CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương thủng giác mạc do viêm loét 1.1 Sinh bệnh học thủng giác mạc trong viêm loét Nguyên nhân phổ biến nhất gây thủng giác mạc là viêm loét giác mạc nhiễm trùng (24 – 55%), với các tác nhân thường gặp gồm vi khuẩn, nấm và vi-rút. Yếu tố nguy cơ phổ biến nhất dẫn đến viêm loét và thủng giác mạc là sự mất liền lạc mô giác mạc. Khi hàng rào này bị phá vỡ, vi sinh vật dễ dàng xâm nhập vào nhu mô và kích thích phản ứng viêm tại mắt: vi sinh vật xâm lấn trực tiếp vào mô giác mạc, kích hoạt hóa hướng động bạch cầu giải phóng collagenase, từ đó diễn tiến loét và thủng giác mạc22.1 tóm tắt các bước chính trong cơ chế thủng giác mạc do viêm loét.1 Cơ chế thủng giác mạc trong viêm loét (Nguồn: Honig và cộng sự, 2022)22 5 1.2 Các tác nhân vi sinh gây viêm loét giác mạc Vi khuẩn và nấm là các tác nhân gây thủng giác mạc thường gặp ở các nước đang phát triển. Trong khi đó, viêm giác mạc do vi-rút herpes tái phát diễn tiến hoại tử nhu mô là nguyên nhân chính gây thủng giác mạc ở các nước phát triển23,24.
Đa số nghiên cứu tại Việt Nam ghi nhận nấm là tác nhân hàng đầu gây viêm loét giác mạc, kế đến là vi khuẩn và vi-rút (Bảng 1.1 Các tác nhân gây viêm loét giác mạc thường gặp tại Việt Nam Vi Nấm & Tác giả Nấm Vi-rút khuẩn Vi khuẩn Lê Anh Tâm (2008)25 30,6% 50,8% 15,3% - Vũ Hoàng Việt Chi (2012)26 25,8% 68,0% - - Nguyễn Thị Quỳnh Như (2014)27 16,7% 60,3% - 23,0% Trần Ngọc Huy (2020)28 34,6% 36,4% 1,8% 20,0% 1.3 Thủng giác mạc trong viêm loét giác mạc do nấm Nấm gây bệnh tại mắt được chia làm hai nhóm lớn: nấm sợi (Fusarium spp, Aspergillus spp) và nấm men (Candida spp)29. Trong đó, Fusarium spp (13 – 31%) và Aspergillus spp (8 – 30%) là hai tác nhân thường gặp nhất ở châu Á30-31. Microsporidia spp (0,4%) trước đây được xếp vào nhóm ký sinh trùng hoặc protozoa (sinh vật đơn bào), nhưng gần đây đã được phân loại chính xác là nấm32. Tốc độ tiến triển của viêm loét giác mạc do nấm chậm, nhưng liệu pháp kháng nấm hiện tại không tối ưu, chủ yếu là do khả năng xâm nhập vào mắt kém23.
Các loại nấm thường liên quan đến thủng giác mạc gồm Fusarium solani Aspergillus fumigatus, Penicillium citrinum, Candida albicans, Cephalosporium và Curvularia23,33,34. Các tác giả báo cáo tỷ lệ thủng giác mạc trong viêm loét giác mạc do nấm dao động từ 4% đến 61%23,35. Nghiên cứu MUTT II (Mycotic Ulcer Treatment Trial II) của tác giả Prajna và cộng sự (2017) là nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng về viêm loét giác mạc do 6 nấm lớn nhất trên thế giới36, ghi nhận một số đặc điểm giúp tiên lượng tình trạng viêm loét giác mạc nặng có nguy cơ phải ghép giác mạc điều trị: mủ tiền phòng; thâm nhiễm lan đến 1/3 sau nhu mô; và kích thước trung bình của thâm nhiễm (trung bình cộng của đường kính lớn nhất và đường kính vuông góc với đường kính đó) ≥ 6,63 mm. Các yếu tố khác gồm không đáp ứng điều trị nội khoa tối đa, thâm nhiễm lan đến rìa, và thủng giác mạc37.4 Thủng giác mạc trong viêm loét giác mạc do vi khuẩn Viêm giác mạc do vi khuẩn thường gây loét giác mạc dẫn đến thủng giác mạc.
Khi biểu mô giác mạc mất sự liền lạc, vi khuẩn sẽ xâm nhập vào mô, các cytokine như interleukin-1 và yếu tố hoại tử khối u (tumor necrosis factor, TNF) được giải phóng, thu hút các tế bào đa nhân trung tính. TNF gây ra sự giải phóng các cytokine gây viêm từ đại thực bào, tế bào đa nhân trung tính và tế bào T từ biểu mô và nhu mô giác mạc. Trong trường hợp vi khuẩn có độc lực cao như Pseudomonas, sự giải phóng các enzym như collagenase sẽ đẩy nhanh quá trình thủng giác mạc. Hoại tử nhu mô tiến triển và nhiễm trùng lan sâu hơn vào giác mạc, cuối cùng gây ra thủng.
Sự mất cân bằng cytokine tự nhiên góp phần làm nhuyễn giác mạc ngay cả khi vi khuẩn không còn tăng sinh nữa23. Viêm loét giác mạc do Pseudomonas aeruginosa thường có tiên lượng xấu và nhanh diễn tiến đến thủng giác mạc23,38. Các vi khuẩn thường gặp khác gồm Staphylococcus spp, Proteus spp, Streptococcus pneumoniae, Moraxella spp và Salmonella spp23,39,40. Một nghiên cứu từ miền bắc Ấn Độ cho thấy nghề nghiệp ngoài trời, chấn thương liên quan đến thực vật, vị trí loét trung tâm giác mạc, thiếu tân mạch giác mạc, đơn trị liệu bằng fluoroquinolone và không bắt đầu điều trị kịp thời có liên quan đến việc tăng nguy cơ thủng giác mạc trong viêm loét giác mạc.
Trong nghiên cứu đó, Staphylococcus epidermidis là tác nhân vi sinh phổ biến nhất được phân lập từ các vết loét giác mạc thủng41.5 Thủng giác mạc trong viêm loét giác mạc do vi-rút herpes Trong viêm loét giác mạc do vi-rút herpes, cơ chế thủng giác mạc thường do phản ứng miễn dịch của mắt diễn tiến hoại tử nhu mô giác mạc, thông qua men metalloproteinase và collagenase từ tế bào đa nhân trung tính và đại thực bào. Các trường hợp herpes tái phát trên nền giác mạc mỏng sẵn cũng góp phần gây thủng giác mạc. Trong viêm giác mạc nhu mô hoại tử, khuyết biểu mô trên ổ thâm nhiễm sẽ tạo thành ổ loét tiến triển, diễn tiến đến mỏng giác mạc lộ màng Descemet và cuối cùng là thủng giác mạc. Cần theo dõi sát vì ổ loét có thể thủng bất cứ lúc nào nếu sử dụng quá nhiều thuốc nhỏ steroid hoặc thuốc mỡ kháng vi-rút trước đó23,42.6 Hậu quả của thủng giác mạc Thủng giác mạc là cấp cứu ngoại khoa cần được can thiệp sớm để bảo tồn cấu trúc giác mạc và thị lực bệnh nhân, ngăn chặn các hậu quả nặng nề như: tăng nhãn áp thứ phát, xuất huyết hắc mạc, viêm mủ nội nhãn và phòi tổ chức nội nhãn43-45.2 Phương pháp xác định tác nhân vi sinh gây viêm loét giác mạc Các phương pháp xác định tác nhân nhiễm trùng thông dụng bao gồm: sang thương điển hình trên lâm sàng, soi tươi, nuôi cấy, phản ứng khuếch đại gen (Polymerase chain reaction, PCR) và giải phẫu bệnh.1 Soi tươi Đối với soi tươi, bệnh phẩm có thể được cố định bằng dung dịch KOH 10% hoặc nước muối sinh lý NaCl 0,9% trên lam và quan sát dưới kính hiển vi.
Đây là một phương pháp dễ thực hiện, chi phí thấp. Nhược điểm của phương pháp này phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm của kỹ thuật viên và tỷ lệ dương tính giả với nấm men cao do ngoại nhiễm46. Hiện nay, phương pháp soi tươi trực tiếp đạt tỷ lệ chẩn đoán nấm sợi là 78 – 93% tại Bệnh viện Mắt thành phố Hồ Chí Minh27,28,47.2 Nuôi cấy Nuôi cấy là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán bệnh lý nhiễm trùng. Vi khuẩn thường mọc sau 45 giờ trên các môi trường tiêu chuẩn.
Trong trường hợp kết quả nuôi cấy âm tính, bên cạnh việc kết luận là không có tác nhân vi sinh, cần xem xét những khả năng sau: ổ loét giác mạc vô trùng, đã điều trị kháng sinh trước đó, số lượng bệnh phẩm không đủ, môi trường canh cấy không phù hợp tác nhân gây bệnh thực sự và âm tính giả do quy trình xét nghiệm28.3 PCR PCR là phương pháp nhân bản một đoạn vật chất di truyền (đoạn mồi) trong ống nghiệm dựa vào các chu kỳ nhiệt48. Cho đến thời điểm hiện tại, PCR chủ yếu được sử dụng để chẩn đoán viêm loét giác mạc do vi-rút, ví dụ như Herpes simplex virus (HSV), Cytomegalovirus (CMV), Varicella-zoster virus (VZV)… Độ nhạy và độ đặc hiệu của PCR so với chẩn đoán lâm sàng lần lượt là 70 – 98% và 57 – 100%; lần lượt là 74 – 91% và 95 – 98% so với kết quả nuôi cấy46.4 Giải phẫu bệnh Kết quả giải phẫu bệnh của vi khuẩn có hình ảnh loét biểu mô với sự phá huỷ màng Bowman và nhu mô trước, với thâm nhiễm nhiều tế bào bạch cầu đa nhân trung tính lan toả. Hình ảnh của nấm là các sợi rỗng với bờ kép song song, có thể thấy hình ảnh các sợi đứt đoạn hoặc mặt cắt của sợi tơ nấm49.3 Phương pháp điều trị thủng giác mạc 1.1 Các bước điều trị thủng giác mạc Loét giác mạc là cấp cứu nội khoa cần điều trị càng sớm càng tốt. Trong trường hợp loét diễn tiến thủng, bệnh trở thành cấp cứu ngoại khoa.
Mục tiêu chính của việc chọn lựa phương pháp cũng như thời điểm điều trị nhằm phòng ngừa các biến chứng nặng hơn có thể xảy ra với nhãn cầu, như viêm mủ nội nhãn, phòi tổ chức nội nhãn, bong hắc võng mạc50,51. 9 Cơ chế chính trong loét giác mạc là sự mất liền lạc biểu mô giác mạc. Do đó, mục tiêu đầu tiên trong điều trị nội khoa là loại bỏ tác nhân nhiễm trùng bằng cách dùng thuốc kháng vi sinh tuỳ theo tác nhân gây bệnh. Mục tiêu thứ hai có tầm quan trọng tương đương là làm lành biểu mô với nước mắt nhân tạo, lý tưởng nhất là không có chất bảo quản.
Nếu tình trạng viêm nhiễm không đáp ứng với thuốc hoặc diễn tiến thủng, sẽ cần can thiệp phẫu thuật. Có nhiều phương pháp ngoại khoa để điều trị thủng giác mạc và sẽ được chọn lựa tuỳ thuộc vào kích thước, độ sâu cũng như vị trí sang thương52. Thủng giác mạc nhỏ hoặc trung bình có thể được điều trị bằng dán keo, ghép màng ối, ghép giác củng mạc hoặc ghép giác mạc điều trị23,53-59. Tuy nhiên, cần ghép giác mạc hoặc ghép giác củng mạc trong trường hợp lỗ thủng lớn, đặc biệt khi mô xung quanh có tình trạng nhuyễn và hoại tử23,53-58.2 Dán keo Vào năm 1968, Webster và cộng sự báo cáo về phương pháp dán keo trong điều trị thủng giác mạc lần đầu tiên60.
Có 2 vật liệu keo: tổng hợp (cyanoacrylate và các polymer có nguồn gốc acrylic) và sinh học (keo fibrin, dendrimer, và hợp chất riboflavin – fibrinogen)55. Trong đó, cyanoacrylate là loại keo chính được dùng để điều trị doạ thủng và thủng giác mạc với tỷ lệ thành công dao động trong khoảng 29 – 93% tuỳ thuộc vào nguyên nhân, kích thước và vị trí thủng61-64. Trong luận án này, “keo” được dùng để chỉ keo cyanoacrylate. Dán keo được chỉ định cho các trường hợp doạ thủng hoặc đường kính thủng ≤ 3 mm61,64; lý tưởng nếu < 1 mm và xa rìa với tỷ lệ thành công lên đến 93%63,64.1 mô tả mắt trước và sau dán keo.3 Ghép màng ối Màng ối, là một màng vô mạch bán trong suốt mỏng 20 – 500 𝜇𝑚 và có nhiều đặc tính sinh học như làm lành vết thương66,67, kháng viêm, kháng khuẩn, chống tạo tân mạch53.
Lee và Tseng là các tác giả đầu tiên báo cáo về ghép màng ối trong điều trị viêm loét giác mạc vào năm 199768.