Tổng quan luận án

U lymphô ác tính không Hodgkin (ULATKH) là bệnh lý huyết học ác tính phổ biến, chiếm khoảng 90% tổng số các ca u lymphô ác tính. Trong đó, u lymphô tế bào B lớn lan tỏa (ULBLLT) – đặc biệt là phân nhóm không đặc hiệu (DLBCL, NOS) – là phân thể mô bệnh học thường gặp nhất, chiếm tỷ lệ từ 30% đến 40% các trường hợp ULATKH. Đây là bệnh lý có diễn tiến lâm sàng nhanh; nếu không được can thiệp điều trị kịp thời, thời gian sống thêm của người bệnh chỉ tính bằng tháng.

Kể từ năm 1997, sự ra đời của rituximab (kháng thể đơn dòng kháng CD20) kết hợp với phác đồ hóa trị chuẩn CHOP (Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, Prednisone) đã thiết lập nên phác đồ R-CHOP – tiêu chuẩn điều trị bước một cho bệnh nhân ULBLLT có CD20(+). Mặc dù phác đồ R-CHOP giúp nâng cao đáng kể tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và thời gian sống thêm, thực tế lâm sàng cho thấy vẫn có khoảng 1/3 số bệnh nhân thất bại với phác đồ này hoặc tái phát sớm. Các trường hợp tái phát thường có tiên lượng xấu, ngay cả khi được chỉ định hóa trị liều cao kết hợp ghép tế bào gốc tự thân.

Những nghiên cứu quốc tế gần đây chỉ ra rằng, bên cạnh các yếu tố lâm sàng cổ điển trong Chỉ số Tiên lượng Quốc tế (IPI/CSTLQT), các đặc điểm sinh học phân tử có ảnh hưởng trực tiếp đến kết quả điều trị. Cụ thể, phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới cập nhật năm 2016 (WHO 2016) đã nhấn mạnh vai trò của việc phân nhóm tế bào cội nguồn (trung tâm mầm - GCB và không trung tâm mầm - non-GCB) cũng như xác định các bất thường di truyền tế bào như tái sắp xếp các gen MYC, BCL2, BCL6 (đặc biệt là u lymphô với đột biến kép - double-hit lymphoma). Tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đây chủ yếu dừng lại ở việc đánh giá hiệu quả chung của phác đồ CHOP hoặc R-CHOP trên lâm sàng; việc ứng dụng kỹ thuật lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH) để khảo sát tái sắp xếp các gen MYC, BCL2, BCL6 và liên hệ với kết quả sống thêm của phác đồ R-CHOP chưa được nghiên cứu đầy đủ do rào cản về kỹ thuật và chi phí.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Lưu Hùng Vũ (ngành Ung thư, mã số 9720108, Trường Đại học Y Hà Nội, dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Nguyễn Quang Tùng và TS. Phạm Xuân Dũng) được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống nghiên cứu này với hai mục tiêu cụ thể:

  1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ULATKH tế bào B lớn lan tỏa với CD20(+) điều trị bằng phác đồ R-CHOP.
  2. Đánh giá kết quả điều trị của bệnh nhân ULATKH tế bào B lớn lan tỏa với CD20(+) bằng phác đồ R-CHOP và phân nhóm tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6.
  • Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định mô bệnh học là u lymphô ác tính không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa, có bộc lộ dấu ấn CD20(+), được điều trị bằng phác đồ R-CHOP.
  • Phạm vi không gian: Nghiên cứu được triển khai tại Bệnh viện Ung Bướu Thành phố Hồ Chí Minh (Khoa Nội Huyết học - hạch, Khoa Giải phẫu bệnh) phối hợp với Đơn vị sinh học phân tử Phòng khám Đa khoa Đại Phước.
  • Phạm vi thời gian: Luận án hoàn thành và bảo vệ năm 2022 tại Trường Đại học Y Hà Nội.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu trong luận án hệ thống hóa các hiểu biết từ lịch sử định danh bệnh lý, các bước phát triển của bảng phân loại mô bệnh học cho đến sự tiến hóa của các phác đồ điều trị nội khoa:

  • Lịch sử định danh và phân loại bệnh: Tác giả điểm lại quá trình phát triển thuật ngữ từ Sarcôm tế bào lưới (Gall và Malory, 1942), U lymphô mô bào lan tỏa (Hick, Rappaport và Winter, 1956), các phân loại trong Working Formulation (1982), phân loại REAL (1994), phân loại WHO 2001, WHO 2008 và phân loại cập nhật WHO 2016. Theo WHO 2016, ULBLLT được phân tầng chi tiết dựa trên tế bào cội nguồn (GCB so với ABC/non-GCB), tình trạng đồng biểu hiện protein MYC và BCL2 (double expressor), cũng như tách riêng nhóm u lymphô tế bào B grad cao có tái sắp xếp gen MYC và BCL2 và/hoặc BCL6 (double-hit hoặc triple-hit lymphoma).
  • Các nghiên cứu điều trị trên thế giới: Nghiên cứu ngẫu nhiên pha III then chốt GELA (LNH 98.5) so sánh R-CHOP và CHOP trên 399 bệnh nhân cao tuổi (60–80 tuổi) đã chứng minh vượt trội của R-CHOP với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 75% so với 63% (p = 0,005). Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) của nhóm R-CHOP vượt trội ở các mốc 2 năm (70% so với 57%), 5 năm (58% so với 45%) và 10 năm (43,5% so với 28%).
  • Các nghiên cứu trong nước trước năm 2007 (kỷ nguyên hóa trị CHOP):
    • Nguyễn Bá Đức và cộng sự (2000): Nghiên cứu trên 158 bệnh nhân ULATKH điều trị CHOP x 6 chu kỳ, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (ĐUHT) đạt 72,2%, sống thêm toàn bộ 1 năm là 76,8%, 2 năm là 65,8%.
    • Đỗ Huyền Nga (2003): Điều trị CHOP x 6 chu kỳ, ghi nhận tỷ lệ ĐUHT chung 60% (nhóm khối u < 10 cm đạt 87,7%, nhóm ≥ 10 cm đạt 61,5%).
    • Phạm Xuân Dũng (2005): Đánh giá 198 bệnh nhân điều trị CHOP hoặc CEOP x 6 chu kỳ, đạt tỷ lệ ĐUHT 80%.
    • Bệnh viện K (2006): Điều trị 64 bệnh nhân bằng CHOP x 6 chu kỳ đơn thuần (ĐUHT 87,5%) hoặc kết hợp xạ trị (ĐUHT 90,6%).
  • Các nghiên cứu trong nước từ năm 2008 đến nay (kỷ nguyên miễn dịch - hóa trị R-CHOP):
    • Vũ Hồng Thăng và cộng sự (2008): Phác đồ R-CHOP x 6 chu kỳ cho tỷ lệ ĐUHT 87,8% ở giai đoạn I-II và 80% ở giai đoạn III-IV.
    • Bùi Bá Toàn (2010): Tỷ lệ ĐUHT của R-CHOP đạt 83,3% so với CHOP là 66,7%.
    • Đỗ Anh Tú (2010): Tỷ lệ ĐUHT của R-CHOP là 93,5% so với CHOP là 87,5%.
    • Phạm Thị Quế (2011), Nguyễn Tuyết Mai (2013): Tỷ lệ ĐUHT đạt xấp xỉ 92,7% - 92,8%.
    • Vũ Đức Bình và cộng sự (2017): Khảo sát 207 bệnh nhân, ĐUHT đạt 89,8% (giai đoạn I-II: 85,7%; giai đoạn III-IV: 62,7%).
    • Lê Thanh Tú và cộng sự (2011): R-CHOP đạt ĐUHT 75%, sống thêm toàn bộ 6 năm đạt 84% so với 65% của CHOP.
    • Bùi Lê Cường và cộng sự (2015): 265 bệnh nhân ULBLLT điều trị R-CHOP, ĐUHT 81,1%, sống thêm toàn bộ 5 năm là 71,7%.
    • Lưu Hùng Vũ và Phạm Xuân Dũng (2018): Điều trị 39 ca ULBLLT đạt ĐUHT 84,6%, sống thêm toàn bộ 5 năm đạt 61,5%; nghiên cứu trên 137 ca phân nhóm TTM và KTTM cho thấy sống thêm toàn bộ 2 năm của TTM là 82% so với 70% của KTTM.

Vị trí của luận án: Luận án của NCS. Lưu Hùng Vũ kế thừa cơ sở dữ liệu lâm sàng trong nước nhưng đi sâu vào phân tích đặc điểm di truyền tế bào ở cấp độ phân tử. Bằng việc áp dụng kỹ thuật FISH để đánh giá các tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6 song song với phân loại hóa mô miễn dịch theo thuật toán Hans, luận án xác định vị trí tiên lượng của các dưới nhóm sinh học này trong bối cảnh điều trị thực tế bằng phác đồ R-CHOP tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết, khái niệm và khung phân loại

  • Phân loại mô bệnh học và tế bào cội nguồn: Sử dụng tiêu chuẩn của WHO 2008 và cập nhật WHO 2016. Phân định nguồn gốc tế bào của ULBLLT thành phân nhóm trung tâm mầm (GCB) và không trung tâm mầm (non-GCB/ABC).
  • Thuật toán Hans: Khung phân loại bằng hóa mô miễn dịch (HMMD) dựa trên ba dấu ấn CD10, BCL6 và MUM1/IRF4 (ngưỡng dương tính ≥ 30% tế bào u bộc lộ). Thuật toán này có độ tương đồng khoảng 80% so với phương pháp trắc đồ biểu hiện gen (GEP).
  • Đặc điểm di truyền tế bào (kỹ thuật FISH):
    • Tái sắp xếp gen MYC tại vị trí nhiễm sắc thể 8q24.21.
    • Tái sắp xếp gen BCL2 qua chuyển đoạn t(14;18)(q32;q21).
    • Tái sắp xếp gen BCL6 qua chuyển đoạn t(3;v)(q27;v).
    • Khái niệm u lymphô đột biến kép (double-hit lymphoma): tái sắp xếp đồng thời gen MYC và BCL2 hoặc BCL6.
  • Hệ thống xếp giai đoạn: Sử dụng hệ thống xếp giai đoạn Ann Arbor (giai đoạn I, II, III, IV; phân nhóm A không triệu chứng toàn thân, phân nhóm B có sốt, sụt cân hoặc đổ mồ hôi đêm).
  • Chỉ số Tiên lượng Quốc tế (CSTLQT / IPI): Đánh giá 5 yếu tố nguy cơ lâm sàng độc lập (Tuổi > 60; Thể trạng ECOG > 1; Giai đoạn III-IV; Số vị trí tổn thương ngoài hạch > 1; Nồng độ men LDH huyết thanh tăng) để chia thành 4 nhóm nguy cơ: Thấp (0-1 điểm), Trung bình-Thấp (2 điểm), Trung bình-Cao (3 điểm) và Cao (4-5 điểm).

Phương pháp nghiên cứu thực tế

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt dọc, tiến cứu kết hợp hồi cứu, can thiệp lâm sàng không đối chứng. Sơ đồ chọn mẫu hệ thống dựa trên ước tính cỡ quần thể và cỡ mẫu định chọn.
  • Đối tượng và tiêu chuẩn lựa chọn:
    • Tiêu chuẩn chọn bệnh: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định ULBLLT theo tiêu chuẩn WHO, có xét nghiệm HMMD xác nhận CD20(+), chưa từng tiếp nhận hóa trị trước đó, có chỉ định và tiếp nhận điều trị bằng phác đồ R-CHOP, có đầy đủ hồ sơ bệnh án và mẫu bệnh phẩm đúc sáp phục vụ xét nghiệm sinh học phân tử.
    • Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân có tiền sử u lymphô trước đó chuyển dạng; bệnh nhân suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc mắc phải (nhiễm HIV); bệnh nhân suy gan, suy thận nặng hoặc bệnh lý tim mạch nặng không thể tiếp nhận hóa trị; hồ sơ theo dõi không đầy đủ.
  • Quy trình điều trị bằng phác đồ R-CHOP (chu kỳ mỗi 21 ngày):
    • Rituximab: $375\text{ mg/m}^2$ truyền tĩnh mạch ngày 1.
    • Cyclophosphamide: $750\text{ mg/m}^2$ truyền tĩnh mạch ngày 1.
    • Doxorubicin: $50\text{ mg/m}^2$ truyền tĩnh mạch ngày 1.
    • Vincristine: $1,4\text{ mg/m}^2$ (liều tối đa 2 mg) tiêm tĩnh mạch ngày 1.
    • Prednisone: $45\text{ mg/m}^2$ uống ngày 1 đến ngày 5.
  • Quy trình thu thập dữ liệu và kỹ thuật xét nghiệm:
    • Mô bệnh học và hóa mô miễn dịch (HMMD): Thực hiện tại Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM nhằm xác định hình thái tế bào, bộc lộ CD20, CD10, BCL6, MUM1, Ki-67, P53, protein MYC, BCL2.
    • Kỹ thuật lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH): Phân tích trên mẫu mô đúc sáp tại Đơn vị sinh học phân tử - Phòng khám Đa khoa Đại Phước để phát hiện tái sắp xếp các đoạn gen MYC, BCL2 và BCL6.
    • Đánh giá đáp ứng điều trị: Theo tiêu chuẩn đáp ứng của Nhóm Công tác Quốc tế (IWG 1999) và hình ảnh học (CT scan, PET/CT), phân loại thành Đáp ứng hoàn toàn (ĐUHT), Đáp ứng một phần (ĐUMP), Bệnh ổn định và Bệnh tiến triển.
    • Đánh giá độc tính: Theo thang điểm tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho các biến cố bất lợi của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (CTCAE).
  • Phương pháp phân tích và xử lý số liệu:
    • Sử dụng phần mềm thống kê y học chuyên dụng (SPSS).
    • Ước tính thời gian sống thêm không tiến triển (STKTT / PFS) và sống thêm toàn bộ (STTB / OS) bằng phương pháp Kaplan-Meier; so sánh giữa các phân nhóm bằng kiểm định Log-rank.
    • Phân tích đơn biến và phân tích đa biến theo mô hình hồi quy Cox để xác định các yếu tố dự báo độc lập ảnh hưởng đến STKTT và STTB.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 hệ thống hóa toàn diện các kiến thức nền tảng và cơ sở khoa học của đề tài:

  • Trình bày tổng quan dịch tễ học, xuất độ và tử suất của ULATKH trên thế giới (GLOBOCAN 2020: 544.352 ca mắc mới) và tại Việt Nam (3.725 ca mắc mới).
  • Phân tích cấu trúc mô bệnh học, hình thái học của ULBLLT với 2 dạng tế bào chính: dạng nguyên tâm bào (chiếm 80%) và dạng nguyên bào miễn dịch (chiếm 10%).
  • Trình bày cơ chế sinh học phân tử của các gen sinh ung: vai trò giải mã của gen MYC (8q24.21), cơ chế ức chế apoptosis của gen BCL2 qua chuyển đoạn t(14;18), và rối loạn ức chế biệt hóa tế bào B của gen BCL6 (3q27).
  • Tổng hợp hướng dẫn điều trị chuẩn của NCCN và Hội Huyết học Anh Quốc đối với các giai đoạn khu trú (I-II), tiến xa (III-IV), các phác đồ thay thế khi có suy giảm chức năng thất trái, dự phòng thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương và xử trí biến chứng (giảm bạch cầu hạt, sốc phản vệ khi truyền rituximab, độc tính tim mạch của doxorubicin, viêm gan siêu vi B tái hoạt hóa).
  • Tổng kết các công trình nghiên cứu trong nước (từ trước năm 2007 đến sau năm 2008) và các thử nghiệm quốc tế về phác đồ R-CHOP.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng:

  • Xác định tiêu chuẩn chọn bệnh và tiêu chuẩn loại trừ cụ thể trên nhóm bệnh nhân ULBLLT CD20(+) điều trị tại Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM.
  • Chi tiết hóa phác đồ sử dụng thuốc tiền truyền (dexamethasone, odansetron, paracetamol, kháng histamine H1), quy trình pha chế và tốc độ truyền tĩnh mạch các thuốc trong phác đồ R-CHOP.
  • Quy chuẩn hóa quy trình kỹ thuật HMMD theo thuật toán Hans và quy trình kỹ thuật FISH phát hiện chuyển vị gen MYC, BCL2, BCL6 trên lát cắt mô đúc sáp.
  • Định nghĩa các biến số nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng, chỉ số IPI, liều hóa trị thực tế, số chu kỳ tiếp nhận.
  • Trình bày các tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị (tỷ lệ đáp ứng, STKTT 3 năm, STTB 3 năm) và thang độ phân loại tác dụng phụ theo CTCAE.
  • Đảm bảo các nguyên tắc y đức trong nghiên cứu y sinh học theo chấp thuận của hội đồng đạo đức.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các số liệu thực chứng thu nhận được từ nghiên cứu lâm sàng và cận lâm sàng:

  • Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng (trên mẫu nghiên cứu chính gồm 48 bệnh nhân):
    • Tỷ lệ phân bố theo giới tính, nhóm tuổi (tập trung nhóm trên 50-60 tuổi), thời gian khởi phát bệnh, triệu chứng lâm sàng ban đầu (chủ yếu là hạch to không đau).
    • Tỷ lệ có triệu chứng B, vị trí tổn thương hạch và các tổn thương ngoài hạch (đường tiêu hóa, tai mũi họng, xương, lách...).
    • Phân bố giai đoạn bệnh theo Ann Arbor (giai đoạn I-II so với giai đoạn III-IV), tỷ lệ bệnh lý có tổn thương kích thước lớn (bulky disease $\ge 7,5\text{ cm}$).
    • Tỷ lệ tăng men LDH trước điều trị và phân nhóm nguy cơ theo CSTLQT (IPI).
    • Kết quả phân nhóm HMMD theo thuật toán Hans: tỷ lệ nhóm trung tâm mầm (TTM) và không trung tâm mầm (KTTM); tỷ lệ đồng biểu hiện protein MYC và BCL2/BCL6.
  • Đặc điểm sinh học phân tử bằng kỹ thuật FISH (trên phân nhóm 39 bệnh nhân thực hiện xét nghiệm):
    • Tỷ lệ xuất hiện tái sắp xếp đơn lẻ các gen MYC, BCL2, BCL6.
    • Ghi nhận 2 trường hợp có tái sắp xếp đồng thời hai gen (đột biến kép - double-hit) gồm MYC và BCL2 hoặc BCL6.
  • Kết quả điều trị bằng phác đồ R-CHOP:
    • Tỷ lệ đáp ứng sớm sau 2 chu kỳ hóa trị; tỷ lệ đáp ứng chung khi kết thúc điều trị (Đáp ứng hoàn toàn - ĐUHT, Đáp ứng một phần - ĐUMP, Đáp ứng toàn bộ - ĐUTB).
    • Mối liên hệ có ý nghĩa thống kê giữa tỷ lệ đáp ứng điều trị với các yếu tố: kích thước tổn thương ban đầu, giai đoạn bệnh, chỉ số tiên lượng quốc tế IPI, liều hóa trị thực tế và tình trạng tái sắp xếp gen (MYC, BCL2, BCL6).
  • Phân tích thời gian sống thêm 3 năm (STKTT và STTB):
    • Biểu đồ Kaplan-Meier về tỷ lệ STKTT và STTB 3 năm của toàn bộ 48 bệnh nhân nghiên cứu.
    • Đường cong sống thêm phân tích riêng theo từng tình trạng tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6 và nhóm đột biến kép ở 39 bệnh nhân làm FISH.
    • Kết quả phân tích đơn biến và phân tích đa biến hồi quy Cox: xác định các yếu tố tiên lượng độc lập tác động đến STKTT và STTB (gồm giai đoạn bệnh, CSTLQT, tình trạng tái sắp xếp gen).
  • Tác dụng phụ và độc tính của điều trị:
    • Tác dụng phụ trong khi truyền rituximab (phản ứng quá mẫn, sốt, hạ huyết áp).
    • Tác dụng phụ huyết học: tỷ lệ giảm bạch cầu hạt (đặc biệt là giảm độ 3-4), thiếu máu, giảm tiểu cầu; hiệu quả của việc dự phòng và điều trị bằng yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF).
    • Tác dụng phụ ngoài huyết học (độc tính đường tiêu hóa, độc tính thần kinh ngoại vi do vincristine, độc tính tim mạch do doxorubicin) và các biến chứng nhiễm trùng.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung phân tích, lý giải và so sánh các kết quả thu được với các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế:

  • Về đặc điểm bệnh nhân và bệnh học: Đối chiếu cơ cấu tuổi, tỷ lệ nam:nữ, tỷ lệ phân bố giai đoạn bệnh, tỷ lệ tổn thương ngoài hạch với các dữ liệu từ GLOBOCAN, SEER và các tác giả trong nước (Nguyễn Bá Đức, Phạm Xuân Dũng, Vũ Đức Bình, Bùi Lê Cường).
  • Về các dấu ấn sinh học: Bàn luận về tỷ lệ phân nhóm trung tâm mầm (TTM) và không trung tâm mầm (KTTM) theo thuật toán Hans; tỷ lệ đồng biểu hiện protein MYC/BCL2; tần suất xuất hiện tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6 qua kỹ thuật FISH so với các nghiên cứu của phương Tây và châu Á.
  • Về đáp ứng điều trị và sống thêm: Phân tích nguyên nhân tỷ lệ ĐUHT của phác đồ R-CHOP vượt trội hơn so với hóa trị CHOP cổ điển. Lý giải sự sụt giảm thời gian sống thêm STKTT và STTB ở nhóm bệnh nhân có chỉ số IPI cao, nhóm có tổn thương kích thước lớn và đặc biệt là nhóm mang chuyển vị gen MYC đơn độc hoặc đột biến kép (MYC phối hợp BCL2/BCL6).
  • Về tính an toàn và kiểm soát độc tính: Đánh giá tính dung nạp của phác đồ R-CHOP, so sánh tỷ lệ hạ bạch cầu hạt độ 3-4 giữa các nhóm có và không sử dụng G-CSF dự phòng, bàn luận về các biện pháp kiểm soát phản ứng quá mẫn khi truyền rituximab và độc tính tích lũy trên tim của doxorubicin.

Kết quả và những đóng góp mới

Những đóng góp mới của luận án

  1. Về mặt khoa học và lý luận: Luận án là một trong những công trình nghiên cứu chuyên sâu đầu tiên tại Việt Nam khảo sát đồng thời cả đặc điểm hóa mô miễn dịch (thuật toán Hans) và đặc điểm di truyền phân tử (kỹ thuật FISH tìm tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6) trên bệnh nhân ULATKH tế bào B lớn lan tỏa CD20(+) điều trị bằng phác đồ chuẩn R-CHOP.
  2. Về mặt thực tiễn lâm sàng:
    • Xác định được giá trị tiên lượng thực tế của tình trạng tái sắp xếp các gen MYC, BCL2, BCL6 đối với tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm (STKTT, STTB 3 năm) của bệnh nhân khi tiếp nhận phác đồ R-CHOP.
    • Cung cấp dữ liệu lâm sàng thực tế về hiệu quả kiểm soát bệnh và mức độ an toàn, độc tính của phác đồ R-CHOP trong điều kiện thực hành lâm sàng tại cơ sở điều trị ung bướu lớn ở Việt Nam (Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM).

Đề xuất và kiến nghị

  • Khuyến nghị ứng dụng thường quy phân loại mô bệnh học kết hợp hóa mô miễn dịch theo thuật toán Hans để phân tầng nguy cơ bước đầu cho bệnh nhân ULBLLT.
  • Đề xuất chỉ định xét nghiệm FISH tìm tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6 đối với các trường hợp có đặc điểm lâm sàng nguy cơ cao hoặc thuộc phân nhóm sinh học bất lợi nhằm tiên lượng chính xác và cân nhắc các phác đồ điều trị tăng cường phù hợp (như phác đồ R-EPOCH điều chỉnh liều) thay cho R-CHOP tiêu chuẩn.
  • Tăng cường các biện pháp dự phòng độc tính: sử dụng thuốc kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF) hợp lý để duy trì đủ liều và đúng chu kỳ hóa trị; kiểm tra kỹ tình trạng viêm gan siêu vi B (HBsAg) và sử dụng thuốc kháng virus dự phòng trước khi bắt đầu phác đồ chứa rituximab.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

  • Cỡ mẫu thực hiện kỹ thuật FISH còn giới hạn ở 39 bệnh nhân do đây là kỹ thuật xét nghiệm chuyên sâu, chi phí cao và đòi hỏi trang thiết bị đặc biệt tại thời điểm nghiên cứu.
  • Số lượng bệnh nhân ghi nhận có đột biến kép (MYC và BCL2/BCL6) còn ít (2 trường hợp), do đó chưa đủ cỡ mẫu để thực hiện các phân tích thống kê sâu riêng biệt cho phân nhóm u lymphô grad cao này.
  • Thời gian theo dõi dọc đánh giá sống thêm của luận án dừng ở mốc 3 năm, cần thời gian theo dõi dài hơn (5 năm, 10 năm) để đánh giá sống thêm toàn bộ dài hạn.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

  • Mở rộng quy mô nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn cho nhóm bệnh nhân được thực hiện xét nghiệm FISH.
  • Khảo sát sâu hơn các giải pháp điều trị bước hai, điều trị cứu vớt hoặc các phác đồ hóa trị tăng cường liều (như R-EPOCH) trên nhóm bệnh nhân ULBLLT có tái sắp xếp gen MYC hoặc mang đột biến kép (double-hit lymphoma).

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị cao trong lĩnh vực Huyết học - Ung bướu:

  • Đối với bác sĩ chuyên khoa Ung bướu và Huyết học lâm sàng: Cung cấp phác đồ điều trị chi tiết, hướng dẫn quy trình truyền thuốc, bảng liều lượng chuẩn, cách nhận diện sớm và xử trí các biến chứng của phác đồ R-CHOP (quá mẫn do rituximab, giảm bạch cầu hạt, độc tính tim mạch).
  • Đối với chuyên ngành Giải phẫu bệnh và Sinh học phân tử: Cung cấp quy trình phân loại dưới nhóm theo WHO 2016, ứng dụng thuật toán Hans trong nhuộm HMMD và quy trình ứng dụng kỹ thuật FISH phát hiện các chuyển vị gen sinh ung.
  • Đối với học viên sau đại học và nghiên cứu sinh: Là tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp nghiên cứu lâm sàng ung thư học, thiết kế nghiên cứu kết hợp lâm sàng - sinh học phân tử, phương pháp phân tích sống thêm Kaplan-Meier và mô hình hồi quy đa biến Cox.

Câu hỏi thường gặp

1. Phác đồ R-CHOP được chuẩn hóa với liều lượng và chu kỳ như thế nào trong luận án?

Phác đồ R-CHOP được áp dụng theo chu kỳ mỗi 21 ngày với các thành phần: Rituximab $375\text{ mg/m}^2$ truyền tĩnh mạch ngày 1; Cyclophosphamide $750\text{ mg/m}^2$ truyền tĩnh mạch ngày 1; Doxorubicin $50\text{ mg/m}^2$ truyền tĩnh mạch ngày 1; Vincristine $1,4\text{ mg/m}^2$ tiêm tĩnh mạch ngày 1 (tối đa 2 mg); Prednisone $45\text{ mg/m}^2$ uống từ ngày 1 đến ngày 5.

2. Thuật toán Hans phân loại u lymphô tế bào B lớn lan tỏa thành những phân nhóm nào và dựa trên các kháng nguyên nào?

Thuật toán Hans sử dụng kỹ thuật hóa mô miễn dịch (HMMD) với ba dấu ấn kháng nguyên là CD10, BCL6 và MUM1/IRF4 (ngưỡng bộc lộ $\ge 30%$ được tính là dương tính) để phân loại ULBLLT thành hai phân nhóm tế bào cội nguồn: phân nhóm trung tâm mầm (TTM / GCB) và phân nhóm không trung tâm mầm (KTTM / non-GCB).

3. Kỹ thuật FISH trong luận án được sử dụng nhằm mục đích gì và phát hiện những chuyển đoạn gen nào?

Kỹ thuật lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH) được thực hiện trên mẫu mô đúc sáp của 39 bệnh nhân nhằm phát hiện các tái sắp xếp/chuyển đoạn gen sinh ung gồm: gen MYC tại nhánh dài nhiễm sắc thể 8 (8q24.21), gen BCL2 qua chuyển đoạn t(14;18)(q32;q21), gen BCL6 qua chuyển đoạn t(3;v)(q27;v), và xác định các trường hợp u lymphô mang đột biến kép (double-hit lymphoma).

4. Năm yếu tố tiên lượng trong Chỉ số Tiên lượng Quốc tế (CSTLQT / IPI) gồm những chỉ số nào?

Năm yếu tố tiên lượng lâm sàng độc lập gồm: (1) Tuổi $> 60$; (2) Thể trạng theo thang điểm ECOG $> 1$; (3) Giai đoạn bệnh tiến xa (giai đoạn III hoặc IV theo Ann Arbor); (4) Số vị trí tổn thương ngoài hạch $> 1$; (5) Nồng độ men Lactate dehydrogenase (LDH) huyết thanh tăng cao hơn giới hạn bình thường.

5. Tác dụng phụ huyết học nào thường gặp nhất trong quá trình điều trị phác đồ R-CHOP và giải pháp xử trí ra sao?

Tác dụng phụ huyết học thường gặp nhất là hạ bạch cầu hạt (đặc biệt là giảm bạch cầu hạt độ 3-4 theo thang điểm CTCAE). Biện pháp xử trí và dự phòng bao gồm sử dụng thuốc kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF); trường hợp sốt hạ bạch cầu hạt cần đánh giá toàn diện và sử dụng kháng sinh phổ rộng kịp thời.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của NCS. Lưu Hùng Vũ là công trình nghiên cứu lâm sàng kết hợp sinh học phân tử có hệ thống về điều trị u lymphô ác tính không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa CD20(+) bằng phác đồ R-CHOP tại Việt Nam. Tác giả đã mô tả chi tiết các đặc điểm lâm sàng, phân loại mô bệnh học theo thuật toán Hans và bước đầu ứng dụng thành công kỹ thuật FISH để xác định tái sắp xếp các gen MYC, BCL2, BCL6. Kết quả nghiên cứu khẳng định hiệu quả của phác đồ R-CHOP, đồng thời chỉ ra vai trò tiên lượng quan trọng của các yếu tố sinh học phân tử đối với tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm 3 năm của người bệnh. Công trình là nguồn tài liệu tham khảo khoa học hữu ích cho công tác đào tạo, nghiên cứu và thực hành điều trị chuyên ngành ung bướu - huyết học.