano có thể tối đa hóa tác dụng chống ung thư và giảm tác dụng phụ. Bên cạnh đó, hệ nano đã được phát triển như một phương pháp sáng tạo bao gói nhiều dược chất kết hợp vào một hệ duy nhất [80], [119], [54]. Xuất phát từ những vấn đề nêu trên, đề tài “Nghiên cứu bào chế và đánh giá tác dụng chống ung thư của hệ tiểu phân nano phối hợp paclitaxel và dihydroartemisinin” với mục tiêu sau: 1.
Bào chế được tiểu phân nano PTX-DHA. Bào chế được bột đông khô pha tiêm chứa tiểu phân nano PTX-DHA quy mô phòng thí nghiệm. Đánh giá được tác dụng ức chế một số dòng tế bào ung thư in vitro và thăm dò tác dụng trên khối u động vật thực nghiệm của bột đông khô chứa tiểu phân nano PTX- DHA. Tổng quan về dược chất 1.
Tổng quan về paclitaxel (PTX) Công thức cấu tạo - Công thức cấu tạo: Hình 1. Công thức cấu tạo của PTX [171], [2] - Tên khoa học: (2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-1,2a,3,4,4a,6,9,10,11,12, 12a, 12b-Dodecahydro-4,6,9,11,12,12b-hexahydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-7,11- methano-5H-cyclodeca[100]-benz[1,2-b]oxet-5-on 6,12b-diacetat, 12-benzoat, 9-ester with (2R,3S)-N-benzoyl-3-phenylisoserin. - Tên khác: 5b, 20-Epoxy-1,7b-dihydroxy-9-oxotax-11-en-2a,4,10b,13a-tetrayl 4,10-diacetat 2- benzoat 13-[(2R,3S)-3-(benzoylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropa noat]. - Công thức phân tử: C47H51NO14 - Khối lượng phân tử: 853,91 g/mol [171], [2] Tính chất lý hóa Hình thức: Dạng tinh thể, màu trắng hoặc gần như trắng.
Độ tan: Thực tế không tan trong nước, tan trong methanol, ethanol và dễ tan trong methylen clorid [25]. 3 Góc quay cực: Dung dịch 10 mg/mL trong methanol có góc quay cực từ - 49,0° đến - 55,0° ở dạng khan [25], [171]. Độ ổn định Trong dung dịch nước, độ ổn định của PTX bị ảnh hưởng bởi nhiệt độ, nồng độ dược chất và pH do xảy ra phản ứng thủy phân ở C10-acetat [162], [46]. Phương pháp định lượng Do PTX có độ hấp thụ cực đại ở bước sóng 230 nm, nên sử dụng được phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại [84] hoặc HPLC [171] để định lượng PTX trong các mẫu nghiên cứu xây dựng công thức.
Dược động học và cơ chế tác dụng Dược động học Sau khi truyền, thuốc phân bố rộng vào các mô và dịch cơ thể, có thể bị ảnh hưởng bởi liều và thời gian truyền. Tỷ lệ gắn với protein là 89% đến 98%. Thuốc không dễ qua hàng rào máu - não nhưng đã được chứng minh là có phân bố vào dịch cổ trướng. Hiện tại chưa rõ thuốc có phân bố vào sữa mẹ hay không.
Khi sử dụng cùng liều, dạng nano paclitaxel gắn với albumin phân bố vào tế bào ung thư cao hơn so với dạng thuốc thông thường. Paclitaxel được chuyển hóa mạnh ở gan bởi các enzym cytochrom P450 2C8 và 3A4. Nồng độ thuốc trong huyết tương khi sử dụng dạng paclitaxel gắn với albumin cũng giảm theo 2 pha với nửa đời thải trừ chung là khoảng 27 giờ [1]. Dược lực học Paclitaxel gắn vào tiểu đơn vị β-tubulin ở mặt trong của các vi ống và ức chế quá trình giải trùng hợp vi ống.
Ức chế quá trình giải trùng hợp vi ống làm tích tụ các khối vi ống và các cấu trúc bất thường tạo ra từ các vi ống ở pha nguyên phân của chu kỳ tế bào dẫn đến ức chế giai đoạn này của quá trình phân bào và làm tế bào chết theo chương trình [1], [162]. Tác dụng không mong muốn Hầu hết các người bệnh dùng paclitaxel đều bị rụng tóc. Gần 90% bệnh nhân bị suy tủy, khi liều càng cao, tần suất tiêm truyền càng lớn và thời gian tiêm truyền càng dài thì nguy cơ càng cao. Tuy nhiên, khi dừng thuốc, bệnh nhân nhanh chóng phục hồi.
Do có nguy cơ gây đáp ứng phản vệ, nền cần có bước chuẩn bị điều trị bằng glucocorticoid 4 và kháng histamin trước khi dùng paclitaxel cũng như sẵn sàng để điều trị những đáp ứng phản vệ nguy hiểm tới tính mạng. Đối với dạng bảo chế nano paclitaxel liên kết với albumin không cần sử dụng kháng histamin hay corticosteroid [1], [162]. Chỉ định, liều dùng, chống chỉ định và độc tính cấp Chỉ định Ung thư buồng trứng [1], [162]. Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ [2], [148].
Ung thư Kaposi liên quan đến AIDS [1], [162]. Ung thư biểu mô tụy (chỉ dạng nano paclitaxel kết hợp với albumin) [1], [162]. Liều dùng, cách dùng Cách dùng Thuốc có thể được dùng theo đường tiêm truyền tĩnh mạch hoặc tiêm màng bụng. Dạng paclitaxel gắn với albumin: Bơm 20 ml dung dịch natri clorid 0,9% vào lọ thuốc để tạo hỗn dịch.
Chú ý, khi bơm natri clorid 0,9% vào lọ không để tia nước trực tiếp hướng vào bột thuốc mà phải hướng vào thành lọ để tránh tạo bọt. Không cần sử dụng các thuốc khác để phòng các phản ứng quá mẫn trước khi sử dụng paclitaxel dạng liên kết với albumin [1], [162]. Liều dùng Ung thư vú Điều trị hỗ trợ ung thư vú: Điều trị ung thư vú tiến triển: Dạng paclitaxel kết hợp với albumin 260 mg/m2/1 lần truyền, cách 3 tuần truyền một lần. Ung thư phổi không tế bào nhỏ: Khi dùng phối hợp với cisplatin để điều trị khởi đầu ung thư phổi không tế bào nhỏ ở bệnh nhân không có chỉ định phẫu thuật hoặc xạ trị, dùng dạng paclitaxel gắn với albumin 100 mg/mẻ vào các ngày 1, 8 và 15 của chu kỳ 21 ngày trong 4 chu kỳ (kết hợp với carboplatin và pembrolizumab), sau đó duy tri bằng pembrolizumab.
Ung thư biểu mô tụy: dùng paclitaxel dạng gắn với albumin 125 mg/mẻ vào các ngày 1, 8 và 15 trong chu kỳ 28 ngày (kết hợp với gemcitabin). Điều chỉnh liều Người suy thận: Không cần điều chỉnh liều. 5 Người suy gan: Mức liều của paclitaxel có thể giảm tùy thuộc vào chỉ số enzym gan AST và ALT. Ở người bệnh có số lượng bạch cầu hạt bị giảm nặng (dưới 0,5 × 10/lít) (500/mm3) trong quá trình điều trị dài bằng paclitaxel thì nên giảm 20% liều dùng, với paclitaxel liên kết albumin, liều có thể giảm xuống 180 mg/mẻ [1], [162].
Chống chỉ định và thận trọng Không dùng cho người bệnh quá mẫn với paclitaxel hay với bất kỳ thành phần nào của chế phẩm, đặc biệt là quá mẫn với Cremophor EL. Không dùng cho người bệnh có số lượng bạch cầu trung tính < 1500/mm3 (1,5 x 109/lít) hoặc có biểu hiện rõ bệnh lý thần kinh vận động [1], [162]. Thận trọng ở người bệnh có rối loạn hoặc suy chức năng gan và ở người bệnh có bệnh tim [1], [162]. Độc tính cấp và xử lý Tất cả phương tiện và thuốc men cần thiết cho cấp cứu hồi sức (adrenalin, corticoid, oxygen, dịch truyền, máy trợ tim - hô hấp.) cần phải sẵn sàng.
Trong trường hợp có bệnh thần kinh gây rối loạn vận động thì phải ngừng thuốc. Có thể tiếp tục dùng thuốc cho người bệnh bị blốc nhĩ - thất cấp I và phải theo dõi điện tâm đồ. Ở người bệnh có rối loạn dẫn truyền nặng hơn thì phải ngừng dùng paclitaxel và cần điều trị trợ tim thích hợp [1], [162].