CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Chất chỉ điểm u 1. Chất chỉ điểm u nói chung Chất chỉ điểm u được xác định là những chất xuất hiện và thay đổi nồng độ trong cơ thể liên quan tới sự phát sinh và phát triển của ung thư. Chúng cho thấy khả năng có ung thư hoặc cung cấp thông tin về sự có mặt của ung thư.
Chất chỉ điểm u được chia làm hai loại chính là chất chỉ điểm tế bào (các kháng nguyên tập trung trên bề mặt tế bào) và chất chỉ điểm dịch thể (những chất xuất hiện trong huyết thanh, nước tiểu hoặc các dịch khác trong cơ thể).6 Chất chỉ điểm u có thể được sử dụng để phân tầng nguy cơ, sàng lọc, chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt, tiên lượng, và theo dõi đáp ứng với điều trị và phát hiện tái phát. Hiệu suất của một chất chỉ điểm khối u phụ thuộc vào độ nhạy của nó (tỷ lệ phần trăm BN ung thư được xác định chính xác do kết quả xét nghiệm dương tính), độ đặc hiệu (tỷ lệ phần trăm không bị ung thư được xác định chính xác do kết quả xét nghiệm âm tính), và giá trị chẩn đoán dương tính (tỷ lệ phần trăm BN có xét nghiệm dương tính có ung thư, dương tính thực sự). Một chất chỉ điểm khối u lý tưởng phải có độ nhạy, độ đặc hiệu và giá trị chẩn đoán dương tính là 100%. Tuy nhiên, trên thực tế một chất chỉ điểm u như vậy không tồn tại.
Phần lớn các dấu hiệu liên quan đến khối u nói chung nhưng không phải khối u cụ thể, và tăng cao trong nhiều bệnh ung thư, tình trạng lành tính và sinh lý, chúng thiếu tính chẩn đoán xác định. Ngoài ra, nếu độ nhạy thấp, chất chỉ điểm u bình thường có thể không loại trừ bệnh ác tính. Các chất chỉ điểm u được phát hiện cho đến nay góp phần chẩn đoán phân biệt nhưng bản thân chất chỉ điểm u không phải là yếu tố chẩn đoán xác định. Điều này hạn chế việc sử dụng chúng trong chẩn đoán xác định nhưng tùy chất chỉ điểm u sẽ dùng để: 4 1.
Phân tầng rủi ro Điều chỉnh phân loại rủi ro cho một cá nhân không mắc bệnh. Sau đó, chất chỉ điểm u có thể được sử dụng để sàng lọc hoặc phòng ngừa nếu chúng được chứng minh là hiệu quả 2. Sàng lọc Sàng lọc để phát hiện ung thư sớm hơn so với việc sử dụng dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng 3. Chẩn đoán phân biệt Sử dụng huyết thanh và chất chỉ điểm u từ mô để xác định mô gốc của ung thư mới được chẩn đoán bằng cách phân biệt giữa ung thư và tình trạng lành tính 4.
Tiên lượng Các chất chỉ điểm u được sử dụng để xác định tiên lượng ở BN, tức là nguy cơ xâm lấn và di căn trong trường hợp không điều trị 5. Dự đoán Chất chỉ điểm u để xác định khả năng nhạy cảm hoặc kháng với liệu pháp điều trị cụ thể 6. Theo dõi Theo dõi BN trong hoặc sau khi điều trị để xác định tình trạng đáp ứng với điều trị cũng như theo dõi bệnh tái phát.1: Các chỉ số Kết quả thực sự Dương tính Âm tính Chất chỉ điểm u Dương tính A (Dương tính thực sự) B (Dương tính giả) Âm tính C (Âm tính giả) D ( Âm tính thật sự) Độ nhạy = Dương tính thực sự / Tất cả có khối u = A / A + C Độ đặc hiệu = Âm tính thực sự / Không có khối u = D / D + B Giá trị chẩn đoán dương tính (PPV) = Dương tính thực sự / Tất cả đều có dấu hiệu khối u dương tính = A / A + B 5 1. Chất chỉ điểm u CA125 CA125 lần đầu tiên được mô tả bởi Bast và cộng sự vào năm 1981.
CA125 là glycoprotein 200 kDa, được nhận biết bởi kháng thể đơn dòng OC- 125 của chuột. CA125 mang hai miền kháng nguyên chính: miền A (liên kết với kháng thể đơn dòng OC-125) và miền B (liên kết với kháng thể đơn dòng M11).7 Hiện nay, hai xét nghiệm xác địnhh CA125: Xét nghiệm ban đầu sử dụng OC-125 để phản ứng với CA 125. Xét nghiệm CA125-II dị hợp thế hệ thứ hai kết hợp kháng thể M11 và CA125. Mặc dù CA125 có độ đặc hiệu cao hơn nhưng không có sự khác biệt giữa hai chất chỉ điểm trên.
CA125 bộc lộ trên tế bào màng ối và tế bào biểu mô thai nhi như biểu mô ống Müllerian, màng tim, màng phổi, phúc mạc. CA125 cũng phân bố rộng rãi trong các mô trưởng thành như tế bào trung biểu mô của màng phổi, màng tim và phúc mạc, ống dẫn trứng, buồng trứng, nội mạc tử cung và biểu mô nội mạc cổ tử cung. Ngoài ra CA125 cũng bộc lộ trên biểu mô của thận, đại tràng, bàng quang, dạ dày, thận, phổi. Bình thường, CA125 được giải phóng một mức độ nhất định vào tuần hoàn.8 Mức độ CA125 trong u hoặc u nang buồng trứng không tương quan tốt với nồng độ huyết thanh.
Điều này có thể là do nồng độ huyết thanh không chỉ phản ánh sự sản xuất kháng nguyên của khối u mà còn do các yếu tố khác ảnh hưởng đến việc giải phóng nó vào tuần hoàn. Mức giới hạn được chấp nhận rộng rãi ở 35 U/ml được sử dụng thường xuyên trong thực hành lâm sàng dựa trên sự phân bố các giá trị ở 99% trong số 888 đàn ông và phụ nữ khỏe mạnh.9,10 Tuy nhiên, mức CA125 có xu hướng thấp hơn ở phụ nữ mãn kinh hoặc ở những BN đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ tử cung; mức 20 U/ mL và 26 U / mL đã được đề xuất. Vai trò của CA125 trong chẩn đoán UTBT. CA125 có độ nhạy thấp đặc biệt với bệnh giai đoạn sớm.
Độ đặc hiệu thấp hơn đối với phụ nữ chưa mãn kinh. Một nghiên cứu tổng hợp 77 nghiên cứu cho thấy độ nhạy của 6 CA125 là 78%, độ đặc hiệu là 78%.11 Một nghiên cứu khác cho thấy khoảng 85% BN UTBMBT có mức CA125 trên 35 U/mL. Nồng độ huyết thanh tăng được tìm thấy ở 50% giai đoạn I và hơn 90% ung thư giai đoạn II-IV.12 Mức độ CA125 thường tăng cao hơn trong thể thanh dịch so với các khối u thể nhầy, thể tế bào sáng và thể giáp biên. CA125 có thể tăng cao trong các khối u ác tính khác (ung thư tuyến tụy, vú, đại tràng và phổi) và trong các tình trạng lành tính, các trạng thái sinh lý như mang thai, lạc nội mạc tử cung và kinh nguyệt.13 CA125 tăng lên ở phụ nữ mãn kinh có độ chính xác về chẩn đoán hơn.
Một phân tích tổng hợp so sánh giá trị chẩn đoán của CA125 giữa nhóm phụ nữ mãn kinh và chưa mãn kinh cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của nhóm mãn kinh là 69-87% và 81-93%, nhóm chưa mãn kinh lần lượt là 50-74% và 69-78%. CA125 tăng trong các bệnh lành tính và bệnh ác tính15 Cut-off Sức khỏe người Còn kinh 35 kU/L phụ nữ Mãn kinh 20 kU/L Tình trạng ≥ 35 kU/L Nhìn chung (tất cả các khối u lành tính) 29% U nang buồng trứng 14% Khối u tế bào mầm (u quái trưởng thành) 21% Các bệnh lành Các khối u mô đệm dây sinh dục (thecoma, 52% tính của buồng fibrothecoma) trứng Khối u biểu mô thanh dịch 20% Khối u biểu mô nhầy 18% Lành tính, NOS 27% Lành tính, khác (buồng trứng bình thường) 22% 7 Áp xe / ứ nước vòi tử cung 37% U sợi (leiomyomas) 26% Các bệnh lành Viêm vòi trứng cấp tính 40,4% tính của vòi Viêm vòi trứng mãn tính 8,3% trứng, tử cung Bệnh lý vùng chậu 29,4% Lạc nội mạc tử cung / u lạc nội mạc tử cung 67% Xơ gan 67,1% Xơ gan + cổ trướng 100,0% Viêm tụy cấp 32,2% Các bệnh lành Viêm gan mãn tính hoạt động 9,1% tính khác Viêm tụy mãn tính 1,9% Suy thận 14,6% Suy tim 14,7% Theo mô bệnh học Thanh dịch 80,0% Chế nhầy 69,0% Nội mạc tử cung 75,0% Tế bào sáng 78,0% Không phân biệt 88,0% UTBT Theo giai đoạn FIGO Giai đoạn I 50.0% Giai đoạn II 90.0% Giai đoạn III 92.1% Giai đoạn IV 93.9% Tất cả các giai đoạn 85.1% Không phải Ung thư vú 17.6% 8 ung thư phụ Ung thư đại trực tràng 15.1% khoa Tuyến tụy 52,6% 52.5% Ung thư nội mạc tử cung giai đoạn I 21% Ung thư nội mạc tử cung giai đoạn II 25% Không phải Ung thư nội mạc tử cung giai đoạn III 55% UTBT Ung thư nội mạc tử cung giai đoạn IV 86% Ung thư cổ tử cung 30% Vai trò của chất chỉ điểm u CA125 trong sàng lọc ung thư buồng trứng. Tầm soát là xác định bệnh chưa được phát hiện ở dân số không có triệu chứng bằng cách sử dụng các xét nghiệm, kiểm tra hoặc các thủ tục khác cho phép chẩn đoán bệnh sớm hơn so với khi bệnh đã biểu hiện trên lâm sàng.16 Việc tầm soát UTBT tiếp tục được nghiên cứu với chất chỉ điểm u CA125, chất chỉ điểm khối u duy nhất hiện đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lớn. Khi lấy mức giới hạn là 35 U/ml, có 1% phụ nữ khỏe mạnh sau mãn kinh sẽ có mức CA125 tăng cao, vì thế cần sử dụng với các xét nghiệm khác để tăng độ đặc hiệu trong chẩn đoán.17 Trong chiến lược sàng lọc đa phương thức, điều này được khắc phục bằng cách sử dụng siêu âm qua đường âm đạo (Transvaginal ultrasound - TVUS) như một xét nghiệm bậc hai ở phụ nữ có nồng độ CA125 cao để có thể có độ đặc hiệu cao (99,8%).
Việc đánh giá nồng độ CA125 sử dụng trong nghiên cứu trên dựa vào thuật toán với sự kết hợp giữa tuổi, nồng độ CA125 và sự biến thiên nồng độ CA125 theo thời gian.18 Trong thập kỷ qua, việc tiếp 9 cận kết hợp tuổi, tình trạng mãn kinh và tốc độ thay đổi của các giá trị CA125 theo thời gian đã cải thiện độ nhạy và độ đặc hiệu của việc CA125. Đánh giá tiền cứu thuật toán ROC (risk of ovarian cancer or ROC algorithm) trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) với 13.582 phụ nữ sau mãn kinh trên 50 tuổi cho thấy độ đặc hiệu cao (99,8%; 95% CI, 99,7–99,9) và PPV (19%; 95% CI, 4,1–45,6) đối với UTBT xâm lấn nguyên phát.18 Các thuật toán, chẳng hạn như ROC, dựa trên biến đổi của chất chỉ điểm ung thư từ khi bệnh khởi phát đến biểu hiện lâm sàng và sử dụng dữ liệu đó cần nhiều năm để tích lũy. Bốn thử nghiệm lớn về sàng lọc UTBT đã được báo cáo trong thập kỷ qua.