CHƯƠNG 1: TÔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Lịch sử nghiên cứu và phân loại chất dạng Amphetamine 1.1 Amphetamine Năm 1887 nhà hóa học người Rumani Lazar Edeleanu[5] tại Berlin, Đức tong hợp lần đầu tiên Amphetamine (Apt). Ông đã đặt tên hợp chất này là phenyl- isopropylamine - là 1 dẫn xuất cúa ephedrine, được phân lập từ cây ma hoàng (Ma- Huang). Năm 1893 nhà khoa học Nagai Nagayoshi người Nhật cũng công bố công trình tồng hợp Apt[17j. Tuy nhiên, mãi đến 1927, Gordon Alles - một nhà dược lý học mới biết được công dụng dược lý của Apt, ông đã tái tông hợp và thử nghiệm trên bản thân nhằm tìm kiếm một chat thay the cho ephedrine.
Năm 1933 Apt được bán ớ dạng ống hít có tên thương mại Benzedrine có tác dụng như là một loại thuốc thông mũi[12]. Nghiên cứu khoa học đầu tiên về Apt được thực hiện bởi MH Nathanson, một bác sĩ tại Los Angeles-Hoa Kỳ vào năm 1935. Ông đã nghiên cứu những tác động của Apt trên 55 nhân viên bệnh viện với liều 20 mg Benzedrine. Ket quả cho thay hai tác dụng thường gặp nhất là "một cảm giác hạnh phúc và niềm vui" và "giám bớt căng thang, mệt mói đế làm việc"[7].
Trong thế chiến thứ II, Apt đã được sử dụng rộng rãi đế chống lại mệt mói và tăng sự tinh táo cho các binh sĩ. Quân đội Anh cũng đã sử dụng 72 triệu viên Apt trong thế chiến thứ IIỊ2]. Năm 1948 có gần 2 triệu đàn ông Nhật có độ tuổi 20 - 35 bị lệ thuộc Apt[15]. Điều này cũng dỗ hiếu vì Đức và Nhật là 2 quốc gia đau tiên tổng hợp được Apt và Meth.
Trước năm 1965, Apt được bán không cần toa tại các nhà thuốc ớ miền Nam Việt Nam với tên là Maxiton, được quảng cáo là một thuốc giúp tăng cường trí nhớ 5 và trí thông minh nên được ưa chuộng bởi giới học sinh sinh viên. Ngoài ra, Maxiton còn được dùng như một loại doping cho ngựa tại trường đua Phú Thọ. Trong thập niên 1940 - 1960, tại Nhật Bản Apt còn được những người quán lý xí nghiệp cho người lao động sử dụng đe tăng năng suất[8]. Sau khi bị lạm dụng qua nhiều thập niên, FDA (cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ - Food and Drug Administration) đã cấm bán ống hít Benzedrine, Apt bị hạn chế sử dụng và được xếp vào loại thuốc kê toa vào năm 1965, nhưng sử dụng ngoài mục đích y tế vẫn cồn phố biến.
Apt đã trờ thành một thuốc thuộc bảng II của FDA tại Hoa Kỳ theo Đạo luật các chất bị kiếm soát vào năm 1971 (Methamphetamine và MDMA được xếp vào bảng I). Có tất cả 5 bảng, chất bị xếp vào báng I được xem là có tiềm năng gây lệ thuộc cao và không có công dụng trị liệu, cấm sán xuất, mua bán, vận chuyến và tàng trữ dưới mọi hình thức.2 Methamphetamine Được tổng hợp lần đầu tiên từ ephedrine tại Nhật Bản vào năm 1920 bởi nhà hóa học Akira Ogata, bằng việc cat bỏ 1 nhóm chức rượu (-OH) và 1 nhóm methyl (- CH3) trong công thức hóa học cùa ephedrine (1 đồng phân quang học cúa pseudoephedrine) khi cho ephedrine phán ứng với iốt và phosphore đỏ. Dược phâm Pervitin chứa 3mg Methamphetamine được bán ớ Đức từ năm 1938 và được sử dụng rộng rãi trong Wehrmacht (quân đội Đức Quốc Xã). Vào giữa năm 1941 tại Đức, nó trở thành một chất bị kiểm soát, nhưng vẫn được phân phối bởi các bác sĩ trong quân đội ở cả bên Đồng minh và Quốc xã trong the chiến thứ II.
Trong suốt cuộc chiến, hơn 200 triệu viên thuốc Pervitin đã được cấp phát đế Wehrmacht tham chicn[10],[13], Adolf Hitler có thế đã là người nghiện nối tiếng nhất vì được tiêm tĩnh mạch Meth bới bác sĩ riêng cùa mình là Theodor Morell[4].3 MDMA Được tông hợp bới nhà hóa học Anton Kổllisch vào năm 1912. Nhờ hiệu ứng co mạch, ông đã quan tâm đến việc phát trien chất này đế điều trị chứng cháy máu mũi bất thường (chảy máu cam), tuy nhiên nghiên cứu đã thất bại[lj. Do đó, MDMA đã bị lãng quên trong hơn 65 năm, mãi đến những năm 1970, MDMA mới được dùng như một chất giải trí tại Hoa Kỳ. Vào năm 1976, Alexander Shulgin, giáo sư tại Đại học Berkeley California, đã thử MDMA trên chính mình sau khi nghe về tác động bất thường của MDMA như khắc phục tính nói lắp từ sinh viên của mình.
Sau đó ông cùng với David E. Nichols đã nghiên cứu và công bố báo cáo đầu tiên về tác động của MDMA ở người. Bài báo cáo đã mô tá "tình trạng thay đổi của ý thức với gia tăng cám xúc và gợi dục dưới tác động của âm thanh (nhạc)". Công bố này đã làm bùng no làn sóng sử dụng MDMA trong thưởng thức âm nhạc vào thời điếm đó[16J.
Tại Hoa Kỳ, những năm 1980, việc sử dụng MDMA tăng nhanh đột biến với tên gọi là "Adam" trong các hộp đèm tại các khu vực Dallas. Sau đó, lan tỏa khắp các thành phố lớn trên khắp Hoa Kỳ. Trong tháng 7 năm 1984 DEA - Drug Enforcement Administration - Cơ quan bài trừ ma túy Hoa Kỳ - lập kế hoạch trình lên các nhà làm luật Hoa Kỳ đưa MDMA vào vòng kiểm soát và nó đã được đưa vào bâng I tại Hoa Kỳ vào ngày 31 tháng 5 năm 1985[6]. Trong cuối những năm 1980, MDMA bắt đầu được sử dụng rộng rãi ờ Anh và châu Âu, trớ thành một yếu tố không the thiếu của “văn hóa hội hè” với âm nhạc cường độ lớn (heavy metal) có tên là "thuốc lắc".
Việc sử dụng bất hợp pháp MDMA trở nên ngày càng phố biến, MDMA đã trở thành một trong bốn loại ma túy được sử dụng rộng rãi nhất tại Hoa Kỳ, cùng với cocaine, heroin và cần sa. Sau sự việc đó, MDMA dùng trong y tế đã dừng lại. Vì vậy có nhiều to chức đã nỗ lực nham đưa MDMA vào danh mục thuốc điều trị bệnh. Một số chuyên gia tâm thần - tâm lý học đã cố thuyết phục và gợi ý DEA đưa MDMA vào bảng III với lí do là thuốc có nhiều lợi ích trong trị liệu.
Vào năm 1988, sau khi xem xét các dữ kiện và nghe các bên điều trần gom DEA, FDA, FBI và các bên đối lập trong một 7 phiên phúc thẩm của tòa án hành chánh, Francis Young - một thẩm phán tòa án liên bang Hoa Kỳ đã ra phán quyết giữ nguyên phán quyết trước đây theo đề xuất của DEA[3]. Mọi sự tranh cãi về sử dụng hợp pháp MDMA chấm dứt kể từ đây.2 Dược học và cơ chế tác động 1.1 Công thức hóa học Amphetamine (C9H13N) Methamphetamine (C10H15N) 1 -phenylpropan-2-amine N-methyl-1 -phenylpropan-2-amin MDMA (3,4-methylenedioxy-N- M DE A ( Methylenedi oxy - methylamphetamine) Adam - Esfasy - lẳc ethyl amphetamine) Eva - Hoàng hậu - Nừ hoàng í fang MMDA (3-Mcthoxy-4 ,5- MDA (3,4Methylenedioxyamphetaminẹ) methylenedioxyamphetamine) Loved drugs Hình ì.l: Công thức hóa học ATS 8 1.2 Được động học (Methamphetamine) Hấp thu: - Uống: 62,7% - Hít trực tiếp: 79% - Đốt hít: 90,3% - Trực tràng: 99% - Chích: 100% Chuyển hóa trong cơ thế: - Phân phối: tan trong lipid nên dễ dàng vượt qua hàng rào máu-não - Chuyển hóa tại gan - Thái trừ qua thận - Thời gian bán húy: 9 - 12 giờ 1.3 Dược lực học Cơ chế nghiện của nhóm chất kích thích dạng Amphetamine (ATS): ATS gây tác động tăng phóng thích 3 chất dẫn truyền thần kinh là: dopamine, norepinephrine và serotonin; đồng thời ức chế tái hấp thu 3 chất này dẫn đến hệ lụy là làm tăng 3 chất trên tại khe synap và gây hiệu ứng kích thích thần kinh. Có sự khác nhau giữa amphetamine, methamphetamine và MDMA lên việc làm tăng nồng độ cúa 3 chất dẫn truyền thần kinh nên tác động và mức độ nguy hiếm cúa 3 chất ATS cũng khác nhau. Chính việc tác động lên con đường khen thưởng dopamine của ATS giải thích hành vi tìm kiếm để thỏa mãn và triệu chứng loạn thần của người nghiện.
2: Vùng tác động cùa các chất Norepinephrine, Serotonin, Dopamine (Ganong’s Review of Medical Physiology 23rd, 2010) Tác động cùa dopamine: - Trung tâm thưởng tạo sự khoan khoái hài lồng - Đáp ứng cảm xúc và vận động —* vui vẻ, hưng phấn, gia tăng hoạt động - Hành vi hướng tới phần thưởng —> xu hướng tìm kiếm đê tìm lại cám giác khoan khoái - Hành vi và nhận thức —► rối loạn hành vi, mất khả năng suy xét - ức che tiết prolactin —> rối loạn kinh nguyệt - Tâm trạng phấn kích —> mất ngủ - Sự tập trung —* giảm khả năng tập trung Tác động của norepinephrine: - Đối đầu, tăng xu hướng gây hấn - Tập trung - Mất cân bằng: tâm trạng lo lắng, bồn chồn, vui buồn lẫn lộn, trầm cảm Tác động của serotonine: - Vui vẻ, hưng phấn - Thay đôi khâu vị 10 - Rối loạn cảm giác Hình 1.3: Tác động của Norepinephrine, Dopamine và Serotonin 1.3 Các dẫn xuất của Amphetamine Apt có tác động làm tăng phóng thích DA, NE (yếu hơn) và rất yếu trên 5HT [11] nên ít gây ảo giác và rối loạn hành vi (so với Meth và MDMA). Do đặc tính này nên không được “dân chơi” ưa chuộng vì không “phê” bằng đá và lắc. Meth gia tăng sự phóng thích NE, DA và 5HT từ các cúc tận cùng thần kinh ở khe synap. Đồng thời lại ức chế sự tái hấp thu và giảm phá hủy cùa các chất này, hậu quả là làm tăng nồng độ tức thời và kéo dài các monoamine này[ 14], Đây là điểm khác biệt của Meth so với Apt và cocaine và giải thích cơ chế hiệu ứng kéo dài cùa Meth so với thời gian bán hủy (9-12 giờ).
Khác với Apt, Meth có tác động 5HT > DA > NE nên gây kích thích và sảng khoái hơn và có thê gây ảo giác [9], [14]. Meth thường được sử dụng bằng cách “đốt -hít” hơn là đường uống hay tiêm vì tiện lợi và phần trăm hấp thu cao. MDMA có tác động tăng phóng thích NE > DA > 5HT [ 14], MDMA cũng ức chế các monoamine vận chuyến trong các cúc tận cùng thần kinh —* làm tăng nồng độ serotonin, norepinephrine, và dopamine. Ngoài ra, MDMA còn gây ra phóng thích 11 các monoamine bằng cách đảo ngược chất vận chuyền tương ứng thông qua một quá trình phosphoryl hóa.
MDEA tên lóng là Eva, có tác động tương tự như MDMA nhưng được “dân chơi” đồn đại là gây phấn kích hơn MDMA và 1 cảm giác “thèm được yêu” hơn là MDMA (MDA - loved drugs). Khác với Meth, nhóm thuốc “lắc” được sử dụng bằng đường uống và được bán dưới dạng 1 viên thuốc như thuốc tây. Dược động học của MDMA cũng tương tự như Meth và TI/2 là 6 - 10 giờ.4 Biếu hiện lâm sàng và điều trị 1.