Nghiên Cứu Hợp Chất Dị Vòng và Ứng Dụng của Benzothiazole

Luận văn tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc một vài dẫn xuất benzothiazol 2 ylthio, điều tra thực trạng, phân tích số liệu, đề xuất

• Tác giả: Trần Thị Thư
• Người hướng dẫn: Th.s Hồ Xuân Đậu
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Nghiên Cứu Hợp Chất Dị Vòng: Tổng Hợp và Ứng Dụng của Benzothiazole
• Loại tài liệu: Khoá luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2009
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. PHẦN MỞ ĐẦU
• 2. PHẦN NỘI DUNG CHÍNH
• 2.1. PHẦN I: TỔNG QUAN
• 2.1.1. Dẫn xuất hydrazine và hydrazone
• 2.1.2. Phương pháp tổng hợp dị vòng và dẫn xuất
• 2.1.3. Nghiên cứu về ứng dụng
• 2.2. PHẦN II: NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM
• 2.2.1. Tinh chế 2-MBT từ 2-MBT kỹ thuật
• 2.2.2. Tổng hợp ethyl (benzothiazol-2-ylthio)acetate
• 2.2.3. Ngưng tụ (benzothiazol-2-ylthio)acetylhydrazine với benzaldehyde
• 2.2.4. Ngưng tụ (benzothiazol-2-ylthio)acetylhydrazine với acetophenone
• 2.2.5. Ngưng tụ (benzothiazol-2-ylthio)acetylhydrazine với pyridine-4-
• 2.2.6. Tổng hợp 1,2,4-triazolo[3,4-b]benzothiazole-3-thione
• 2.2.7. Nghiên cứu cấu tạo - tính chất phổ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Hợp Chất Dị Vòng Benzothiazole

Hợp chất dị vòng benzothiazole đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà nghiên cứu trong những năm gần đây. Với công thức phân tử C7H5NS, benzothiazole có cấu trúc độc đáo, bao gồm vòng benzene và vòng thiazole. Sự kết hợp này mang lại nhiều tính chất hóa học đặc biệt, khiến nó trở thành một trong những hợp chất quan trọng trong hóa học hữu cơ. Nghiên cứu về hợp chất dị vòng này không chỉ dừng lại ở tính chất hóa học mà còn mở rộng ra nhiều ứng dụng thực tiễn trong y học, công nghiệp và sản xuất phẩm nhuộm.

1.1. Đặc Điểm Cấu Trúc Của Benzothiazole

Benzothiazole có cấu trúc phẳng và chứa hệ thống 10 electron π, tạo nên tính thơm của vòng. Điều này cho phép benzothiazole tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau, đặc biệt là phản ứng thế electrophile tại vị trí số 6 của vòng benzene.

1.2. Tính Chất Hóa Học Của Benzothiazole

Benzothiazole có tính chất hóa học đặc trưng, bao gồm khả năng tham gia vào các phản ứng halogen hóa, nitro hóa và alkyl hóa. Những phản ứng này thường xảy ra ở vị trí số 6, nhờ vào sự hiện diện của nguyên tử nitrogen với cặp electron tự do.

II. Vấn Đề Trong Nghiên Cứu Hợp Chất Dị Vòng Benzothiazole

Mặc dù benzothiazole có nhiều ứng dụng tiềm năng, nhưng việc tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất của nó vẫn gặp nhiều thách thức. Các vấn đề như hiệu suất tổng hợp thấp, sự ổn định của các dẫn xuất và khả năng ứng dụng trong thực tiễn vẫn cần được giải quyết. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các phản ứng hóa học liên quan đến benzothiazole thường không đạt hiệu suất mong muốn, điều này gây khó khăn trong việc phát triển các sản phẩm mới.

2.1. Thách Thức Trong Tổng Hợp Benzothiazole

Việc tổng hợp benzothiazole và các dẫn xuất của nó thường gặp khó khăn do điều kiện phản ứng khắc nghiệt và sự cần thiết phải sử dụng các chất xúc tác đặc biệt. Điều này làm tăng chi phí và thời gian nghiên cứu.

2.2. Ứng Dụng Hạn Chế Của Các Dẫn Xuất Benzothiazole

Mặc dù có nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp, nhưng một số dẫn xuất của benzothiazole vẫn chưa được khai thác triệt để. Điều này đòi hỏi các nghiên cứu sâu hơn để xác định rõ ràng tính khả thi và hiệu quả của chúng trong các lĩnh vực khác nhau.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Hợp Chất Benzothiazole Hiệu Quả

Để giải quyết các vấn đề trong tổng hợp hợp chất dị vòng benzothiazole, nhiều phương pháp mới đã được phát triển. Các phương pháp này không chỉ cải thiện hiệu suất tổng hợp mà còn giảm thiểu các tác động tiêu cực đến môi trường. Một số phương pháp tiêu biểu bao gồm phản ứng với o-aminothiophenol và các dẫn xuất của acid.

3.1. Phương Pháp Tổng Hợp Truyền Thống

Phương pháp tổng hợp truyền thống thường sử dụng o-aminothiophenol kết hợp với các acid để tạo ra benzothiazole. Phương pháp này đã được áp dụng rộng rãi nhưng vẫn cần cải tiến để nâng cao hiệu suất.

3.2. Phương Pháp Tổng Hợp Mới

Gần đây, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng các chất xúc tác mới có thể cải thiện đáng kể hiệu suất tổng hợp benzothiazole. Các phương pháp này bao gồm việc sử dụng các hợp chất kim loại chuyển tiếp và các điều kiện phản ứng tối ưu.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Benzothiazole Trong Y Học

Benzothiazole và các dẫn xuất của nó đã được chứng minh có nhiều ứng dụng trong y học, đặc biệt là trong việc phát triển thuốc kháng sinh và các hợp chất có hoạt tính sinh học. Các nghiên cứu cho thấy rằng benzothiazole có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn và nấm, mở ra cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc mới.

4.1. Ứng Dụng Trong Phát Triển Thuốc Kháng Sinh

Một số dẫn xuất của benzothiazole đã được sử dụng để phát triển thuốc kháng sinh, như penicillin. Những hợp chất này có khả năng tiêu diệt vi khuẩn và được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiễm trùng.

4.2. Ứng Dụng Trong Điều Trị Bệnh Nấm

Benzothiazole cũng được sử dụng như một chất chống nấm trong các sản phẩm dệt may và nông nghiệp. Các dẫn xuất của nó có khả năng ngăn chặn sự phát triển của nấm, bảo vệ sản phẩm khỏi hư hại.

V. Kết Luận Về Nghiên Cứu Hợp Chất Dị Vòng Benzothiazole

Nghiên cứu về hợp chất dị vòng benzothiazole đã mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực hóa học và y học. Mặc dù còn nhiều thách thức trong việc tổng hợp và ứng dụng, nhưng tiềm năng của benzothiazole là rất lớn. Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc cải thiện hiệu suất tổng hợp và khám phá thêm các ứng dụng thực tiễn của nó.

5.1. Tiềm Năng Phát Triển Trong Tương Lai

Với sự phát triển của công nghệ và nghiên cứu, benzothiazole có thể trở thành một trong những hợp chất quan trọng trong ngành công nghiệp dược phẩm và hóa chất. Các nghiên cứu mới sẽ giúp khai thác triệt để tiềm năng của nó.

5.2. Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo

Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới và cải thiện tính khả thi của các dẫn xuất benzothiazole trong ứng dụng thực tiễn. Điều này sẽ giúp mở rộng khả năng ứng dụng của hợp chất này trong nhiều lĩnh vực khác nhau.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH KHOA HOÁ HỌC soLLica KHOA LUAN TOT NGHIEP CU NHAN HOA HOC + Ngudi hướng dẫn khoa học: Th.s Hồ Xuân Dau 4 Người thực hiện: Trần Thị Thư F o — => CO S | THY VIEN | Trưởng Đại-Học Su- Pham TP. HO-CHI-MINH | Thanh phố Hồ Chi Minh năm 2009 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến thầy Hồ Xuân Đậu, mặc dù rất bận rộn nhưng thầy vẫn dành nhiều thời gian hướng dẫn tôi, thầy luôn động viên giúp đỡ tôi mỗi khi tôi gặp khó khăn và thầy luôn tạo mọi điều kiện thuân lợi cho tôi hoàn thành khoá luận. Bên cạnh đó, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy Nguyễn Tiến Công, thầy không những giúp đỡ cho các bạn sinh viên được thầy hướng dẫn mà còn các bạn khác khi gặp khó khăn đều được thầy hướng dẫn tận tình. Và cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô trong bộ TP.

HCM, ngày 23 tháng 05 năm 2009 Sinh viên thực hiện Trần Thị Thư Khoá luận tốt nghiệp GVHD: Hồ Xuân Đậu MỤC LỤC NLC) D1, NA THOA.ÔÔÔ 4 ƠI Đến Gối |, | 4 eS | eeer 5 Wi ee 5 DEE AUT r X9)i¡( 5ý, 1ý lv RA “GIIEBOEOES. -y 2c 2T TẾ GIÀN 000 oto da 22925 cOydUiDOOC9 27A VrìS(9ờ tr Cỷ p2 ca CHA2 7 LẠ; Cô N04S44G4(b666iixÄ66166666i) 026 x0/0LAxu2vù 7 EBS G1 eee OO CROAT UAT ERT PRR OR RIeOT RE Sonne re erence 9 ee em tla esc tata LOB alt is cea 9 [Lá. P?vơng nhấp (Ông Ncw siesta acme acai acaccaea cacaeca lI I.22Merompiobeezp(HIREDĂEELGLáeccoe 26662022 CS2600000162022GG2bia 14 WE Mi aa bie ics cst Nat etl Soe betta 14 H2: ol ee eee eee ee ee ee 15 Oh i | ee ee eee 15 2 ng. Dẫn xuất hydrazine và hydraZone.rAzeeesnie 22 T100 8 ve eeeeeneesrnroenvesevneassuveesroeieovsesesetesrrnrsnssrrrverni 22 III.

Các phương pháp tông hợp hyddrazone. Phương pháp tổng hợp dj vòng và dẫn xuắt. Nghiên cứu về ứng dụng.--s-zecccczcec+zE7rrrzercczz“trvazEetrxksrrtzxee 25 Vi. Trong NHỄI VỰC C0 SỐ 2c, ssciccccccscscesssecsceecssesssseconssssessesss senscssesoases iuspoccnesssoses25 V10 6y ae.

Trong Miia VỤC Xi By VÀ SƠN DÀNH, 222222020002 u20 o2 29 V. Trong lĩnh vực thuốc thử hữu cơ. Trong lĩnh vực phẩm màu va Wiley TIẾN 221522262 8i0702G80X2G3006xi23304 30 MGs ENN DĐ b11060200i61240066661250020i00610XL3GGGS6004)0GG00261( 26266: 33 PHẨNH:THỨCENGHIỆNG© cc ss asc eae c0 s6cGGtotisesaol 36 SSS. SVTH: Tran Thi Thu Trang | Khoá luận tốt nghiệp GVHD: Hồ Xuân Đậu 1.

Sor dd tng Wop nẽ. 37 Be EIEN xxx seneememneneseo rik egtamennnenind tis iiemmmnenatenN eineemnrmntin 38 II. Tinh chế 2-MBT từ 2-MBT kỹ thuật (AI). Tổng hợp cthyl (benzothiazol-2-ylthio)acetate (A2).

Tổng hợp ethyl chloroacet8t€. Tổng hợp ethy! (benzothiazol-2-ylthio}acetate (A). Tổng Mợp các ly NUNG 2661066460 0006600002ÿx0/200246,cÄi 4I H. Ngưng tụ (benzothiazol-2-ylthio)acetylhydrazine với benzaldehyde CÀ) GEittbG¿0i0830i0G020601019662G300800i4G188ã22i046084080i00i80/0Gcã0ãđ 4I H.

Ngưng tụ (benzothiazol-2-ylthio)acetylhydrazine với acetophenone (ÂN G6062 ia iL a eee 8 acs ee aay 42 11. Ngưng tụ (benzothiazol-2-ylthio)acetylhydrazine với pyridine-4- G670 LÀN 1. st nani ts Ïj_ỹÿĨÏ-Ÿ7ẪŸ. Tổng hợp 1,2,4-triazolo[3,4-b]benzothiazole-3-thione (Aq).

Nghiên cứu cấu tạo — tính chất phỏ. s-- 72 +z£CEExzECzereccczzccrz 44 II NEE spe rcs aserssesemnsness ccamnapenenemacnioomanmmnganives uanemsemedl 44 Hea dr || (:,; ee 44 11. Phân tích phổ cộng hưởng từ hat nhân (H-NHR),.-< 44 PTA DE TIE RET GAIA VÀ THÁOLUAN.‡ 45 L QIỀ trưê albany NỊp AN RAIN bu G0062 020266 2022/xữ 46 I. Tỉnh chế 2-mercaptobenzothiazole (Aj) .2--se©+xxse22xseeccvveeee 46 1.

Tổng hợp ethyl chÏoroacetaf. Tổng hợp cthyl (benzothiazol-2-ylthio)acetate (A¿).---- 50 ES; Tổng hợp các Hy NO se ea a cas 51 1. Tổng hợp 1,2,4-triazolo[3,4-b]benzothiazole-3-thione(A3). Nghiên cứu nhiệt độ nóng chảy vả tinh chất phô .---‹25--555<- 53 H3: Nhiệt) nón GIẦY e2 1000020006 10122260G20G001010G162S 53 BED: Pia bẰnG NgORÍz««<-c--o co 26 Cá 000112242166)5516400))406003668800561531185608 suối 55 SVTH: Tran Thi Thu Trang 2 Khoá luận tốt nghiệp GVHD: Hỗ Xuân Đậu Re ea NGHữW NI| ee 56 PEEAIN TERED LUA IN WA9 raAT ays seorrececornr ca censcvncmnnnstgypoesteererscenaesvoogecumnset 58 m1 Sb (|| | oo ee 6l Bảng 1: Bảng tóm tắt một số tính chất vật lý.-- 5< 2xxecczzerre 62 Bảng 2: Bảng tóm tắt phổ hồng ngoại (TR) V„(em'`).55-5csss5cccvvsee 63 Bảng 3: Bảng tóm tắt phổ cộng hưởng từ hat nhân.

2-22 2e64 TẠI LIGU THAM KHẢO S620 660 ees i ees78 SVTH: Tran Thị Thu Trang 3 Khoá luận tốt nghiệp GVHD: H6 Xuân Đậu MO DAU I. Ly do chọn dé tài Trong những năm gần đây, việc nghiên cứu hợp chat dị vòng phát triển ngày càng mạnh mẽ, việc tổng hợp và nghiên cứu các hợp chất dị vỏng thu hút sự chú ý của nhiều nha nghiên cứu khoa học. Người ta quan tâm đến các dj vòng không chỉ về tính chất hóa học mà còn về những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn như tông hợp hữu cơ, hóa được, sản xuất phẩm nhuộm, hóa thực vật, hóa sinh và nghiên cứu các hợp chat có hoạt tính sinh học. Benzothiazole và các din xuất của nó thuộc hợp chat di vòng hai dj tố đã được nghiên cứu và ứng dụng nhiều trong các ngành khoa học và kỹ thuật.

Chẳng hạn, vòng benzothiazole với hai dj tố khi liên kết với các nguyên tố khác như Penicillin một loại thuốc kháng sinh đã được sử dụng từ nằm 1941, cũng vòng thiazole đó khi liên kết với cá nhóm thé khác nó lại tạo ra vitamin B,! (Thiamin). Dẫn xuất 2-mercaptobenzothiazole được dùng làm tăng tốc độ lưu hóa cao su, vừa làm chất chống nam bảo vệ cao su trong quá trình sản xuất. 2-Mercaptobenzothiazole cũng làm chất chống nấm cho các loại hàng dệt như bông, vải sgi. Sau khi xử lý với 2-mercaptobenzothiazole sẽ chống được 4m ướt, bền với nhiệt độ và sự phân hủy của vi khuẩn.

Và các dẫn xuất hydrazine và hydrazone của 2-mercaptobenzothiazole được biết đến nhiều hơn cả. Các hydrazine này được sử dụng như là sản phẩm trung gian để tổng hợp ra nhiều loại hợp chất khác, gần đây người ta tiến hành phản ứng đóng vòng điều chế ra 1,2,4-triazole 11, Những hợp chất này được ứng dụng nhiều trong công nghiệp được phẩm, phẩm màu, y học. Bản thân hợp chất hydrazine có hoạt tính sinh học có tác dụng kháng khuẩn, kháng nắm mạnh. Mặc dù, các dẫn xuất hydrazine và hydrazone có ứng dụng rộng rai như vậy nhưng cho đến nay hợp chất này vẫn chưa được biết đến nhiều nhất là các phản ứng chuyên hoá của chúng.

Do đó, chúng tôi đã tiến hành tông hợp và nghiên cứu tong hợp một day nhóm thé của hydrazine với aldehyde và cetone thơm. đồng thời tiễn hành nghiên cứu phan ứng chuyển hóa đóng vòng triazole, SVTH: Tran Thị Thư Trang 4 Khoá luận tốt nghiệp GVHD: Hồ Xuân Đậu Đó chính là lý do chúng tôi chọn để tài “TONG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CÁU TRÚC CUA MỘT VAI DAN XUAT (BENZOTHIAZOL-2-YLTHIO)ACETYLHYDRAZINE” H. Nhiệm vụ đề tai Đầu tiên chúng tôi bắt đầu tỉnh chế 2-mercaptobenzothiazole kỹ thuật. Sau đó tôi dùng 2-mercaptobenzothiazole tổng hợp ra hợp chat hydrazine.

Từ hydrazine dùng phản ứng ngưng tụ va phản ứng đóng vòng để tổng hợp ra: » (benzothiazol-2-ylthio)-N'-benzylidenacetylhydrazine. »> 1,2,4-triazolo[3,4-b]benzothiazole-3-thione, Các phản ứng sau kết tỉnh được đo nhiệt độ nóng chảy, đo phổ hồng ngoại, đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân "H-NMR để xác định sự có mặt các nhóm chức đặc trưng trong các chất tổng hợp được. Thảo luận về kết quả thu được đựa trên nhiệt độ nóng chảy, phd hông ngoại, pho cộng hưởng từ 'H-NMR. Phương pháp nghiên cứu Tra cứu tài liệu sách, báo, tạp chí, Internet.

Tiến hành tông hợp. Đo nhiệt độ nóng chảy, đo phổ hồng ngoại, đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân H' NMR. SVTH: Tran Thi Thu Trang 5 Khoá luận tốt nghiệp GVHD: Hồ Xuân Đậu PHAN I: TONG QUAN I. Dẫn xuất hydrazine và hydrazone IV.

Phuong pháp téng hợp dị vòng va dẫn xuất V. Nghiên cứu về ứng dụng SVTH: Tran Thị Thư Trang 6 Khoá luận tốt nghiệp GVHD: Hỗ Xuân Đậu Benzothiazole có công thức phân tử C;H¿NS, khối lượng phân tử M = 135,19dv.C Benzothiazole có 3 đồng phân 2 id ©) 1,3-Benzothiazolione 1,2-Benzothiazolione 2,1-Benzothiazolione Benzo[d]thiazole Benzo[d]isothiazole Benzo[c]isothiazloe Hai đồng phân B, C còn được gọi là benzisothiazole nên đồng phân | 3-benzothiazolione (A) có thể được gọi đơn giản là benzothiazole. Trong khuôn khổ dé tài này, chúng tôi giới hạn nghiên cứu đồng phân benzothiazole I. Cầu tạo > Xét vòng thiazole Ở trạng thái tĩnh, theo quy tắc Huckel vòng thiazole có (4n+2) electron trong đó n=! và có sự cộng hưởng hai electron p của nguyên tử sulfur tạo thành vòng kín liên hợp.

ng Vc7 C—N \CÐ/ ‘ sey Từ đó có thé kết luận theo lý thuyết rằng thiazole thuộc họ vòng thom. Đồng thời, những dit kiện của cơ học lượng tử cho thấy vòng thiazole có cấu trúc cộng hưởng tương tự hệ thống vòng thơm khác. Dạng công thức cộng hưởng cho thấy khả nang hoạt động cao đổi với nhóm gắn ở vị trí số 2. Và thực nghiệm cũng chứng tỏ khi gắn nhóm —CH; vao vị trí số 2 thì để dang SVTH: Trân Thị Thư Trang 7 Khoá luận tốt nghiệp GVHD: Hồ Xuân Đậu tham gia phan ứng aldol hóa dưới sự xúc tác của acid và ngưng tụ Claisen trong môi trường base tương tự nhóm -CH; gắn vào nhóm carbonyl.

Hình thức cộng hưởng trên còn cho thấy khả năng hoạt động ở vị trí thứ 5, vị trí này dé dang chịu tan công của tác nhân electrophile Br, NO; HSO;. Vi vậy tính chat hoá học quyết định của vòng là tham gia phản ứng Sp hay Ap. Các phản ứng S_ vào vòng thiazole dé đàng xảy ra ở vị trí số 2, 5. > Xét vòng benzothiazole Benzothiazole là hợp chất dị vòng có hai dị tố nitrogen và sulfur cấu tạo gồm vòng benzene và vòng thiazole có chung hai nguyên tử carbon, gần như là đồng phẳng vả có góc nhị điện I20°8' 7 4 12093 Benzothiazole có cấu tạo phẳng và trong vòng chứa hệ thống 10 electron x, do mỗi nguyên tử carbon và dj tố nitrogen đóng góp một clectron x, còn di tổ sulfur đóng góp hai clectron tham gia liên hợp tạo nên tính thơm của vòng benzothiazole, 7 l.

a2 5 a:4 N 3 Mật độ electron x trên vòng được tính toán như sau: 0.989 1364 Benzothiazole có công thức cộng hưởng!” SVTH: Tran Thị Thu Trang 8 Khoá luận tốt nghiệp GVHD: Hỗ Xuân Đậu S Ss. S " ~ Lo CS Cz. s2 ~s N ~~ TD N Do đó khi phản ứng với tác nhân electrophile (chlorine hóa, bromine hóa, nitro hóa, alkyl hóa, acy! hóa.) sẽ ưu tiên tan công vào nhân thơm vị trí số 4, 6 đặc biệt ưu tiên ở vị trí số 6. Nguyên tử dj t6 nitrogen còn một cặp electron tự do nên benzothiazole có tính base.

Lý tính Benzothiazole là chat lỏng sén sệt, không màu. Nhiệt độ nóng chảy 2°C Nhiệt độ sôi 227-228°C Tỷ khối d= 1,238 g/ml (ở 25°C) Tan tốt trong alcohol, carbon disulfide (CS;). acetone, it tan trong nước.3, Hóa tính Từ công thức cộng hưởng cho thấy benzothiazole có đầy đủ tính chất của một hợp chất thơm nghĩa là benzothiazole sẽ tham gia phản ứng thế eleetrophile (halogen hóa, nitro hóa, sulfo hóa, alkyl hóa, acyl hóa.) vào vị trí số 4 và 6.