Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. CÁC VẤN ĐỀ VỀ UNG THƯ GAN 1. Dịch tễ học ung thư biểu mô tế bào gan 1. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan trên thế giới Ung thư biểu mô tế bào gan (75-85% ung thư gan nguyên phát) là ung thư đứng thứ 5 trong các ung thư ác tính trên thế giới và đứng hàng thứ 3 trong nguyên nhân liên quan đến tử vong; ung thư gan chỉ đứng sau ung thư phổi và ung thư dạ dày.
HCC có tỷ lệ mới mắc hàng năm đang gia tăng với tỷ lệ từ 500.000 ca mỗi năm, nguyên nhân làm 600.000 người tử vong. Tuy nhiên có sự khác biệt về tỷ lệ mắc giữa các quốc gia, đa số các nước thuộc châu Á có tỷ lệ mắc mới khá cao, trên 30 trường hợp/100.000 người, trong đó tỷ lệ này với Mông Cổ 99/100.000 người, Hàn Quốc 49/100.000 người, Nhật Bản 29/100.000 người, Trung Quốc 35/100. Các vùng có tỷ lệ mắc HCC cao với nam giới là Đông Á, Đông Nam Á; tỷ lệ trung bình ở Nam Âu, Bắc Mỹ. Tỷ lệ thấp thuộc về Bắc Âu và Trung Nam Á.
Nữ giới nơi có tỷ lệ mắc cao nhất là Đông Á, Tây Phi, thấp nhất vùng Bắc Âu và Micronesia. Tỷ lệ mắc HCC gia tăng theo độ tuổi, tỷ lệ cao nhất thuộc những người trên 65 tuổi. Vùng Bắc Mỹ và Tây Âu, HCC ít khi xảy ra trước 40 tuổi. HCC có xu hướng xảy ra trên nền tảng của bệnh xơ gan, điều này đúng trong hơn 90% các trường hợp thuộc các nước phương Tây, châu Á và châu Phi tỷ lệ phần trăm các trường hợp mắc HCC trên nền xơ gan là cao hơn những người không bị xơ gan [1],[3],[10],[11],[12].
Số ca ung thư mắc mới cả hai giới năm 2018 [1] Hình 1. Số ca tử vong do ung thư ở cả hai giới năm 2018 [1] https://gco.fr/today/data/factsheets/cancers/11-Liver-fact-sheet. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan tại Việt Nam Ở Việt Nam, ung thư gan đứng hàng thứ hai chỉ sau ung thư phổi, ung thư gan gây tử vong hàng đầu ở nam giới, tỷ lệ mắc ung thư gan chuẩn theo tuổi của nam giới là 16,5/100.000 dân, nữ giới là 5,5/100. Hiện nay Việt Nam chưa có một thống kê đầy đủ về tỷ lệ mắc ung thư gan trên phạm vi cả nước, tuy nhiên một số báo cáo dịch tễ khu vực trên cơ sở điều tra số liệu tại các bệnh viện ở cả ba vùng Bắc, Trung, Nam.
Tại Hà Nội cho thấy ung thư gan chiếm vị trí nhất, nhì trong các loại ung thư. Độ tuổi mắc HCC nhiều nhất từ 55-64 tuổi. Theo Hà Văn Mạo và cộng sự khi khám 1251 bệnh nhân viêm gan có 193 bệnh nhân HCC, chiếm tỷ lệ 15,4% [13]. Theo Lê Sỹ Sâm và cộng sự nghiên cứu tình hình điều trị ung thư tại khoa Ung bướu Bệnh viện Thống Nhất Thành phố Hồ Chí Minh trong 3 năm từ 2012-2014, ghi nhận có tổng cộng 1.684 bệnh nhân ung thư nhập viện điều trị, trong đó ung thư gan đứng vị thứ tư, tuổi mắc bệnh đa số trên 65 tuổi [14].
Theo Nguyễn Út và cộng sự năm 2017, khi đánh giá tình hình bệnh nhân ung thư điều trị tại Bệnh viện Ung Bướu Đà Nẵng giai đoạn 2013-2016, bệnh viện tiếp nhận 22.904 trường hợp đến khám và điều trị.061 bệnh nhân ung thư, chiếm tỷ lệ 74,5%; ung thư gan đứng vị trí thứ 5, độ tuổi thường tập trung trên 60 tuổi, tỷ lệ mắc ung thư ở nam giới luôn cao hơn nữ giới trong các loại ung thư phổi, đại trực tràng, dạ dày và gan mật [15]. Theo nghiên cứu Nguyễn Thị Như Tú ghi nhận ung thư tại một số bệnh viện tỉnh Bình Định 2010-2012 có kết quả, tổng số ca mới mắc ung thư tại tỉnh Bình Định là 1.983 trường hợp, tỷ lệ nam giới mắc ung thư nhiều hơn nữ giới. Riêng ung thư gan nam giới có tỷ lệ mắc đứng hàng đầu của tỉnh, nguyên nhân chủ yếu do virus HBV, HCV, rượu và độc tố Aflatoxin được ghi nhận [5],[16]. Những yếu tố nguy cơ ung thư gan 1.
Virus viêm gan B (HBV) Sự phù hợp giữa tỷ lệ nhiễm HBV mạn và tỷ lệ mắc bệnh HCC là khá chặt chẽ. Ở các nước có tỷ lệ nhiễm HBV cao và tỷ lệ bị ung thư gan cao, trong 6 khi các nước phương Tây tỷ lệ nhiễm HBV mạn thấp, dưới 1% nên tỷ lệ bệnh nhân bị HCC cũng hiếm gặp. Một nghiên cứu tiến cứu thuần tập từ châu Âu trên các bệnh nhân xơ gan còn bù do HBV cho thấy, ở giai đoạn tiến triển thời gian kéo dài xơ gan và tuổi cao là các yếu tố nguy cơ cho HCC. Nhưng khi bệnh nhân có ức chế sự sao chép của virus hoặc làm mất HBsAg trong huyết thanh sẽ làm giảm thấp nguy cơ tiến triển thành HCC.
Theo Tổ chức Y tế Thế giới khuyến nghị tiêm phòng vaccine dự phòng HBV có thể ngăn ngừa được khoảng 70% HCC ở các vùng có tỷ lệ nhiễm HBV cao [17],[18],[19]. Nguy cơ bị HCC ở nam giới chiếm 9,6% khi dương tính với HBsAg nhưng tỷ lệ này sẽ tăng lên 60,2% ở những bệnh nhân có HBsAg và HBeAg cùng dương tính. Bệnh nhân xơ gan có hơn 50% trường hợp HCC ở khu vực châu Á là do HBV [18],[20],[21]. Hiện nay đã xác định được 8 kiểu gen của HBV, được ký hiệu từ A đến H.
Khi bệnh nhân nhiễm HBV kiểu gen C sẽ có nguy cơ tiến triển HCC cao hơn so với nhiễm HBV kiểu gen B, do có hàm lượng HBV-DNA trong huyết thanh cao hơn và đáp ứng kém với các thuốc kháng virus [19]. Protein HBx của HBV có liên quan trực tiếp đến sự hình thành HCC. Protein p53 là sản phẩm của gen ức chế khối u có nhiều hoạt động sinh học quan trọng đối với sự kiểm soát tế bào. Sự kết hợp protein HBx với protein p53 sẽ làm p53 mất chức năng tế bào tổn thương chết theo chương trình và sửa chữa các sai lệch AND, dẫn đến các chu kỳ tế bào mất sự kiểm soát [22].
Ngoài ra, cơ chế gây bệnh của HBV còn thông qua quá trình nhân lên của HBV không gây độc trực tiếp tế bào gan, điều này phù hợp những ghi nhận trên bệnh nhân viêm gan B không triệu chứng. Ngoài ra do cơ chế đáp ứng miễn dịch của cơ thể vật chủ chống lại các kháng nguyên của virus được biểu hiện trên bề mặt tế bào gan bị lây nhiễm làm tổn thương tế bào gan. Cơ chế trên thể hiện ở những bệnh nhân có sức đề kháng yếu, bị nhiễm HBV. Các yếu tố chủ yếu gây viêm hoại tử tế bào gan, tăng sinh, xơ hóa, xơ gan và cuối cùng là ung thư gan [18].
Virus viêm gan C (HCV) Các nghiên cứu của các tác giả trên thế giới có nhận xét, bệnh lý HCC liên quan đến HCV hầu hết xuất hiện trên nền xơ gan 90-95%, đây là yếu tố nguy cơ chính của bệnh lý HCC ở các nước phương Tây và Nhật Bản. Nhiễm virus viêm gan C gây ra quá trình viêm mạn tính mà hậu quả gây xơ hóa gan, yếu tố đầu tiên của HCC. Nhiễm virus viêm gan C liên quan đến quá trình sinh ung thư qua cơ chế làm đột biến nhiễm sắc thể, những người nhiễm HCV thì nguy cơ bị HCC tăng 17 lần, tuy nhiên tỷ lệ HCC những người có các dấu ấn HCV được phát hiện khác nhau tùy từng vùng. Chúng ta rất khó đánh giá khoảng thời gian từ khi nhiễm HCV đến khi phát triển thành xơ gan và HCC bởi vì đa số các trường hợp nhiễm HCV cấp tính không phát hiện được.
Khoảng 85% trường hợp nhiễm HCV không thải loại được virus, 1/3 số bệnh nhân phát hiện được ARN virus có hàm lượng men gan trong giới hạn bình thường và 2/3 số bệnh nhân còn lại tiến triển thành viêm gan mạn tính. Những bệnh nhân bị nhiễm HCV sau tuổi 35 hoặc những trường hợp suy giảm miễn dịch sẽ tiến triển đến xơ gan nhanh hơn. Ngoài ra, khi nam giới uống rượu trên 50 gam/ngày hoặc có đồng nhiễm với viêm gan virus B hoặc HIV cũng sẽ thúc đẩy nhanh quá trình tiến triển thành xơ gan [12],[23],[24]. Sự đồng nhiễm HBV, HCV: HBV và HCV đều có đường lây nhiễm giống nhau nên tần suất đồng nhiễm hai loại virus này cao hơn xác suất ngẫu nhiên.
Một số nghiên cứu tương tác giữa HBV và HCV invitro cho thấy HCV có khả năng ức chế sự tăng sinh của HBV. Vì vậy sự đồng nhiễm ít có khả năng hiệp đồng gây ra HCC. Theo Chuang và cộng sự khi nghiên cứu ở vùng có nội dịch cao của bệnh nhân nhiễm HBV cho thấy, nguy cơ tương đối bệnh nhân bị HCC khi có HBsAg(+) mạn là 13,96 lần, khi anti HCV(+) là 27,12 lần và khi đồng nhiễm HCV+HBV lên đến 40,05 lần. Các số liệu này cho thấy tác dụng của đồng nhiễm sẽ làm tăng nguy cơ gây HCC theo sự cộng lực 8 hơn là hiệp lực.
Ngoài ra HCV, HBV đều có thể gây viêm gan hoạt động và xơ gan, đây là yếu tố tiền đề của ung thư gan. Mặc dù vậy cơ chế gây bệnh sinh phân tử của HCC do đồng nhiễm chưa được hiểu biết tường tận khi mà cả hai virus này đều có thể tương tác với các protein có chức năng của sinh trưởng, biệt hóa, sửa chữa DNA tế bào và chết tế bào theo chương trình [15],[17],[18],[19]. Rượu Rượu không phải là một chất gây ung thư nhưng rượu kích thích một số enzyme tạo ra các biến đổi sinh học thứ cấp, tăng sinh tổng hợp Cytochrome P450 II E1 làm tăng cường sản xuất các gốc oxy tự do. Enzyme này có khả năng chuyển hóa một số chất tiền sinh ung thư thành chất sinh ung thư.
Ở các nước công nghiệp, bệnh nhân nghiện rượu là một trong những yếu tố nguy cơ chính của xơ gan và cho sự phát triển thành HCC, đặc biệt trên những người uống với số lượng 50-70gam/ngày hoặc hơn. Bệnh nhân thường xuyên uống rượu làm tăng nguy cơ mắc HCC lên hai lần so với những người không uống rượu, nếu bệnh nhân uống trên 80gam/ngày và trên 10 năm thì nguy cơ bị HCC cao hơn, từ 5-7 lần. Uống rượu kéo dài gây thoái hóa mỡ các tế bào gan, có khoảng 30% trường hợp tiến triển thành xơ gan và làm tăng nguy cơ phát triển thành HCC [25]. Ngoài ra, người ta cũng thấy tác động hiệp đồng của nghiện rượu với tình trạng nhiễm virus viêm gan.
Nghiên cứu của Donato-Ý cho thấy nguy cơ HCC tăng gấp 2 lần ở những người nghiện rượu sử dụng trên 60 gam/ngày có nhiễm virus viêm gan C so với những người nghiện rượu nhưng dấu ấn HCV âm tính.