ĐẶT VẤN ĐỀ U lymphô ác là bệnh lý huyết học ác tính thƣờng gặp, bao gồm hai loại: u lymphô Hodgkin và u lymphô không Hodgkin. U lymphô ác tính không Hodgkin (ULATKH) thì thƣờng gặp hơn, chiếm 90% toàn bộ u lymphô ác và còn lại là u lymphô Hodgkin 1. Theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới (WHO) 2008, u lymphô tế bào B lớn lan tỏa là thực thể thƣờng gặp nhất của ULATKH, chiếm tỷ lệ 30-40% toàn bộ bệnh lý này 2. Tuy nhiên, thực thể này có nhiều biến thể và phân nhóm, trong đó chủ yếu là u lymphô tế bào B lớn lan tỏa không đặc hiệu, gọi tắt là u lymphô tế bào B lớn lan tỏa (ULBLLT) chiếm 80-85% trƣờng hợp; còn lại 15-20% trƣờng hợp là các u lymphô tế bào B lớn khác 3,4.
ULBLLT thuộc nhóm u lymphô diễn tiến nhanh với thời gian sống thêm của bệnh nhân nếu không điều trị tính bằng tháng 5. Tiên lƣợng bệnh nhân trên lâm sàng bằng Chỉ số Tiên lƣợng Quốc tế, đƣợc chia làm bốn nhóm nguy cơ: thấp, trung bình-thấp, trung bình-cao và cao 6. Về điều trị, phác đồ CHOP đƣợc xem là phác đồ chuẩn từ năm 1975, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (ĐUHT) cao 70% nhƣng chỉ có 30% bệnh nhân sống kéo dài 7. Năm 1997, với sự ra đời của rituximab-một kháng thể đơn dòng kháng CD20- sử dụng phối hợp với CHOP (phác đồ R-CHOP) đƣợc xem là tiêu chuẩn vàng trong điều trị ULBLLT, làm tăng thêm tỷ lệ ĐUHT và cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ và sống thêm không biến cố so với CHOP đơn thuần 8,9,10.
Trên thực tế, ngay ở kỷ nguyên rituximab hiện tại cũng chỉ có 2/3 bệnh nhân ULBLLT, CD20(+) đƣợc chữa khỏi bằng R-CHOP và khi tái phát thƣờng có kết quả xấu ngay cả với hóa trị liều cao và ghép tế bào gốc tự thân. Vì vậy, ngƣời ta cho rằng ngoài các yếu tố lâm sàng còn có các dấu ấn sinh học ảnh hƣởng đến tiên lƣợng của ULBLLT 11. 2 Ở nƣớc ngoài, đã có nhiều nghiên cứu cho thấy các yếu tố sinh học ảnh hƣởng xấu đến kết quả điều trị của ULBLLT, CD20(+) với R-CHOP nhƣ: ULBLLT phân nhóm tế bào B hoạt hóa/ không trung tâm mầm (có thời gian sống thêm thấp hơn phân nhóm trung tâm mầm), hoặc ULBLLT kèm tái sắp xếp gen MYC, hoặc tái sắp xếp hai gen MYC và BCL2/hoặc BCL6 (đáp ứng điều trị kém hơn phân nhóm không có tái sắp xếp gen và bệnh tiến triển trong vòng 12 tháng). Gần đây, bảng phân loại WHO cập nhật 2016 đề nghị xác định các yếu tố sinh học này ngay từ đầu và phân ULBLLT ra dƣới nhóm 3.
Trong nƣớc, tính đến nay có khoảng hơn mƣời nghiên cứu về ULBLLT điều trị bằng CHOP/R-CHOP 12-22. Nhìn chung, hầu nhƣ chƣa có nghiên cứu nào về ULBLLT kèm tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6 điều trị với phác đồ R-CHOP. Để phát hiện các tái sắp xếp gen này ở bệnh nhân ULBLLT cần thực hiện xét nghiệm lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH). Tuy nhiên, FISH là một xét nghiệm kỹ thuật cao, khó thực hiện, chi phí đắt và chỉ có sẵn ở một số ít bệnh viện hoặc trung tâm chẩn đoán/điều trị ung thƣ.
Do đó, chẩn đoán dƣới nhóm ULBLLT theo phân loại WHO 2016 để tiên lƣợng bệnh nhân là một vấn đề cấp thiết và là lý do chúng tôi chọn làm đề tài. Qua đó, chúng tôi bƣớc đầu khảo sát tái sắp xếp các gen MYC, BCL2, BCL6 ảnh hƣởng nhƣ thế nào đến thời gian sống thêm của ULBLLT, CD20(+) điều trị với phác đồ R-CHOP. Đó là đóng góp mới của đề tài này. Mục tiêu nghiên cứu: 1.
Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ULATKH tế bào B lớn lan tỏa với CD20(+) điều trị bằng phác đồ R- CHOP. Đánh giá kết quả điều trị của bệnh nhân ULATKH tế bào B lớn lan tỏa với CD20(+) bằng phác đồ R-CHOP và phân nhóm tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6. 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về u lymphô tế bào B lớn lan tỏa (ULBLLT) 1.
Lịch sử tên gọi Trƣớc đây, ULBLLT đƣợc gọi dƣới nhiều tên gọi khác nhau: - Sarcôm tế bào lƣới (Gall và Malory, 1942) - U lymphô mô bào lan tỏa (Hick, Rappaport và Winter, 1956) - U lymphô lan tỏa loại hỗn hợp tế bào, u lymphô lan tỏa tế bào lớn và u lymphô loại nguyên bào miễn dịch (phân loại Working Formulation, 1982) Từ ULBLLT đƣợc sử dụng trong phân loại REAL 1994, sau đó trong phân loại WHO 2001, 2008, cập nhật 2016 và đƣợc dùng chính thức cho đến ngày nay 5,23. Xuất độ U lymphô ác tính không Hodgkin (ULATKH) là bệnh lý huyết học ác tính thƣờng gặp, có xuất độ (tỷ lệ mắc bệnh) và tử suất (tỷ lệ tử vong) cao: - Theo GLOBOCAN 2020, trên toàn thế giới có 544.352 trƣờng hợp mới mắc (xếp thứ 12) và 259.793 trƣờng hợp tử vong (xếp thứ 12) 24. - Tại Việt Nam, cũng theo GLOBOCAN 2020, có 3725 trƣờng hợp mới mắc (xếp thứ 13) và 2214 trƣờng hợp tử vong (xếp thứ 13) 24. Theo ghi nhận ung thƣ năm 2010: xuất độ chuẩn theo tuổi của ULATKH là 6,3/100.000 dân ở nam giới (xếp thứ 7) và 3,7/100.000 dân ở nữ giới (xếp thứ 9) 25.
ULBLLT là một nhóm thực thể thƣờng gặp nhất của ULATKH, chiếm 31% tổng số ULATKH ở các nƣớc phƣơng Tây và 37% bƣớu tế bào B trên toàn thế giới 26. Tại châu Âu, ULBLLT cũng là loại ung thƣ thƣờng gặp ở ngƣời lớn với xuất độ 3,5/100. 4 Tại Hoa Kỳ, theo Chƣơng trình giám sát, dịch tễ học và kết quả sau cùng của Viện Ung thƣ quốc gia (SEER) năm 2014: xuất độ của ULBLLT ƣớc tính là 7/100.000 dân, ảnh hƣởng nhiều đến bệnh nhân trên 60 tuổi, mặc dù bệnh có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi, kể cả trẻ em 28. Tuổi Tuổi thƣờng gặp trên 50-60 tuổi.
Ở các nƣớc phƣơng Tây, ULBLLT thƣờng đƣợc chẩn đoán ở bệnh nhân 70 tuổi và tăng theo tuổi 3. Giới Bệnh thƣờng gặp ở nam nhiều hơn nữ 3. Màu da ULBLLT thƣờng gặp ở da trắng nhiều hơn các màu da khác 3. Nguyên nhân Cho đến nay, nguyên nhân của các trƣờng hợp ULBLLT vẫn chƣa rõ.
Ngƣời ta nhận thấy các yếu tố nguy cơ có thể đi kèm với bệnh là 26: - Chất hóa học (thuốc trừ sâu, phân bón) hay thuốc hóa chất (đặc biệt là tác nhân alkyl trong điều trị ung thƣ u đặc và hệ tạo huyết): đƣợc cho là tác nhân gây bệnh. Sự kết hợp tác nhân alkyl và xạ trị làm tăng tỉ lệ u lymphô nhƣ là một ung thƣ thứ hai, thƣờng gặp khi xạ trị vào tủy xƣơng hay lách. - Bệnh lý suy giảm miễn dịch di truyền hay mắc phải: bệnh mất điều hòa dãn mạch, hội chứng Wiskott-Aldrich, hội chứng tăng sinh lymphô liên kết X, ức chế miễn dịch do thuốc sau ghép tạng hoặc ghép tủy (gọi là bệnh lý tăng sinh lymphô sau ghép), AIDS, hội chứng Sjogren, viêm giáp Hashimoto, viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống. - Siêu vi: HCV (thƣờng kết hợp với u lymphô tiến triển nhanh); HIV (giai đoạn đầu của AIDS thƣờng là u lymphô tiến triển nhanh, giai đoạn cuối là u lymphô hệ TKTW nguyên phát); EBV (thƣờng gặp ở ULBLLT đi kèm viêm mạn tính, ULBLLT ở ngƣời già); HHV8 (thƣờng kết hợp với u lymphô tràn dịch nguyên phát hoặc bệnh lý tăng sinh lymphô nhƣ bệnh Castleman).
Phân loại - hình thái học Phân loại WHO 2008 U lymphô tế bào B lớn lan tỏa (ULBLLT) là một trong bốn loại của u lymphô tế bào lớn và có các phân nhóm đi kèm (bảng 1.1: U lymphô tế bào B lớn lan tỏa theo phân loại WHO 2008 U lymphô tế bào B lớn lan tỏa, không đặc hiệu (DLBCL, not otherwise specified) U lymphô tế bào B lớn giàu tế bào T/ mô bào (T cell/histiocyte rich large B-cell lymphoma) ULBLLT, EBV (+) ở ngƣời già (EBV-positive DLBCL of the elderly) ULBLLT với vị trí ƣu thế ngoài hạch (DLBCL with a predominant extranodal location) U lymphô tế bào B lớn trung thất nguyên phát (Primary mediastinal large B-cell lymphoma) U lymphô tế bào B lớn trong mạch máu (Intravascular large B-cell lymphoma) ULBLLT da nguyên phát, kiểu chân (Primary cutaneous DLBCL, leg type) ULBLLT nguyên phát của hệ thần kinh trung ƣơng (Primary DLBCL of the CNS) Bệnh u hạt dạng lymphô (Lymphomatoid granulomatosis) U lymphô tế bào lớn của tế bào B biệt hóa cuối cùng (Large cell lymphoma of terminally differentiated B-cells) U lymphô tế bào B lớn, ALK (+) (Anaplastic Lymphoma Kinase-positive large B-cell lymphoma) U lymphô dạng nguyên tƣơng bào (Plasmablastic lymphoma) U lymphô tràn dịch nguyên phát (Primary effusion lymphoma) ULBLLT kết hợp với viêm mạn tính (DLBCL associated with chronic inflammation) U tế bào B với đặc điểm trung gian giữa UBLLT và u dạng lymphô khác (B-cell neoplasms with features intermediated between DLBCL and other lymphoid tumours) U lymphô tế bào B, không xếp loại, với đặc điểm trung gian giữa ULBLLT và u lymphô Burkitt U lymphô tế bào B, không xếp loại, với đặc điểm trung gian giữa ULBLLT và u lymphô Hodgkin cổ điển 6 Hình thái học: ULBLLT đƣợc định nghĩa trong phân loại WHO 2008: đó là u tân sinh của những tế bào lymphô B lớn với kích thƣớc nhân bằng hay lớn hơn nhân của đại thực bào bình thƣờng, hay kích thƣớc lớn hơn hai lần kích thƣớc của tế bào lymphô bình thƣờng, đi kèm kiểu tăng trƣởng lan tỏa 2,5. Trên thực tế dƣới kính hiển vi, các tế bào u nhìn giống nhƣ các tế bào tăng sinh của trung tâm mầm (nguyên tâm bào) hoặc giống các nguyên bào miễn dịch, nhƣng thƣờng gặp là hỗn hợp cả hai loại tế bào này (hình 1. Kiểu nguyên tâm bào (80% trƣờng hợp): bao gồm các nguyên tâm bào, có 1 đến 3 nhân nằm ở ngoại vi với bào tƣơng ái kiềm hẹp, thƣờng xen lẫn với các nguyên bào miễn dịch. Đôi khi nguyên tâm bào có thùy.
Kiểu nguyên bào miễn dịch (10% trƣờng hợp): chủ yếu là nguyên bào miễn dịch, với ƣu thế nhân ở trung tâm, bào tƣơng ái kiềm rộng, thƣờng biệt hóa thành dạng tƣơng bào.1: Hình thái học ULBLLT 5 (A) Đa số trƣờng hợp là hỗn hợp tế bào lớn bao gồm nguyên tâm bào với nhân ở ngoại vi và một số ít nguyên bào miễn dịch với nhân ở trung tâm. (B) Đôi khi chiếm ƣu thế là tế bào lớn với nhân ở trung tâm và bào tƣơng rộng giống nhƣ nguyên bào miễn dịch. 7 Tiêu chuẩn chẩn đoán hình thái học của ULBLLT (theo Trƣờng Y Khoa Stanford 29) - Kiểu lan tỏa, xóa bỏ cấu trúc bình thƣờng của hạch lymphô. - Các tế bào lớn không dính nhau, tập trung > 50% dân số tế bào.
- Thƣờng hiện diện nhân lớn và tiểu nhân chiếm ƣu thế. - Bào tƣơng tử trung bình đến lớn.