Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Nghiên cứu hóa học các hợp chất dị vòng đóng vai trò quan trọng trong hóa học hữu cơ hiện đại nhờ tiềm năng ứng dụng phong phú trong hóa dược, nông nghiệp, vật liệu polymer, hóa phẩm nhuộm và chất xúc tác. Trong số các hệ dị vòng chứa hai dị tố nitrogen và sulfur, khung phân tử benzothiazole cùng các dẫn xuất thế của nó thu hút sự quan tâm lớn. Cấu trúc vòng thiazole ngưng tụ với nhân benzene xuất hiện trong nhiều phân tử có hoạt tính sinh học cao, điển hình như kháng sinh Penicillin được ứng dụng từ năm 1941 hay vitamin $B_1$ (Thiamin).

Hợp chất 2-mercaptobenzothiazole (2-MBT) là một trong những dẫn xuất cơ bản của benzothiazole, được sử dụng phổ biến làm chất xúc tiến lưu hóa và chất chống lão hóa, chống nấm mốc bảo vệ cao su thiên nhiên cũng như cao su tổng hợp. Ngoài ra, 2-MBT còn được ứng dụng để xử lý chống ẩm mốc cho ngành dệt may và làm chất ức chế ăn mòn kim loại. Đặc biệt, các dẫn xuất chứa nhóm chức hydrazine và hydrazone của 2-mercaptobenzothiazole đóng vai trò là các tiền chất trung gian có giá trị để tổng hợp các hệ dị vòng phức tạp hơn, tiêu biểu là khung phân tử 1,2,4-triazole có hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn mạnh. Mặc dù có tiềm năng ứng dụng rộng rãi, các nghiên cứu chuyên sâu về phản ứng chuyển hóa và tổng hợp dãy dẫn xuất hydrazone cũng như phản ứng đóng vòng triazole từ tiền chất này vẫn cần được tiếp tục khảo sát thực nghiệm.

Từ thực tiễn đó, khóa luận tốt nghiệp cử nhân hóa học của tác giả Trần Thị Thư thực hiện dưới sự hướng dẫn của Th.S Hồ Xuân Đậu tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh (hoàn thành vào tháng 5 năm 2009) tập trung vào đề tài: "Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một vài dẫn xuất (benzothiazol-2-ylthio)acetylhydrazine".

Nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể của đề tài bao gồm:

  1. Tinh chế 2-mercaptobenzothiazole kỹ thuật để thu hồi hợp chất 2-mercaptobenzothiazole tinh khiết ($A_1$).
  2. Tổng hợp este trung gian ethyl (benzothiazol-2-ylthio)acetate ($A_2$) thông qua phản ứng giữa 2-mercaptobenzothiazole và ethyl chloroacetate.
  3. Tổng hợp tiền chất hydrazine là (benzothiazol-2-ylthio)acetylhydrazine ($A_3$) từ este $A_2$ với hydrazine hydrate.
  4. Thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa (benzothiazol-2-ylthio)acetylhydrazine với các hợp chất carbonyl (benzaldehyde, acetophenone, pyridine-4-carbaldehyde) để tạo dãy hydrazone tương ứng ($A_4, A_5, A_6$).
  5. Thực hiện phản ứng chuyển hóa đóng vòng hydrazine $A_3$ với carbon disulfide ($CS_2$) trong môi trường kiềm để tổng hợp dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]benzothiazole-3-thione ($A_7$).
  6. Xác định cấu trúc và độ tinh khiết của các sản phẩm tổng hợp được thông qua phương pháp đo nhiệt độ nóng chảy, phân tích phổ hồng ngoại (FT-IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$).

Đối tượng nghiên cứu là hợp chất 2-mercaptobenzothiazole kỹ thuật và các dẫn xuất thế gắn trục (benzothiazol-2-ylthio)acetyl. Phạm vi nghiên cứu thực nghiệm được tiến hành tại Phòng thí nghiệm Hóa Hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh và Viện Hóa học thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam trong năm học 2008 - 2009.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và cấu trúc hóa học

Khóa luận dựa trên nền tảng lý thuyết cấu trúc và tính chất hóa học của hệ dị vòng thơm benzothiazole và dẫn xuất thiol:

  • Cấu tạo và tính thơm của benzothiazole: Phân tử benzothiazole ($C_7H_5NS$, khối lượng phân tử $M = 135{,}19\text{ đvC}$) có cấu trúc phẳng với hệ liên hợp chứa 10 electron $\pi$, thỏa mãn quy tắc Hückel ($4n+2$, $n=2$). Góc nhị diện giữa các liên kết đạt $120^\circ8'$. Phân bố mật độ điện tích $\pi$ tạo ra khả năng phản ứng thế ái điện tử ($S_E$) ưu tiên tại các vị trí số 4 và 6 trên nhân thơm (đặc biệt ưu tiên thế tại $C_6$ do khoảng cách từ nguyên tử sulfur đến $C_6$ lớn hơn khoảng cách từ nitrogen đến $C_4$).
  • Hiện tượng hỗ biến thiole - thione của 2-mercaptobenzothiazole: 2-Mercaptobenzothiazole ($C_7H_5NS_2$, $M = 167{,}26\text{ đvC}$) tồn tại ở hai dạng hỗ biến là dạng thiole ($-SH$) và dạng thione ($=S$). Dữ liệu đo moment lưỡng cực, phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân khẳng định phân tử tồn tại chủ yếu ở dạng thione do có sự tạo thành liên kết hydrogen liên phân tử yếu ở trạng thái rắn cũng như trong dung dịch. Nhóm $-SH$ mang tính acid yếu (mạnh hơn alcohol tương ứng), dễ dàng tạo muối mercaptide với các kim loại kiềm và kim loại nặng ($Mg, Zn, Pb, Ag, Hg$), đồng thời tham gia phản ứng $S$-alkyl hóa khi tác dụng với các dẫn xuất alkyl halide.
  • Phản ứng tạo hydrazone và đóng vòng 1,2,4-triazole: Phản ứng ngưng tụ giữa dẫn xuất hydrazine với aldehyde hoặc ketone tạo liên kết azomethine ($-C=N-$) diễn ra thuận lợi trong điều kiện kiểm soát pH môi trường nghiêm ngặt (thường dùng môi trường kiềm nhẹ như sodium acetate, pyridine hoặc dung môi alcohol để tránh tạo muối proton hóa với nitrogen làm mất hoạt tính nucleophile của nhóm $-NH_2$). Để đóng vòng tạo 1,2,4-triazole, tác giả áp dụng cải tiến theo phương pháp của Jack R. Reid: cho acylhydrazine phản ứng trực tiếp với $CS_2$ trong dung dịch $KOH/methanol$, sau đó acid hóa để thu sản phẩm đóng vòng mang nhóm thione.
                  S
                 // \
                C    N
               / \  / \
        Dạng Thiole ⇌ Dạng Thione

Phương pháp nghiên cứu và thiết bị thực nghiệm

Nghiên cứu sử dụng kết hợp phương pháp tổng hợp hóa học hữu cơ thực nghiệm và các phương pháp vật lý - hóa lý phân tích cấu trúc:

  • Phương pháp tổng hợp hữu cơ: Tiến hành các phản ứng alkyl hóa, ester hóa lôi cuốn nước đẳng phí (Dean-Stark), phản ứng hydrazin phân, phản ứng ngưng tụ tạo liên kết hydrazone và phản ứng đóng vòng dị vòng trong điều kiện đun hồi lưu nhiệt độ thích hợp.
  • Phương pháp tinh chế và phân lập: Sử dụng kỹ thuật kết tinh lại trong các hệ dung môi đơn và hỗn hợp (ethanol:nước, benzene, dioxane:nước), chưng cất phân đoạn dưới áp suất khí quyển.
  • Phương pháp xác định tính chất vật lý và cấu trúc:
    • Đo nhiệt độ nóng chảy trên máy đo điểm nóng chảy SPM3 tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh.
    • Phân tích phổ hồng ngoại (FT-IR) trên máy FTIR-8400S của hãng Shimadzu bằng kỹ thuật ép viên nén với $KBr$.
    • Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$) trên máy Bruker AC 500 MHz, sử dụng chất chuẩn nội tetramethylsilane (TMS) và dung môi deuterated dimethylsulfoxide (DMSO-$d_6$) tại Viện Hóa học (Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam).

Nội dung chính theo từng chương

Phần I: Tổng quan

Phần Tổng quan hệ thống hóa tài liệu lý thuyết và các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến hợp chất benzothiazole và 2-mercaptobenzothiazole:

  • Tính chất lý - hóa học của benzothiazole: Khái quát ba đồng phân vị trí gồm 1,3-benzothiazole, 1,2-benzisothiazole và 2,1-benzisothiazole. Hệ thống hóa các phản ứng đặc trưng: phản ứng thế ái điện tử ($S_E$) tại vị trí $C_6$, phản ứng thế halogen ở $C_2$ tại nhiệt độ cao ($450^\circ C$), phản ứng tạo muối bậc bốn tại nguyên tử $N$ và phản ứng mở vòng thiazole dưới tác dụng của base mạnh khi có mặt nhóm thế hút electron trên nhân benzene.
  • Phương pháp tổng hợp hệ vòng benzothiazole: Tổng hợp từ phản ứng ngưng tụ giữa $o$-aminothiophenol với acid carboxylic, acid chloride, anhydride acid, aldehyde hoặc malononitrile; phương pháp Jacobson đóng vòng nội phân tử $N$-phenyl thioamide dưới tác dụng của chất oxy hóa $K_3[Fe(CN)_6]$ trong môi trường kiềm.
  • Tính chất và phương pháp điều chế 2-MBT: Tổng hợp bằng phản ứng giữa aniline, $CS_2$ và sulfur ở nhiệt độ cao, áp suất thấp theo tỉ lệ mol tối ưu $\text{aniline}:CS_2:S = 1:1{,}4:1{,}02$; phản ứng giữa $o$-aminothiophenol với $CS_2$; phản ứng khử kết hợp đóng vòng $o$-nitroaryl halide. Khảo sát các phản ứng chuyển hóa của nhóm $-SH$ ở vị trí $C_2$: phản ứng $S$-alkyl hóa tạo dẫn xuất alkylthio, phản ứng oxy hóa tạo disulfua, phản ứng Mannich với các amine bậc hai (diethylamine, diethanolamine, urea, thiourea, guanidine) và phản ứng tạo phức chelate với kim loại.
  • Tổng quan về dẫn xuất hydrazine, hydrazone và phương pháp đóng vòng 1,2,4-triazole: Phân tích cơ chế ngưng tụ carbonyl với hydrazine, ảnh hưởng của pH tới hiệu suất và cơ chế đóng vòng các dẫn xuất acylthiosemicarbazide trong môi trường kiềm.
  • Tổng quan ứng dụng của dẫn xuất benzothiazole trong thực tiễn:
    • Công nghiệp cao su: 2-MBT và các dẫn xuất sulfenamide đóng vai trò chất gia tốc lưu hóa, chất làm dẻo cao su và chất kháng nấm mốc trong quá trình sản xuất.
    • Nông nghiệp: Dẫn xuất benzothiazole có hoạt tính diệt nấm và điều hòa sinh trưởng cây trồng; tiêu biểu là thuốc đặc trị bệnh đạo ôn hại lúa Tricyclazole (5-methyl-1,2,4-triazolo[3,4-b]benzothiazole) với hàm lượng hoạt chất 20%.
    • Xi mạ và sơn phủ: Phụ gia chống xốp trong công nghệ mạ vàng lên bề mặt nickel và phức chất bảo vệ bề mặt vật liệu đá.
    • Thuốc thử phân tích hữu cơ: Tạo phức màu đặc trưng để định lượng vết các ion kim loại nặng ($Cu^{2+}, Zn^{2+}, Pb^{2+}, Hg^{2+}, Mo^{4+}, W^{6+}, Au^{3+}$).
    • Công nghiệp phẩm màu và đĩa quang DVD-R: Thuốc nhuộm azo gốc aminobenzothiazole và phức chất kim loại azo ($Ni^{2+}, Cu^{2+}, Zn^{2+}, Co^{2+}$) với 2-aminobenzothiazole dùng trong sản xuất lớp ghi dữ liệu quang học DVD-R nhờ độ bền nhiệt tới $300^\circ C$, khả năng hấp thụ ánh sáng ở bước sóng $635\text{ nm}$ và độ phản xạ quang học cao ($2{,}08$).
    • Y học: Hoạt tính kháng khuẩn chống các chủng nấm gây bệnh ngoài da (Trichophyton, Microsporum), kháng nấm Fusarium oxysporum, tác dụng chống bỏng, chống đông tắc mạch máu, giảm đau và chống viêm khớp.

Phần II: Thực nghiệm

Phần Thực nghiệm trình bày chi tiết quy trình tổng hợp từng chất từ nguồn hóa chất ban đầu:

2-MBT kỹ thuật 
2-MBT tinh khiết (A₁) + ClCH₂COOC₂H₅ 
Ethyl (benzothiazol-2-ylthio)acetate (A₂) + H₂N-NH₂·H₂O
(Benzothiazol-2-ylthio)acetylhydrazine (A₃)
Hydrazone (A₄)          Hydrazone (A₅)          Hydrazone (A₆)          Triazole (A₇)

  1. Tinh chế 2-mercaptobenzothiazole ($A_1$):

    • Hóa chất: $100\text{ g}$ 2-MBT kỹ thuật, $80\text{ ml}$ dung dịch $NH_3\ 26%$, $4\text{ - }4{,}5\text{ ml}\ H_2O_2\ 30%$, $5\text{ g}$ than hoạt tính, $4\text{ g}\ Na_2CO_3$, $75\text{ ml}\ CH_3COOH$, nước, ethanol, benzene.
    • Quy trình: Hòa tan 2-MBT trong $2\text{ lít}$ nước ở $85\text{ - }90^\circ C$, thêm $NH_3$ và $H_2O_2$ từ từ để oxy hóa tạp chất và vớt bỏ tạp chất nổi, xử lý than hoạt tính khử màu, lọc lấy dung dịch trong suốt của muối ammonium. Bổ sung $Na_2CO_3$, chỉnh pH bằng $CH_3COOH$ nóng để kết tủa lại 2-MBT. Lọc rửa kết tủa và kết tinh lại lần lượt trong hệ ethanol:nước và benzene.
    • Kết quả: Thu được tinh thể hình kim màu trắng, $T_{nc} = 180\text{ - }182^\circ C$, hiệu suất đạt $61%$.

  2. Tổng hợp ethyl chloroacetate:

    • Hóa chất: $50\text{ g}$ acid chloroacetic, $80\text{ ml}$ ethanol, $100\text{ ml}$ benzene, $2\text{ - }8\text{ ml}\ H_2SO_4$ đậm đặc, $CaCl_2$ khan, dung dịch $Na_2CO_3$, dung dịch $NaCl$ bão hòa.
    • Quy trình: Thực hiện phản ứng ester hóa trong bình cầu $500\text{ ml}$ có lắp bộ ống tách nước Dean-Stark với benzene làm dung môi lôi cuốn nước. Đun hồi lưu trong 8 giờ. Trung hòa acid dư bằng $Na_2CO_3$, rửa dung dịch $NaCl$ bão hòa, làm khan bằng $CaCl_2$ và chưng cất thu hồi ester ở $143^\circ C$ (loại bỏ benzene ở $80^\circ C$). Sản phẩm là chất lỏng không màu, mùi thơm ester, gây cay mắt.

  3. Tổng hợp ethyl (benzothiazol-2-ylthio)acetate ($A_2$):

    • Hóa chất: $1{,}67\text{ g}$ ($0{,}01\text{ mol}$) 2-MBT tinh chế, $1{,}065\text{ ml}$ ($0{,}01\text{ mol}$) ethyl chloroacetate ($d=1{,}15\text{ g/ml}$), $1{,}4\text{ g}$ ($0{,}01\text{ mol}$) $K_2CO_3$, $120\text{ ml}$ acetone.
    • Quy trình: Hòa tan 2-MBT trong acetone, cho từ từ $K_2CO_3$ và ethyl chloroacetate, đun hồi lưu trong 8 giờ. Đổ hỗn hợp vào nước đá để hòa tan muối vô cơ và kết tủa sản phẩm hữu cơ. Lọc và kết tinh lại trong ethanol:nước.
    • Kết quả: Thu được tinh thể hình kim màu trắng, $T_{nc} = 39\text{ - }41^\circ C$, hiệu suất $76%$.

  4. Tổng hợp (benzothiazol-2-ylthio)acetylhydrazine ($A_3$):

    • Hóa chất: $2{,}53\text{ g}$ ($0{,}01\text{ mol}$) este $A_2$, $0{,}3\text{ ml}$ ($0{,}01\text{ mol}$) hydrazine hydrate $50%$ ($d=1{,}03\text{ g/ml}$), $150\text{ ml}$ ethanol.
    • Quy trình: Hòa tan este trong ethanol, thêm hydrazine hydrate và đun hồi lưu 8 giờ. Lọc nóng, làm lạnh để sản phẩm kết tinh, lọc rửa kết tủa bằng nước và kết tinh lại trong hỗn hợp ethanol:nước.
    • Kết quả: Thu được tinh thể hình kim màu trắng, $T_{nc} = 173\text{ - }174^\circ C$, hiệu suất $78%$.

  5. Tổng hợp các dẫn xuất hydrazone ($A_4, A_5, A_6$):

    • $A_4$ (Ngưng tụ với benzaldehyde): $2{,}39\text{ g}$ ($0{,}01\text{ mol}$) $A_3$ tác dụng với $1\text{ ml}$ ($0{,}01\text{ mol}$) benzaldehyde trong $100\text{ ml}$ methanol, đun hồi lưu 8 giờ. Thu được tinh thể màu trắng bạc, $T_{nc} = 164\text{ - }165^\circ C$, hiệu suất $87%$.
    • $A_5$ (Ngưng tụ với acetophenone): $2{,}39\text{ g}$ ($0{,}01\text{ mol}$) $A_3$ tác dụng với $1{,}16\text{ ml}$ ($0{,}01\text{ mol}$) acetophenone trong $100\text{ ml}$ methanol, đun hồi lưu 8 giờ. Thu được tinh thể màu trắng, $T_{nc} = 184\text{ - }186^\circ C$, hiệu suất $85%$.
    • $A_6$ (Ngưng tụ với pyridine-4-carbaldehyde): $2{,}39\text{ g}$ ($0{,}01\text{ mol}$) $A_3$ tác dụng với $0{,}47\text{ ml}$ pyridine-4-carbaldehyde trong $100\text{ ml}$ methanol, đun hồi lưu 8 giờ. Thu được tinh thể màu trắng, $T_{nc} = 158\text{ - }160^\circ C$, hiệu suất $90%$.

  6. Tổng hợp dẫn xuất đóng vòng triazole 1,2,4-triazolo[3,4-b]benzothiazole-3-thione ($A_7$):

    • Hóa chất: $2{,}39\text{ g}$ ($0{,}01\text{ mol}$) $A_3$, $0{,}56\text{ g}$ ($0{,}01\text{ mol}$) $KOH$ trong $10\text{ ml}$ methanol, $12\text{ ml}\ CS_2$, $100\text{ ml}$ methanol, dung dịch $HCl\ 20%$, dioxane.
    • Quy trình: Hòa tan $A_3$ trong methanol, thêm dung dịch $KOH/methanol$, khuấy 20 phút rồi nhỏ từ từ $CS_2$, đun hồi lưu hỗn hợp trong 8 giờ. Cô đuổi bớt dung môi, lọc nóng và acid hóa dịch lọc bằng dung dịch $HCl\ 20%$. Lọc thu kết tủa, rửa sạch bằng nước và kết tinh lại trong hỗn hợp dioxane:nước.
    • Kết quả: Thu được tinh thể hình kim màu vàng, $T_{nc} = 252\text{ - }254^\circ C$, hiệu suất $80%$.

Phần III: Kết quả và thảo luận

Phần này tập trung phân tích động học, cơ chế phản ứng và biện luận cấu trúc các sản phẩm thông qua phổ thực nghiệm:

  • Biện luận quá trình tinh chế 2-MBT kỹ thuật: Tác giả làm rõ vai trò của môi trường kiềm yếu ($NH_3$) kết hợp chất oxy hóa nhẹ ($H_2O_2$) giúp hòa tan chọn lọc 2-MBT dưới dạng muối ammonium và phân hủy tạp chất hữu cơ nhựa hóa. Nhiệt độ phản ứng cần khống chế nghiêm ngặt trong khoảng $85\text{ - }90^\circ C$: nếu nhiệt độ thấp 2-MBT sẽ kết tinh sớm làm nghẽn quá trình phân tách; nếu nhiệt độ quá cao sẽ làm tổn hại khung dị vòng sinh ra màu vàng sẫm. Việc kết tinh lại bằng benzene là bước quyết định để chuyển đổi hoàn toàn sản phẩm từ dạng tinh thể lẫn màu sang dạng tinh thể hình kim màu trắng tinh khiết.
  • Biện luận cơ chế ester hóa tổng hợp ethyl chloroacetate: Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế ái nhân lưỡng phân tử ($S_N2$). Xúc tác $H_2SO_4$ đậm đặc đóng vai trò proton hóa nhóm carbonyl của acid chloroacetic làm tăng điện tích dương trên nguyên tử carbon, thúc đẩy sự tấn công ái nhân của nguyên tử oxygen trên phân tử ethanol. Lượng acid phải được khống chế ở mức $5\text{ - }10%$ so với alcohol để tránh phản ứng phụ tạo diethyl ether hoặc ethyl hydrogen sulfate. Việc ứng dụng hệ dung môi benzene kết hợp ống tách nước Dean-Stark giúp tách liên tục nước ra khỏi hệ phản ứng, làm dịch chuyển cân bằng theo nguyên lý Le Chatelier sang phía tạo thành ester.
  • Biện luận phản ứng $S$-alkyl hóa và hydrazin phân:
    • Trong phản ứng điều chế $A_2$, $K_2CO_3$ đóng vai trò base nhận proton từ nhóm $-SH$ tạo anion thiolate có tính ái nhân mạnh, tấn công chọn lọc vào vị trí carbon mang chlorine của ethyl chloroacetate.
    • Ở giai đoạn hydrazin phân điều chế $A_3$, hydrazine hydrate tấn công vào nhóm carbonyl ester của $A_2$, giải phóng phân tử ethanol.
  • Biện luận phản ứng ngưng tụ và đóng vòng triazole: Phản ứng giữa tiền chất $A_3$ với các hợp chất carbonyl diễn ra êm dịu trong dung môi methanol với hiệu suất cao ($85\text{ - }90%$). Phản ứng đóng vòng với $CS_2$ dưới tác dụng của $KOH$ tạo muối dithiocarbamate trung gian, sau đó xảy ra phản ứng khép vòng nội phân tử loại phân tử $H_2S$ (hoặc loại nước tùy hướng phản ứng) và tạo cấu trúc 1,2,4-triazolo[3,4-b]benzothiazole-3-thione bền vững.
  • Phân tích dữ liệu nhiệt độ nóng chảy và quang phổ:
    • Khoảng nhiệt độ nóng chảy hẹp của các chất sau khi kết tinh lại khẳng định độ sạch và độ đồng nhất của sản phẩm.
    • Phổ FT-IR ghi nhận đầy đủ các vân hấp thụ đặc trưng: dao động hóa trị của nhóm amide $\nu_{C=O}$ ($1660\text{ - }1690\text{ cm}^{-1}$), liên kết azomethine $\nu_{C=N}$ ($1600\text{ - }1630\text{ cm}^{-1}$), nhóm $\nu_{NH}$ ($3150\text{ - }3300\text{ cm}^{-1}$) và dao động vòng thơm benzothiazole.
    • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H-NMR}$ xác nhận các tín hiệu proton đặc trưng: tín hiệu singlet của nhóm $-S-CH_2-CO-$ tại vùng $\delta = 4{,}1\text{ - }4{,}4\text{ ppm}$, tín hiệu proton nhóm $-CH=N-$ dạng singlet tại $\delta = 7{,}9\text{ - }8{,}5\text{ ppm}$, các multiplet của proton nhân thơm benzothiazole và nhân thơm thế tại vùng $\delta = 7{,}2\text{ - }8{,}7\text{ ppm}$, cùng tín hiệu proton nhóm $-NH-$ ở vùng trường thấp ($\delta > 11\text{ ppm}$).

Kết quả và đóng góp

Kết quả thực nghiệm chính

Đề tài đã tổng hợp thành công và đặc trưng hóa đầy đủ 7 hợp chất hữu cơ (bao gồm chất tinh chế $A_1$, 2 chất trung gian $A_2, A_3$, 3 dẫn xuất hydrazone $A_4, A_5, A_6$ và 1 dẫn xuất đóng vòng dị vòng $A_7$).

Ký hiệu Tên hợp chất Công thức / Dạng tinh thể Nhiệt độ nóng chảy ($^\circ C$) Hiệu suất tổng hợp ($%$)
$A_1$ 2-Mercaptobenzothiazole (tinh chế) Tinh thể hình kim, màu trắng 180 - 182 61
$A_2$ Ethyl (benzothiazol-2-ylthio)acetate Tinh thể hình kim, màu trắng 39 - 41 76
$A_3$ (Benzothiazol-2-ylthio)acetylhydrazine Tinh thể hình kim, màu trắng 173 - 174 78
$A_4$ Dẫn xuất ngưng tụ với Benzaldehyde Tinh thể hình kim, màu trắng bạc 164 - 165 87
$A_5$ Dẫn xuất ngưng tụ với Acetophenone Tinh thể hình kim, màu trắng 184 - 186 85
$A_6$ Dẫn xuất ngưng tụ với Pyridine-4-carbaldehyde Tinh thể hình kim, màu trắng 158 - 160 90
$A_7$ 1,2,4-Triazolo[3,4-b]benzothiazole-3-thione Tinh thể hình kim, màu vàng 252 - 254 80

Đóng góp của đề tài

  1. Xây dựng quy trình tinh chế hiệu quả: Hoàn thiện quy trình tinh chế 2-mercaptobenzothiazole từ nguồn nguyên liệu kỹ thuật giá thành rẻ, đạt độ sạch cao ($T_{nc} = 180\text{ - }182^\circ C$) phục vụ tốt cho các phản ứng tổng hợp hữu cơ tinh vi tiếp theo.
  2. Thiết lập chuỗi phản ứng đa bước đạt hiệu suất cao: Tối ưu hóa các thông số phản ứng (nhiệt độ, dung môi, chất xúc tác, thời gian đun hồi lưu 8 giờ) cho chuỗi phản ứng từ alkyl hóa, hydrazin phân đến ngưng tụ carbonyl và đóng vòng triazole, giúp hiệu suất các bước trung gian và sản phẩm cuối đạt từ $76%$ đến $90%$.
  3. Cung cấp dữ liệu phổ học chuẩn xác: Biện luận chi tiết và xác lập hệ thống dữ liệu phổ FT-IR và $^1\text{H-NMR}$ cho dãy hợp chất (benzothiazol-2-ylthio)acetylhydrazine và dẫn xuất, đóng góp tư liệu phổ thực nghiệm cho ngành tổng hợp dị vòng lưu huỳnh - nitơ.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế:
    • Khóa luận mới khảo sát phản ứng ngưng tụ của tiền chất hydrazine với một số lượng giới hạn các hợp chất carbonyl thơm ($A_4, A_5$) và dị vòng chứa nitrogen ($A_6$), chưa mở rộng sang các aldehyde mạch thẳng, aldehyde dị vòng khác hoặc các ketone phức tạp.
    • Nghiên cứu dừng lại ở mức độ tổng hợp hóa học và xác định cấu trúc phân tử, chưa tiến hành thử nghiệm sinh học trực tiếp (in vitro hoặc in vivo) để định lượng hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn, diệt cỏ hoặc khả năng xúc tiến lưu hóa cao su của các sản phẩm tạo thành.
  • Hướng phát triển:
    • Mở rộng tổng hợp dãy dẫn xuất hydrazone với các hợp chất carbonyl chứa các nhóm thế hút/đẩy electron khác nhau trên nhân thơm để đánh giá hiệu ứng điện tử đến khả năng phản ứng.
    • Tiếp tục phát triển các hướng đóng vòng dị vòng khác từ tiền chất hydrazine $A_3$ (như tạo dị vòng oxadiazole, thiadiazole).
    • Triển khai sàng lọc hoạt tính sinh học (kháng nấm gây bệnh trên cây trồng như Pyricularia oryzae, kháng các chủng vi khuẩn kiểm định) của các hợp chất $A_4 - A_7$.

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận có giá trị tham khảo thiết thực cho:

  • Sinh viên và học viên chuyên ngành Hóa học: Cung cấp tài liệu tham khảo chi tiết về các kỹ thuật thực nghiệm tổng hợp hữu cơ cơ bản và nâng cao (kỹ thuật tách nước Dean-Stark, kỹ thuật kết tinh lại trong dung môi hỗn hợp, phương pháp kiểm soát phản ứng đa bước).
  • Các nhóm nghiên cứu về Hóa dược và Hợp chất dị vòng: Cung cấp quy trình thực nghiệm chi tiết và thông số phổ học ($T_{nc}$, FT-IR, $^1\text{H-NMR}$) của khung cấu trúc (benzothiazol-2-ylthio)acetylhydrazine làm chất trung gian để thiết kế các phân tử có hoạt tính sinh học mới.
  • Kỹ thuật viên phòng thí nghiệm và sản xuất hóa chất: Tham khảo quy trình tinh chế 2-MBT kỹ thuật thành dạng tinh khiết bằng phương pháp kết hợp $NH_3/H_2O_2$ và than hoạt tính.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao trong quá trình tinh chế 2-mercaptobenzothiazole kỹ thuật phải dùng $NH_3$ và $H_2O_2$?

Dung dịch $NH_3$ tạo môi trường kiềm yếu để hòa tan chọn lọc 2-MBT dưới dạng muối ammonium tan trong nước. Dung dịch $H_2O_2\ 30%$ được thêm vào từ từ để oxy hóa các tạp chất hữu cơ và chất màu nhựa hóa thành dạng bã nổi trên mặt để vớt bỏ. Khi cho $H_2O_2$ phải nhỏ rất chậm và khuấy đều; nếu cho quá nhanh ở nồng độ cao, $H_2O_2$ sẽ oxy hóa phá vỡ cả khung dị vòng benzothiazole tạo thành nhựa màu đen.

2. Biện pháp kỹ thuật nào được áp dụng để nâng cao hiệu suất phản ứng tổng hợp ethyl chloroacetate?

Phản ứng ester hóa giữa acid chloroacetic và ethanol là phản ứng thuận nghịch. Để nâng cao hiệu suất, tác giả áp dụng các biện pháp:

  1. Sử dụng xúc tác $H_2SO_4$ đậm đặc với lượng vừa đủ ($5\text{ - }10%$ so với alcohol) để proton hóa nhóm carbonyl mà không gây mất tính electrophile do tạo ether phụ.
  2. Dùng dư ethanol.
  3. Thêm dung môi benzene và lắp bộ ống tách nước Dean-Stark: benzene sôi ở $80^\circ C$ sẽ lôi cuốn hơi nước ngưng tụ vào ống bẫy, tách hoàn toàn nước ra khỏi hỗn hợp, làm cân bằng chuyển dịch hoàn toàn sang chiều tạo ester theo nguyên lý Le Chatelier.

3. Phân tử 2-mercaptobenzothiazole tồn tại chủ yếu ở dạng hỗ biến nào và căn cứ vào đâu?

2-Mercaptobenzothiazole tồn tại chủ yếu ở dạng thione ($=S$). Căn cứ khoa học dựa trên kết quả đo moment lưỡng cực, phân tích phổ hồng ngoại (FT-IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$), chứng minh có sự tạo thành liên kết hydrogen liên phân tử yếu trong dung dịch cũng như ở trạng thái tinh thể rắn.

4. Hiệu suất và nhiệt độ nóng chảy của các dẫn xuất hydrazone ($A_4, A_5, A_6$) thu được là bao nhiêu?

  • Dẫn xuất $A_4$ (ngưng tụ với benzaldehyde): $T_{nc} = 164\text{ - }165^\circ C$, hiệu suất $87%$.
  • Dẫn xuất $A_5$ (ngưng tụ với acetophenone): $T_{nc} = 184\text{ - }186^\circ C$, hiệu suất $85%$.
  • Dẫn xuất $A_6$ (ngưng tụ với pyridine-4-carbaldehyde): $T_{nc} = 158\text{ - }160^\circ C$, hiệu suất $90%$.

5. Dẫn xuất đóng vòng 1,2,4-triazolo[3,4-b]benzothiazole-3-thione ($A_7$) được tổng hợp bằng cách nào và có đặc điểm gì?

Chất $A_7$ được tổng hợp bằng cách cho $2{,}39\text{ g}$ ($0{,}01\text{ mol}$) tiền chất hydrazine $A_3$ phản ứng với $12\text{ ml}\ CS_2$ trong môi trường dung dịch $KOH/methanol$, đun hồi lưu trong 8 giờ, sau đó acid hóa bằng dung dịch $HCl\ 20%$. Sản phẩm kết tinh lại trong hệ dung môi dioxane:nước thu được tinh thể hình kim màu vàng, nhiệt độ nóng chảy cao ($252\text{ - }254^\circ C$) với hiệu suất đạt $80%$.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Trần Thị Thư đã hoàn thành xuất sắc các mục tiêu nghiên cứu đề ra trong việc tinh chế nguyên liệu 2-mercaptobenzothiazole kỹ thuật và xây dựng quy trình tổng hợp chuỗi dẫn xuất mới của (benzothiazol-2-ylthio)acetylhydrazine với hiệu suất cao từ $76%$ đến $90%$. Các sản phẩm trung gian, dãy hydrazone và dẫn xuất đóng vòng 1,2,4-triazolo[3,4-b]benzothiazole-3-thione đều được phân lập ở dạng tinh thể đồng nhất và kiểm chứng cấu trúc rõ ràng thông qua nhiệt độ nóng chảy, phổ FT-IR và phổ $^1\text{H-NMR}$. Công trình đóng góp quy trình thực nghiệm hữu ích và nguồn dữ liệu phổ chuẩn xác cho hướng nghiên cứu hóa học các hợp chất dị vòng lưu huỳnh - nitơ phục vụ ứng dụng trong hóa dược và nông nghiệp.