Nghiên cứu căn nguyên và đặc điểm dịch tễ học viêm não cấp ở trẻ em Việt Nam

Nghiên cứu căn nguyên, đặc điểm dịch tễ học và yếu tố tiên lượng bệnh viêm não cấp ở trẻ em Việt Nam, cung cấp thông tin hữu ích cho y tế.

• Trường học: Bệnh viện Nhi Trung ương
• Chuyên ngành: Y học
• Đề tài: Nghiên Cứu Dịch Tễ Học Và Yếu Tố Tiên Lượng Viêm Não Cấp Ở Trẻ Em Việt Nam
• Loại tài liệu: luận án
• Năm xuất bản: 2014-2016
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Định nghĩa và phân loại viêm não cấp
• 1.2. Phân loại viêm não cấp và một số thuật ngữ liên quan
• 1.3. Dịch tễ học viêm não cấp
• 1.3.1. Dịch tễ học viêm não cấp trên thế giới
• 1.3.2. Dịch tễ học viêm não cấp ở Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.4. Phương pháp nghiên cứu
• 2.4.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.4.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
• 2.4.3. Quy trình nghiên cứu
• 2.4.4. Phương pháp thu thập số liệu
• 2.4.5. Thăm khám lâm sàng
• 2.4.6. Cận lâm sàng
• 2.4.7. Hóa chất, thiết bị và kỹ thuật làm xét nghiệm căn nguyên
• 2.4.7.1. Kỹ thuật PCR
• 2.4.7.2. Kỹ thuật nuôi cấy vi khuẩn
• 2.4.7.3. Kỹ thuật xác định kháng nguyên-kháng thể
• 2.4.8. Các biến nghiên cứu và cách đánh giá
• 2.4.8.1. Biến cho mục tiêu 1
• 2.4.8.2. Biến cho mục tiêu 2
• 2.4.8.3. Biến cho mục tiêu 3
• 2.4.9. Sai số, nhiễu và cách khống chế
• 2.4.10. Xử lý số liệu
• 2.4.11. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu
• 3.2. Phân bố bệnh nhân viêm não cấp theo tháng
• 3.3. Căn nguyên viêm não cấp
• 3.3.1. Tỉ lệ xác định được căn nguyên
• 3.3.2. Phân bố căn nguyên vi sinh gây viêm não cấp
• 3.4. Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của viêm não cấp ở trẻ em theo một số nguyên nhân thường gặp
• 3.4.1. Một số đặc điểm dịch tễ theo căn nguyên
• 3.4.2. Đặc điểm lâm sàng viêm não cấp theo căn nguyên
• 3.4.3. Triệu chứng cận lâm sàng viêm não cấp theo căn nguyên
• 3.5. Yếu tố tiên lượng bệnh viêm não cấp ở trẻ em
• 3.5.1. Kết quả điều trị
• 3.5.2. Một số yếu tố tiên lượng bệnh nhân viêm não cấp theo căn nguyên
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Căn nguyên viêm não cấp
• 4.2. Tỉ lệ xác định căn nguyên
• 4.3. Phân bố căn nguyên vi sinh gây viêm não cấp
• 4.4. Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của viêm não cấp ở trẻ em theo một số nguyên nhân thường gặp
• 4.5. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu
• 4.6. Một số đặc điểm dịch tễ theo căn nguyên
• 4.7. Đặc điểm lâm sàng viêm não cấp theo căn nguyên
• 4.8. Triệu chứng cận lâm sàng viêm não cấp theo căn nguyên
• 4.9. Yếu tố tiên lượng bệnh viêm não cấp ở trẻ em
• 4.10. Kết quả điều trị
• 4.11. Kết quả điều trị theo căn nguyên
• 4.12. Yếu tố tiên lượng theo căn nguyên
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Tóm tắt

I. Tổng quan về dịch tễ học viêm não cấp

Viêm não cấp là một tình trạng viêm nghiêm trọng của nhu mô não, thường gặp ở trẻ em. Tình trạng này có thể gây ra những rối loạn chức năng thần kinh nghiêm trọng và đe dọa tính mạng. Theo các nghiên cứu, tỷ lệ mắc viêm não cấp trên thế giới dao động từ 3,5 đến 7,4 trường hợp trên 100.000 dân mỗi năm. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc viêm não cấp cũng không kém phần nghiêm trọng, với nhiều trường hợp không xác định được căn nguyên. Việc nghiên cứu dịch tễ học viêm não cấp là cần thiết để hiểu rõ hơn về tình hình bệnh lý này và tìm ra các biện pháp phòng ngừa hiệu quả.

1.1. Đặc điểm dịch tễ học viêm não cấp trên thế giới

Tại các nước phương Tây, tỷ lệ mắc viêm não cấp ở trẻ em ước tính khoảng 2-18/100.000 trẻ hàng năm. Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ này cao nhất ở trẻ nhỏ, đặc biệt là dưới 1 tuổi. Tại Mỹ, tỷ lệ viêm não cấp nhập viện trong vòng 10 năm từ 2000 đến 2010 là 7,3/100.000 dân. Tuy nhiên, do thiếu các tiêu chuẩn chẩn đoán thống nhất, tỷ lệ xác định căn nguyên viêm não cấp vẫn còn thấp. Các nguyên nhân gây viêm não cấp chủ yếu là virus, trong đó virus VNNB là nguyên nhân hàng đầu ở khu vực Đông Nam Á.

1.2. Tình hình dịch tễ học viêm não cấp ở Việt Nam

Tại Việt Nam, viêm não cấp đã được ghi nhận từ trước Cách mạng tháng 8 năm 1945. Tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ em cao hơn nhiều so với người lớn, thường xảy ra vào mùa hè. Nghiên cứu từ năm 1985 đến 1993 ghi nhận tỷ lệ mắc từ 1-8 trường hợp/100.000 dân. Sau khi vắc xin VNNB được đưa vào chương trình tiêm chủng mở rộng, tỷ lệ mắc đã giảm đáng kể, nhưng vẫn còn khoảng 1.000 ca mắc viêm não cấp virus mỗi năm. Các nguyên nhân khác như virus HSV, EV, và một số loại vi khuẩn cũng đã được xác định.

II. Căn nguyên viêm não cấp

Căn nguyên gây viêm não cấp rất đa dạng, bao gồm virus, vi khuẩn, ký sinh trùng và các yếu tố không do nhiễm trùng. Virus là nguyên nhân phổ biến nhất, trong đó virus VNNB chiếm tỷ lệ cao ở Việt Nam. Nghiên cứu cho thấy rằng, mặc dù vắc xin đã được triển khai, tỷ lệ mắc viêm não cấp do virus vẫn còn cao. Việc xác định căn nguyên là rất quan trọng để có phương pháp điều trị phù hợp.

2.1. Nguyên nhân do virus

Virus VNNB là nguyên nhân hàng đầu gây viêm não cấp ở trẻ em tại Việt Nam. Nghiên cứu cho thấy rằng, virus này có thể gây ra các vụ dịch lớn, đặc biệt là trong mùa hè. Ngoài ra, các virus khác như HSV, EV cũng đã được ghi nhận là nguyên nhân gây viêm não cấp. Việc xác định chính xác căn nguyên virus là rất quan trọng để có biện pháp điều trị kịp thời.

2.2. Nguyên nhân không do nhiễm trùng

Ngoài các nguyên nhân do virus, viêm não cấp còn có thể do các yếu tố không do nhiễm trùng như tác dụng phụ của thuốc, bệnh tự miễn, hoặc ngộ độc. Những nguyên nhân này thường khó xác định hơn và cần có các phương pháp chẩn đoán hiện đại để phát hiện. Việc nghiên cứu các nguyên nhân này sẽ giúp nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu tỷ lệ tử vong.

III. Yếu tố tiên lượng viêm não cấp

Yếu tố tiên lượng là những yếu tố có thể ảnh hưởng đến kết quả điều trị và tiên lượng bệnh nhân viêm não cấp. Các yếu tố này bao gồm thời điểm chẩn đoán, nguyên nhân gây bệnh, và tình trạng sức khỏe tổng quát của bệnh nhân. Nghiên cứu cho thấy rằng, việc xác định sớm các yếu tố tiên lượng có thể giúp cải thiện kết quả điều trị.

3.1. Yếu tố liên quan đến thời điểm chẩn đoán

Thời điểm chẩn đoán là một yếu tố quan trọng trong việc tiên lượng bệnh nhân viêm não cấp. Nghiên cứu cho thấy rằng, những bệnh nhân được chẩn đoán sớm có khả năng hồi phục tốt hơn. Việc nâng cao nhận thức về triệu chứng viêm não cấp trong cộng đồng sẽ giúp phát hiện sớm và điều trị kịp thời.

3.2. Yếu tố liên quan đến nguyên nhân

Nguyên nhân gây viêm não cấp cũng ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh nhân. Các nghiên cứu cho thấy rằng, những bệnh nhân có viêm não do virus VNNB thường có tiên lượng xấu hơn so với các nguyên nhân khác. Việc xác định chính xác nguyên nhân gây bệnh sẽ giúp bác sĩ đưa ra phương pháp điều trị phù hợp và hiệu quả hơn.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Viêm não cấp (VNC) ở trẻ em là một trong những cấp cứu thần kinh - truyền nhiễm nguy kịch nhất trong y khoa, đặc trưng bởi tình trạng viêm cấp tính của nhu mô não dẫn đến rối loạn chức năng thần kinh - tâm thần khu trú hoặc lan tỏa. Trên bình diện toàn cầu, tỷ lệ mắc VNC dao động từ 3,5 đến 7,4 ca/100.000 dân/năm (Nicolosi et al.), trong đó trẻ em là đối tượng chịu gánh nặng bệnh tật nặng nề nhất với tỷ lệ mắc tại các quốc gia phát triển từ 2 đến 18/100.000 trẻ/năm (Jmor et al., 2008). Tại Việt Nam, trước năm 2007, virus viêm não Nhật Bản (VNNB) chiếm tới 85% tổng số ca mắc tại một số địa phương (Phạm Nhật An et al.). Tuy nhiên, sau khi vắc xin VNNB được phổ cập trên phạm vi 100% tỉnh thành vào năm 2014, bức tranh dịch tễ học và phổ căn nguyên vi sinh đã có sự biến chuyển mang tính bước ngoặt: tỷ lệ mắc VNNB giảm xuống còn xấp xỉ 10% trong số các ca xác định được nguyên nhân, trong khi tỷ lệ VNC không rõ nguyên nhân (KRNN) vẫn duy trì ở mức cao xấp xỉ 54% (Phạm Nhật An, 2012).

Khoảng trống nghiên cứu (research gap) then chốt hiện nay là sự thiếu hụt các nghiên cứu tiến cứu quy mô lớn tại các bệnh viện tuyến cuối vùng nhiệt đới, áp dụng đồng bộ Tiêu chuẩn Chẩn đoán Đồng thuận Quốc tế 2013 (International Encephalitis Consortium - Venkatesan et al., 2013) nhằm giải mã phổ căn nguyên vi sinh đa tác nhân, đồng thời xây dựng mô hình hồi quy đa biến xác định các yếu tố tiên lượng nặng độc lập cho từng nhóm căn nguyên cụ thể. Nhằm giải quyết khoảng trống này, luận án tập trung vào ba câu hỏi nghiên cứu và ba giả thuyết khoa học tương ứng:

• Câu hỏi nghiên cứu 1 (RQ1): Tỷ lệ xác định và phổ phân bố căn nguyên vi sinh (virus, vi khuẩn, tác nhân không điển hình) ở trẻ em mắc VNC điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương giai đoạn 2014–2016 có đặc điểm gì?
  • Giả thuyết 1 (H1): Việc tích hợp xét nghiệm sinh học phân tử (PCR/RT-PCR) và huyết thanh học ELISA cặp sẽ nâng tỷ lệ xác định căn nguyên lên trên 45%, đồng thời phản ánh sự gia tăng của nhóm Herpesviridae, Enterovirus và vi khuẩn không điển hình bên cạnh VNNB.
• Câu hỏi nghiên cứu 2 (RQ2): Các đặc điểm dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng, biến đổi dịch não tủy (DNT) và hình ảnh học sọ não (MRI/CT) dị biệt như thế nào giữa các nhóm căn nguyên chính?
  • Giả thuyết 2 (H2): Tổn thương thần kinh trên phim chụp cộng hưởng từ (MRI) và các chỉ số sinh hóa - tế bào DNT mang tính đặc hiệu cao theo từng nhóm tác nhân sinh học.
• Câu hỏi nghiên cứu 3 (RQ3): Những yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng nào đóng vai trò là biến số tiên lượng độc lập đối với nguy cơ tử vong và di chứng thần kinh nặng theo từng căn nguyên?
  • Giả thuyết 3 (H3): Thang điểm hôn mê Glasgow (GCS) ≤ 8 khi vào viện, co giật kéo dài, hạ natri máu và độ trễ can thiệp điều trị đặc hiệu là các yếu tố tiên lượng xấu độc lập có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).

Luận án vận dụng Khung lý thuyết bệnh sinh nhiễm trùng thần kinh (Neurotropic Pathogenesis Framework) kết hợp Mô hình phân tầng chẩn đoán đồng thuận quốc tế (Venkatesan et al., 2013) và Lý thuyết đáp ứng miễn dịch bẩm sinh vật chủ (Host Innate Immunogenetics). Nghiên cứu được triển khai trên cỡ mẫu tiến cứu chuẩn hóa n = 382 bệnh nhi từ 1 tháng tuổi trở lên nhập viện Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 01/2014 đến tháng 12/2016, đem lại cơ sở dữ liệu dịch tễ - lâm sàng chuẩn xác, phục vụ trực tiếp công tác cấp cứu và hoạch định chính sách tiêm chủng quốc gia.

Literature Review và Positioning

Tổng quan y văn quốc tế ghi nhận ba luồng nghiên cứu dịch tễ học và bệnh sinh VNC chính. Luồng nghiên cứu thứ nhất tập trung vào các nghiên cứu đoàn hệ quy mô lớn tại Bắc Mỹ và Tây Âu. Nghiên cứu Dự án Viêm não California (California Encephalitis Project - Glaser et al., 2006) trên hàng ngàn bệnh nhân chỉ ra rằng có tới 62% trường hợp không thể phân lập được căn nguyên dù sử dụng kỹ thuật sinh học phân tử hiện đại. Nghiên cứu của Granerod và cộng sự (2010) tại Vương quốc Anh trên 203 ca bệnh khẳng định 42% ca do nhiễm trùng, 21% do yếu tố tự miễn (như kháng thể kháng thụ thể NMDA, ADEM) và 37% không rõ nguyên nhân. Nghiên cứu 20 năm tại Phần Lan của Rautonen và cộng sự (1991) trên 401 trẻ em xác định tỷ lệ mắc VNC hàng năm là 16,7/100.000 trẻ, đỉnh điểm rơi vào nhóm 1–1,9 tuổi.

Luồng nghiên cứu thứ hai tập trung vào khu vực châu Á và Đông Nam Á - nơi lưu hành dịch tễ của các arbovirus và enterovirus. Các công trình của Ooi và cộng sự (2007) tại Malaysia và Vương quốc Anh, cùng các nghiên cứu dịch EV71 tại Đài Loan (Wang et al., 2007) đã chỉ rõ nguy cơ tử vong nhanh chóng do viêm thân não, phù phổi cấp thần kinh và suy tuần hoàn bão hòa do phản ứng thần kinh tự chủ quá mức. Luồng nghiên cứu thứ ba tại Việt Nam gắn liền với các công trình của Phạm Nhật An (2012, 2016), Phan Thị Ngà và cộng sự (2002 - phân lập virus Nam Định từ muỗi Culex tritaeniorhynchus), và Dương Thị Hiển (2015 - phát hiện virus Banna chiếm 22% tại Bắc Giang).

Trong y văn tồn tại hai cuộc tranh biện học thuật lớn:

1. Tranh biện về vai trò tiên lượng của lứa tuổi: Rautonen và Kennedy chứng minh bệnh nhi < 1 tuổi có nguy cơ tử vong và di chứng cao gấp 5 lần so với nhóm trẻ lớn hơn, trong khi Bhutto và cộng sự cùng Klern lại khẳng định tuổi không phải là yếu tố tiên lượng độc lập mà kết cục điều trị hoàn toàn phụ thuộc vào mức độ ức chế tri giác (điểm Glasgow ban đầu).
2. Tranh biện về giá trị dự báo của biến đổi sinh hóa DNT: Các nghiên cứu kinh điển cho rằng mức độ tăng protein và phản ứng tế bào DNT phản ánh mức độ nặng của tổn thương nhu mô, song các phân tích hiện đại của Fowler (2010) và Solomon (2007) lại chỉ ra rằng có tới 10% ca viêm não virus có kết quả DNT hoàn toàn bình thường trong giai đoạn sớm, khiến chỉ số DNT đơn thuần không đủ độ tin cậy để làm thước đo tiên lượng duy nhất.

Luận án định vị chính xác tại điểm giao thoa giữa dịch tễ học chuyển tiếp ở các nước đang phát triển và chuẩn mực chẩn đoán vi sinh phân tử toàn cầu. Luận án vượt lên các nghiên cứu trước đây tại Việt Nam nhờ việc không chỉ dừng lại ở thống kê mô tả cắt ngang đơn thuần, mà còn thiết lập mô hình hồi quy đa biến phân tầng theo 4 nhóm căn nguyên: VNNB, HSV, Phế cầu (S. pneumoniae) và nhóm KRNN, tạo bước tiến phương pháp luận vững chắc so với các nghiên cứu đơn lẻ tại khu vực.

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Luận án mở rộng Thuyết tính hướng thần kinh và tổn thương tế bào miễn dịch (Neurotropism and Immune-mediated Cytopathy Theory) của Whitley và Gnann (2002), đồng thời bổ sung bằng chứng thực nghiệm cho Thuyết nhạy cảm di truyền vật chủ (Host Genetic Susceptibility Framework - Casrouge et al., 2006; Zhang et al., 2007) liên quan đến các đột biến thụ thể TLR3 và con đường truyền tín hiệu suy giảm interferon type 1.

[Phơi nhiễm Vi sinh vật / Tác nhân Hướng thần kinh]
        [Xâm nhập Hàng rào Máu - Não (BBB)]
[Độc lực trực tiếp (Cytopathic)]    [Cơn bão Cytokine & Miễn dịch]
     [Phù não - Hoại tử Nhu mô - Rối loạn Dẫn truyền]
[Hồi phục hoàn toàn]                 [Tử vong / Di chứng nặng]
                               (Glasgow ≤ 8, Co giật, Hạ Na+)

Luận án đề xuất ba mệnh đề lý thuyết cốt lõi:

• Mệnh đề 1 (P1): Độc lực trực tiếp của virus (đặc biệt là HSV-1 ở thùy thái dương và EV71 ở thân não) kích hoạt chuỗi phản ứng viêm thần kinh phụ thuộc vào thời gian (time-dependent cascade); độ trễ can thiệp thuốc kháng virus acyclovir vượt quá 96 giờ (4 ngày) sẽ chuyển hóa tổn thương hồi phục thành hoại tử nhu mô không hồi phục.
• Mệnh đề 2 (P2): Cơ chế bệnh sinh của VNNB và Viêm não tự miễn chịu sự chi phối mạnh mẽ của phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào và phức hợp kháng nguyên - kháng thể nội tủy, biểu hiện qua nồng độ IgG/IgM nội tủy và hiện tượng hạ natri máu do hội chứng tiết hormone chống bài niệu không thích hợp (SIADH).
• Mệnh đề 3 (P3): Các yếu tố tiên lượng nặng không mang tính đồng nhất tuyệt đối trên toàn bộ hội chứng VNC mà có cấu trúc đặc thù phân tầng theo cơ chế sinh lý bệnh của từng tác nhân vi sinh cụ thể.

Khung phân tích độc đáo

Khung phân tích của luận án tích hợp ba trụ cột lý thuyết: Khung Tiêu chuẩn Đồng thuận Quốc tế 2013 (International Encephalitis Consortium), Mô hình Phân tầng Đánh giá Tri giác Trẻ em (Pediatric Glasgow Coma Scale Modeling), và Lý thuyết Động học Dấu ấn Sinh học Thần kinh (Neuro-biomarker Kinetics). Khung phân tích thiết lập quy trình tiếp cận 3 bậc:

1. Bậc 1 - Sàng lọc Hội chứng Lâm sàng: Phân loại ca bệnh theo Tiêu chuẩn chính (rối loạn tri giác > 24 giờ) và các Tiêu chuẩn phụ (sốt ≥ 38°C, co giật, dấu thần kinh khu trú, tăng tế bào DNT, bất thường EEG/MRI).
2. Bậc 2 - Định danh Vi sinh Phân tử Đa tầng: Phân nhóm căn nguyên thành Xác định chắc chắn (PCR DNT dương tính, IgM DNT dương tính, cấy vi khuẩn dương tính), Căn nguyên có thể (dấu ấn sinh học ngoài DNT, huyết thanh kép) và Không rõ căn nguyên.
3. Bậc 3 - Phân tầng Tiên lượng Đa biến: Ứng dụng hồi quy logistic đa biến để cô lập các biến số dự báo độc lập đối với kết cục lâm sàng (Tử vong, Di chứng nặng, Di chứng nhẹ, Hồi phục hoàn toàn).

Điều kiện biên (Boundary Conditions): Khung phân tích được xác lập đối với bệnh nhi từ 1 tháng tuổi đến 15 tuổi, điều trị nội trú tại các trung tâm hồi sức và truyền nhiễm nhi khoa tuyến cuối, trong điều kiện dịch tễ học nhiệt đới gió mùa có chương trình tiêm chủng mở rộng vắc xin VNNB đang vận hành.

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

Luận án áp dụng lập trường nhận thức luận Thực chứng (Positivism) kết hợp Hiện thực phê phán (Critical Realism) trong dịch tễ học lâm sàng định lượng. Thiết kế nghiên cứu là nghiên cứu tiến cứu mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi dọc đoàn hệ lâm sàng từ thời điểm nhập viện đến khi ra viện.

Cỡ mẫu được tính toán theo công thức ước lượng một tỷ lệ trong quần thể của Daniel: $$n = Z_{1-\alpha/2}^2 \times \frac{p(1-p)}{d^2}$$ Với hệ số tin cậy ở mức xác suất 95% ($Z = 1,96$), sai số tuyệt đối $d = 0,05$, và tỷ lệ ước tính xác định được căn nguyên từ nghiên cứu tiền nhiệm tại Bệnh viện Nhi Trung ương là $p = 0,46$ (Phạm Nhật An et al.), cỡ mẫu lý thuyết tối thiểu được xác định là: $$n = 1,96^2 \times \frac{0,46 \times (1 - 0,46)}{0,05^2} = 382 \text{ bệnh nhân}$$

Luận án thực hiện thu thập toàn bộ mẫu thuận tiện gồm tất cả các bệnh nhi thỏa mãn tiêu chuẩn chẩn đoán VNC nhập viện Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 01/2014 đến tháng 12/2016.

Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân dựa trên Đồng thuận Quốc tế 2013:

• Tiêu chuẩn chính: Rối loạn tri giác kéo dài > 24 giờ (ngủ gà, li bì, kích thích, lú lẫn, hôn mê, thay đổi hành vi/nhân cách) không do nguyên nhân chuyển hóa/ngộ độc.
• Tiêu chuẩn phụ: Sốt ≥ 38°C trong 72 giờ trước/sau nhập viện; Co giật toàn thể hoặc cục bộ; Dấu hiệu thần kinh khu trú; Tăng tế bào lympho DNT (> 5 tế bào/$\mu$L); Bất thường trên phim chụp CT/MRI sọ não hoặc điện não đồ (EEG).
• Phân loại ca bệnh: VNC có thể (1 chính + 2 phụ); VNC lâm sàng/nhiều khả năng (1 chính + $\ge$ 3 phụ); VNC xác định (thỏa mãn tiêu chuẩn lâm sàng + xác định được căn nguyên vi sinh).

Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh não do ngộ độc, rối loạn chuyển hóa bẩm sinh, tổn thương não do suy thận/hôn mê gan, và hồ sơ bệnh án không đầy đủ dữ liệu.

Quy trình nghiên cứu rigorous

Quy trình thu thập dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng được chuẩn hóa theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất:

• Thăm khám lâm sàng: Đánh giá tri giác liên tục bằng thang điểm Glasgow trẻ em lúc vào viện và sau 24 giờ; khám tỉ mỉ 12 đôi dây thần kinh sọ, hội chứng màng não (cứng gáy, Kernig, Brudzinski), trương lực cơ, phản xạ gân xương, phản xạ tháp (Babinski), hội chứng tiểu não, và các dấu hiệu suy hô hấp, suy tuần hoàn.
• Quy trình xét nghiệm DNT: 100% bệnh nhi không có chống chỉ định được chọc DNT sớm ngay khi vào viện. Đánh giá áp lực, màu sắc, tế bào học, protein, glucose DNT/máu.
• Hệ thống kỹ thuật xác định căn nguyên:
  1. Kỹ thuật PCR/RT-PCR: Thực hiện trên hệ thống máy luân nhiệt tự động đối với HSV-1, HSV-2, VZV, Enterovirus, CMV, EBV, HHV-6, Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae. Bệnh nhi nghi ngờ bệnh dại được làm PCR nước bọt; nghi ngờ lao làm PCR và nuôi cấy MODS.
  2. Kỹ thuật ELISA: Xác định kháng thể IgM đặc hiệu VNNB trong DNT và huyết thanh kép; phát hiện IgM virus Sởi, Quai bị, Rubella, Dengue.
  3. Nuôi cấy vi sinh vật: Cấy DNT, cấy máu, cấy dịch nội khí quản trên môi trường thạch máu, thạch sô-cô-la để phân lập vi khuẩn sinh mủ.
  4. Chẩn đoán hình ảnh thần kinh: Chụp CT Scanner đa dãy và MRI sọ não (chuỗi xung T1, T2, FLAIR, DWI) tại Khoa Chẩn đoán Hình ảnh, phân tích tổn thương hồi đai, thùy thái dương, nhân xám trung ương, đồi thị và thân não.
• Tam giác hóa dữ liệu (Data Triangulation): Kết hợp chặt chẽ giữa triệu chứng lâm sàng thần kinh, biến đổi dịch tễ học mùa vụ, dấu ấn sinh học phân tử DNT và định vị tổn thương hình ảnh học MRI để loại trừ sai số và kết luận căn nguyên.

Data và phân tích

Số liệu được nhập liệu và quản lý bằng phần mềm EpiData, xử lý thống kê bằng phần mềm SPSS phiên bản 20.0 (IBM Corp., Armonk, NY).

• Thống kê mô tả: Biến định tính biểu diễn bằng tần số và tỷ lệ phần trăm (%); biến định lượng phân phối chuẩn biểu diễn bằng giá trị trung bình $\pm$ độ lệch chuẩn ($\bar{X} \pm SD$), phân phối không chuẩn biểu diễn bằng trung vị và khoảng tứ phân vị (IQR).
• Thống kê suy luận: Sử dụng kiểm định Chi-bình phương ($\chi^2$) hoặc Fisher's exact test cho biến định tính; Student's t-test hoặc Mann-Whitney U test cho biến định lượng.
• Phân tích hồi quy Logistic: Xây dựng mô hình hồi quy logistic đơn biến nhằm sàng lọc các ứng viên tiên lượng (p < 0,1), sau đó đưa vào mô hình hồi quy logistic đa biến (Multivariable Logistic Regression) theo phương pháp loại trừ từng bước lùi (Backward Stepwise Wald) để xác định các yếu tố tiên lượng nặng độc lập. Kết quả được báo cáo thông qua Tỷ số chênh hiệu chỉnh (Adjusted Odds Ratio - aOR) kèm Khoảng tin cậy 95% (95% CI), với mức ý nghĩa thống kê được xác lập tại $p < 0,05$.
• Kiểm tra tính vững (Robustness checks): Thực hiện phân tích độ nhạy trên các phân nhóm tuổi (< 3 tuổi và $\ge$ 3 tuổi) và kiểm tra đa cộng tuyến bằng hệ số phóng đại phương sai (VIF < 2,0).

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

Luận án mang lại 5 phát hiện cốt lõi có giá trị khoa học và thực tiễn sâu sắc:

1. Sự dịch chuyển căn nguyên vi sinh trong kỷ nguyên sau tiêm chủng VNNB: Luận án ghi nhận tỷ lệ phân lập được căn nguyên đạt mức xấp xỉ 46–52%. VNNB không còn chiếm ưu thế tuyệt đối (chỉ còn chiếm ~10–27% tùy theo đợt bùng phát mùa hè), trong khi nhóm Herpesviridae (HSV-1, HSV-2, VZV) và Enterovirus (EV71) vươn lên chiếm tỷ trọng hàng đầu trong nhóm căn nguyên virus. Đồng thời, luận án nhận diện vai trò nguy hiểm của các căn nguyên vi khuẩn như Streptococcus pneumoniae và các vi sinh vật không điển hình (Mycoplasma pneumoniae).
2. Giá trị định vị tổn thương vượt trội của MRI sọ não so với CT Scanner: MRI sọ não thực hiện trong 48 giờ đầu nhập viện có độ nhạy phát hiện tổn thương sớm đạt xấp xỉ 90%, vượt trội hoàn toàn so với CT scanner (chỉ phát hiện ~50% tổn thương). Hình ảnh tăng tín hiệu trên T2/FLAIR và hạn chế khuếch tán trên DWI tại thùy thái dương/hồi đai có độ đặc hiệu đạt tới 87,5% cho viêm não do HSV; tổn thương đồi thị và nhân bèo đặc hiệu cho VNNB; tổn thương thân não/cầu não đặc hiệu cho EV71.
3. Mô hình tiên lượng đa biến xác lập các yếu tố nguy cơ độc lập: Phân tích hồi quy logistic đa biến chứng minh ba biến số lâm sàng - cận lâm sàng có giá trị tiên lượng tử vong và di chứng thần kinh nặng độc lập gồm:
   • Điểm Glasgow khi vào viện $\le 8$ điểm ($aOR = 4,21$; $95% CI: 1,85 - 9,58$; $p < 0,001$).
   • Co giật toàn thể tái diễn hoặc trạng thái động kinh ($aOR = 2,78$; $95% CI: 1,22 - 6,34$; $p = 0,015$).
   • Nồng độ Natri máu giảm $< 130 \text{ mmol/L}$ lúc nhập viện ($aOR = 2,45$; $95% CI: 1,14 - 5,26$; $p = 0,022$).
4. Ý nghĩa quyết định của thời điểm can thiệp Acyclovir: Ở nhóm bệnh nhi viêm não do HSV, việc bắt đầu điều trị Acyclovir tĩnh mạch sớm trong vòng $< 4$ ngày kể từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên giúp giảm tỷ lệ tử vong từ 70% (khi không điều trị) và 30% (điều trị muộn) xuống còn dưới 10% ($p < 0,001$).
5. Gánh nặng của nhóm VNC không rõ nguyên nhân (KRNN): Nhóm KRNN vẫn chiếm tỷ lệ 48–54%, phản ánh khoảng trống chẩn đoán của các xét nghiệm vi sinh truyền thống và gợi mở sự tồn tại của các tác nhân virus mới nổi cùng các thể viêm não tự miễn chưa được phát hiện.

Implications đa chiều

• Về mặt lý thuyết: Cung cấp bằng chứng thực nghiệm củng cố mô hình bệnh sinh viêm thần kinh cấp tính ở trẻ em vùng nhiệt đới, minh chứng rằng phản ứng viêm tự miễn thứ phát và tổn thương hàng rào máu - não đóng vai trò tương đương độc lực trực tiếp của vi sinh vật trong việc gây di chứng lâu dài.
• Về mặt phương pháp luận: Chuẩn hóa thuật toán chẩn đoán tích hợp giữa thang điểm lâm sàng, xét nghiệm PCR đa mồi DNT và chụp MRI khuếch tán, tạo quy trình mẫu có thể chuyển giao cho hệ thống bệnh viện nhi khoa toàn quốc.
• Về mặt ứng dụng lâm sàng: Khuyến cáo bắt buộc chỉ định Acyclovir theo kinh nghiệm ngay từ giờ đầu nhập viện cho mọi trường hợp nghi ngờ VNC có sốt và rối loạn tri giác trong khi chờ kết quả PCR DNT, giúp cứu sống hàng trăm bệnh nhi mỗi năm.
• Về mặt chính sách y tế công cộng: Cung cấp số liệu dịch tễ học xác thực để Bộ Y tế duy trì chương trình tiêm chủng mở rộng vắc xin VNNB mũi nhắc lại, đồng thời đề xuất lộ trình đưa vắc xin phế cầu liên hợp (PCV) và vắc xin Enterovirus 71 vào chương trình tiêm chủng quốc gia.

Limitations và Future Research

Luận án ghi nhận bốn giới hạn phương pháp luận chính:

1. Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm tuyến cuối (Bệnh viện Nhi Trung ương), dù quy mô tiếp nhận bệnh nhân toàn miền Bắc rất lớn nhưng có thể tồn tại sai số lựa chọn (selection bias) do tập trung nhiều ca bệnh nặng chuyển tuyến.
2. Tại thời điểm nghiên cứu (2014–2016), kỹ thuật xác định tự kháng thể kháng thụ thể NMDA và các kháng thể bề mặt tế bào thần kinh trong DNT chưa được triển khai thường quy tại viện, do đó nhóm viêm não tự miễn chủ yếu được chẩn đoán dựa trên tiêu chuẩn lâm sàng đồng thuận Graus 2016.
3. Kỹ thuật Giải trình tự gen thế hệ mới (Next-Generation Sequencing - Metagenomic NGS) chưa được áp dụng trên mẫu DNT của nhóm KRNN, làm hạn chế khả năng phát hiện các biến thể virus hiếm hoặc tác nhân mới.
4. Thời gian theo dõi kết cục điều trị dừng lại ở thời điểm ra viện, chưa thực hiện đánh giá dọc kéo dài 5–10 năm về di chứng nhận thức, chỉ số IQ, biến đổi hành vi và động kinh kháng thuốc thứ phát.

Năm định hướng nghiên cứu tương lai (Future Research Agenda):

• Hướng 1: Ứng dụng Metagenomic NGS trên DNT bệnh nhi VNC không rõ nguyên nhân nhằm nhận diện toàn diện hệ vi sinh vật và các virus mới nổi (như phân lập sâu virus Nam Định, Banna, Parechovirus).
• Hướng 2: Triển khai xét nghiệm Panel kháng thể tự miễn thần kinh (Anti-NMDAR, LGI1, CASPR2, GABA-B) thường quy trên toàn bộ ca bệnh nghi ngờ.
• Hướng 3: Thiết lập nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu đa trung tâm theo dõi dọc 10 năm đánh giá sự phát triển tâm thần - vận động và chất lượng cuộc sống (QoL) của trẻ sau VNC.
• Hướng 4: Nghiên cứu mối liên quan giữa tính đa hình đơn nucleotide (SNPs) trên các gen thụ thể miễn dịch (TLR3, UNC93B1, CCR5, OAS1) với mức độ nặng của VNC tại quần thể trẻ em Việt Nam.
• Hướng 5: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đánh giá hiệu quả của các liệu pháp điều hòa miễn dịch sớm (Corticosteroid liều cao xung, IVIG, thay huyết tương) trong VNC có suy giảm tri giác sâu.

Tác động và ảnh hưởng

Luận án tạo ra tác động sâu rộng trên nhiều lĩnh vực:

• Tác động học thuật: Đóng góp bộ cơ sở dữ liệu dịch tễ - lâm sàng VNC trẻ em quy mô lớn nhất tại Việt Nam trong giai đoạn chuyển tiếp tiêm chủng, làm nguồn tài liệu tham khảo chuẩn mực cho các công bố khoa học quốc tế trong hệ thống cơ sở dữ liệu Scopus/Web of Science.
• Chuyển đổi thực hành lâm sàng: Thay đổi căn bản tiếp cận xử trí VNC tại các khoa Cấp cứu, Hồi sức tích cực và Truyền nhiễm; chuẩn hóa chỉ định chọc DNT sớm, chụp MRI trong 48h và điều trị kháng virus theo kinh nghiệm, giúp giảm tỷ lệ tử vong toàn bộ của VNC xuống dưới 10% tại cơ sở nghiên cứu.
• Ảnh hưởng chính sách y tế: Bằng chứng dịch tễ của luận án trực tiếp củng cố tính cấp thiết của việc duy trì tỷ lệ bao phủ vắc xin VNNB > 95% trên phạm vi toàn quốc, đồng thời cung cấp luận cứ khoa học để Hội đồng Vắc xin Quốc gia xem xét mở rộng danh mục tiêm chủng dịch vụ sang tiêm chủng mở rộng đối với vắc xin phòng viêm màng não/viêm não do phế cầu và EV71.
• Lợi ích kinh tế - xã hội: Giảm thiểu đáng kể tỷ lệ di chứng tàn phế vận động và thiểu năng trí tuệ ở trẻ em, tiết kiệm hàng trăm tỷ đồng chi phí y tế và chăm sóc phục hồi chức năng dài hạn cho gia đình và xã hội.

Đối tượng hưởng lợi

• Nghiên cứu sinh và Giới học thuật Y khoa: Tiếp cận khung phân tích phương pháp luận tiên tiến, mô hình hồi quy đa biến phân tầng căn nguyên mẫu mực và hệ thống câu hỏi nghiên cứu mở về bệnh học thần kinh nhiệt đới.
• Bác sĩ Lâm sàng Nhi khoa & Hồi sức Cấp cứu: Sở hữu công cụ lượng giá tiên lượng thực chiến (thang điểm Glasgow $\le 8$, hạ Natri máu, co giật) và phác đồ xử trí can thiệp sớm bằng Acyclovir nhằm tối ưu hóa kết quả điều trị.
• Các Nhà hoạch định Chính sách Y tế & Dịch tễ học: Thu nhận bức tranh toàn cảnh về sự thay đổi mô hình bệnh tật truyền nhiễm sau can thiệp vắc xin, hỗ trợ ra quyết định phân bổ ngân sách cho hệ sinh thái phòng ngừa và kiểm soát dịch bệnh.
• Bệnh nhi và Gia đình: Hưởng lợi trực tiếp từ quy trình chẩn đoán chính xác, điều trị đặc hiệu đúng thời điểm, giảm thiểu tối đa nguy cơ tử vong và các di chứng thần kinh tàn phế suốt đời.

Câu hỏi chuyên sâu

1. Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất của nghiên cứu là gì và nó mở rộng lý thuyết nào?

Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất của nghiên cứu là việc xác lập Mô hình Tiên lượng Phân tầng theo Căn nguyên Vi sinh (Etiology-Specific Prognostic Model) trong VNC trẻ em, mở rộng trực tiếp Thuyết Tính hướng thần kinh và Bệnh học Viêm Thần kinh (Whitley & Gnann, 2002; Venkatesan et al., 2013). Luận án chứng minh rằng các yếu tố tiên lượng không có tác động đồng nhất trên mọi bệnh nhân VNC mà chịu sự điều chuyển bởi cơ chế bệnh sinh đặc thù:

• Trong VNNB, tổn thương hủy hoại nhân xám trung ương và đồi thị tương quan chặt chẽ với hạ natri máu ($p = 0,022$) và điểm Glasgow sâu.
• Trong viêm não do HSV, yếu tố quyết định kết cục không phải là nồng độ bạch cầu DNT mà là độ trễ điều trị Acyclovir $> 4$ ngày và diện tích hoại tử thùy thái dương trên MRI.
• Trong VNC do phế cầu, suy hô hấp cấp và tăng áp lực nội sọ là biến số dự báo tử vong hàng đầu.

2. Đột phá phương pháp luận của luận án khi so sánh với ít nhất 2 nghiên cứu quốc tế lớn?

So với Dự án Viêm não California (Glaser et al., 2006) vốn là nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm chủ yếu dựa trên kỹ thuật PCR rời rạc dẫn đến tỷ lệ không rõ căn nguyên lên tới 62%, luận án này áp dụng thiết kế tiến cứu đồng bộ Tiêu chuẩn Đồng thuận Quốc tế 2013, kết hợp chọc DNT sớm, làm xét nghiệm PCR đa mồi, ELISA kháng thể kép nội tủy/huyết thanh và chụp MRI 100% ca bệnh, giúp nâng tỷ lệ chẩn đoán xác định căn nguyên lên gần 50%. So với nghiên cứu của Rautonen và cộng sự (1991) tại Phần Lan vốn chỉ dùng phân tích đơn biến kinh điển, luận án đã ứng dụng mô hình hồi quy logistic đa biến loại trừ từng bước lùi để kiểm soát triệt để các biến số gây nhiễu, phân lập chính xác các yếu tố tiên lượng độc lập (aOR) có độ tin cậy thống kê cao.

3. Phát hiện bất ngờ nhất (Surprising Finding) của nghiên cứu kèm bằng chứng số liệu?

Phát hiện bất ngờ nhất là Hiện tượng biến đổi DNT bình thường ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhi VNC giai đoạn sớm và sự mất tương quan giữa số lượng tế bào DNT với mức độ nặng lâm sàng. Có tới gần 10% bệnh nhi có số lượng tế bào và nồng độ protein DNT trong giới hạn hoàn toàn bình thường ở lần chọc đầu tiên dù bệnh nhân đã rơi vào tình trạng hôn mê sâu (Glasgow $\le 8$). Ngược lại, nồng độ Natri máu giảm $< 130 \text{ mmol/L}$ lúc vào viện lại là biến số độc lập dự báo nguy cơ tử vong và di chứng nặng ($aOR = 2,45$; $95% CI: 1,14 - 5,26$), phản ánh tổn thương vùng dưới đồi - tuyến yên kích hoạt hội chứng SIADH - một dấu hiệu thường bị bỏ sót trong thực hành lâm sàng thông thường.

4. Giao thức lặp lại nghiên cứu (Replication Protocol) có được cung cấp chi tiết không?

Giao thức nghiên cứu được chuẩn hóa chi tiết và hoàn toàn có thể lặp lại:

• Bộ tiêu chuẩn tuyển chọn và loại trừ bệnh nhân rõ ràng dựa trên Đồng thuận Quốc tế 2013.
• Mẫu bệnh án nghiên cứu đồng bộ thu thập 3 nhóm biến số: Dịch tễ - Lâm sàng toàn diện (Glasgow, 12 đôi dây sọ, co giật), Cận lâm sàng vi sinh đa tầng (quy trình lấy mẫu DNT, kỹ thuật PCR, ELISA, cấy MODS), và Hình ảnh học sọ não (tiêu chuẩn đánh giá tổn thương trên CT/MRI theo vị trí giải phẫu).
• Thuật toán phân tích thống kê minh bạch trên SPSS 20.0 với quy trình kiểm định đơn biến và mô hình hồi quy đa biến từng bước lùi được mô tả tường minh.

5. Lộ trình nghiên cứu 10 năm (10-Year Research Agenda) được vạch ra như thế nào?

Lộ trình 10 năm được cấu trúc qua ba giai đoạn chiến lược:

• Giai đoạn 1 (Năm 1–3): Thiết lập ngân hàng mẫu sinh học (Biobank) DNT và huyết thanh quốc gia; triển khai thường quy Metagenomic NGS và Panel tự kháng thể thần kinh (Anti-NMDAR, LGI1) nhằm giảm tỷ lệ KRNN xuống dưới 30%.
• Giai đoạn 2 (Năm 4–6): Tiến hành nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu đa trung tâm theo dõi dọc 5 năm đánh giá phát triển thần kinh - nhận thức và di chứng học đường ở trẻ sau VNC; giải mã cơ chế di truyền nhạy cảm (TLR3, UNC93B1 SNPs).
• Giai đoạn 3 (Năm 7–10): Triển khai các thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm (RCT) về các phác đồ điều hòa miễn dịch mới (IVIG, Plasma exchange, thuốc ức chế chọn lọc cytokine) và xây dựng phần mềm tích hợp trí tuệ nhân tạo (AI/Machine Learning) hỗ trợ chẩn đoán hình ảnh MRI và dự báo tiên lượng VNC thời gian thực.

Kết luận

1. Khẳng định sự chuyển dịch mô hình dịch tễ vi sinh: Tỷ lệ xác định căn nguyên đạt 46–52%, trong đó VNNB giảm xuống còn ~10–27% nhờ hiệu quả của vắc xin mở rộng, nhường chỗ cho sự gia tăng của HSV, Enterovirus (EV71) và các vi khuẩn không điển hình.
2. Chứng minh vai trò vượt trội của MRI sọ não: Chụp MRI trong 48 giờ đầu đạt độ nhạy ~90% và độ đặc hiệu cao trong việc định vị tổn thương đặc thù theo căn nguyên (thùy thái dương trong HSV, nhân xám trong VNNB, thân não trong EV71).
3. Thiết lập hệ biến số tiên lượng nặng độc lập: Hồi quy đa biến xác lập 3 yếu tố nguy cơ cốt lõi: Thang điểm Glasgow $\le 8$ khi vào viện ($aOR = 4,21$), co giật kéo dài ($aOR = 2,78$) và hạ natri máu $< 130 \text{ mmol/L}$ ($aOR = 2,45$).
4. Xác định giá trị sống còn của cửa sổ can thiệp Acyclovir: Khẳng định việc dùng thuốc kháng virus sớm trong vòng $< 4$ ngày kể từ khi khởi phát giúp giảm tỷ lệ tử vong do viêm não HSV xuống dưới 10%.
5. Mở ra các dòng nghiên cứu mũi nhọn: Đặt nền móng cho việc ứng dụng sinh học phân tử thế hệ mới (Metagenomic NGS), chẩn đoán viêm não tự miễn và nghiên cứu gen miễn dịch học thần kinh tại Việt Nam.
6. Giá trị di sản bền vững: Cung cấp cơ sở khoa học xác thực phục vụ hoàn thiện phác đồ cấp cứu VNC của Bộ Y tế và định hướng chiến lược tiêm chủng vắc xin bảo vệ sức khỏe trẻ em toàn diện.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Định nghĩa và phân loại viêm não cấp 1. Định nghĩa Viêm não cấp là một tình trạng bệnh lý do viêm xảy ra ở một phần, nhiều phần hoặc toàn bộ nhu mô não, có thể bao gồm cả tủy sống, màng não và các rễ thần kinh do nhiều nguyên nhân gây nên. Đa phần các trường hợp viêm não cấp đều xảy ra cấp tính, chỉ có số ít trường hợp viêm não cấp mãn tính [12].

Trên phương diện dịch tễ học cũng như sinh lý bệnh, viêm não cấp được phân biệt với viêm màng não thông qua khám xét lâm sàng và cận lâm sàng mặc dù hai thể bệnh này đều có những triệu chứng của tình trạng viêm màng não như sợ ánh sáng, nhức đầu hay cổ cứng. Viêm não cấp hiểu theo nghĩa đen thì đó là “tình trạng viêm của nhu mô não” nghĩa là có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau như virus, vi khuẩn, kí sinh trùng, yếu tố tự miễn dịch, bệnh chuyển hoá, nhiễm độc… trong đó viêm não cấp do virus là hay gặp nhất trong số những trường hợp xác định được căn nguyên. Thuật ngữ viêm não cấp dùng để chỉ các trường hợp tổn thương não bộ do mọi nguyên nhân mặc dù cơ chế bệnh sinh và triệu chứng có thể khác nhau. Trong viêm não cấp có thể có thương của màng não kèm theo nên người ta hay sử dụng thuật ngữ viêm não cấp - màng não.

Nếu tổn thương lan toả đến vùng tuỷ sống sẽ dùng thuật ngữ viêm não cấp - tuỷ. Phân loại viêm não cấp và một số thuật ngữ liên quan 1. Phân loại viêm não cấp Theo tác giả Phạm Nhật An năm 2016 viêm não cấp được chia làm 4 thể sau [13]: 4 - Viêm não cấp tiên phát: viêm não cấp xuất hiện khi vi sinh vật trực tiếp tấn công não và tủy sống (tủy gai). Bệnh có thể xuất hiện vào bất cứ thời gian nào trong năm (viêm não cấp tản phát) hoặc có thể xuất hiện theo mùa đôi khi thành dịch, nguyên nhân thường gặp nhất là do virút.

- Viêm não cấp thứ phát: viêm não cấp sau nhiễm trùng trước tiên vi sinh vật gây bệnh ở một số cơ quan khác ngoài hệ thần kinh trung ương và sau đó mới biểu hiện ở não hoặc não - tủy. - Viêm não cấp do yếu tố tự miễn dịch: tình trạng viêm não cấp xảy ra do yếu tố tự miễn dịch tấn công trực tiếp hoặc gián tiếp vào não ví dụ: viêm não cấp tủy rải rác cấp tính (ADEM), ung thư… - Viêm não cấp mãn tính (hay viêm não cấp bán cấp): tình trạng viêm não cấp phát triển từ từ qua nhiều tháng, ví dụ viêm não cấp do HIV, viêm não cấp sau sởi… 1. Một số thuật ngữ liên quan Có một số thuật ngữ thường được dùng cùng với thuật ngữ viêm não cấp như: - Viêm màng não (meningitis): là tình trạng bệnh lý do viêm lớp màng mỏng bao bọc não và hệ thần kinh cột sống, nguyên nhân phần lớn là do vi khuẩn, tiếp đó là một số virus từ nơi khác trong cơ thể qua máu lan vào dịch não tủy, nhưng một số rất ít cũng có thể do nấm hay ký sinh trùng. Một số rất ít khác có thể viêm màng não do phản ứng với hóa chất hay bệnh tự miễn.

- Viêm não - màng não (meningoencephalitis): là tình trạng viêm cả não và màng não, căn nguyên thường do vi khuẩn, virus, nấm, ký sinh trùng, yếu tố miễn dịch, hóa chất… - Bệnh não (encephalopathy): là một thuật ngữ chung mô tả các bệnh ảnh hưởng đến cấu trúc và chức năng của não, có rất nhiều thể bệnh được mô tả như: thể dai dẳng, thể thoáng qua, một số thể hiện diện ngay tại thời điểm 5 sinh và tồn tại suốt đời, một số thể khác mắc phải sau sinh và tiến triển ngày càng nặng. - Viêm não tủy (encephalomyelitis): là thuật ngữ dùng để chỉ tình trạng viêm cả tổ chức não và tủy sống. Về lâm sàng, ngoài các triệu chứng tổn thương não còn có các dấu hiệu do tổn thương tủy sống gây ra, hay gặp nhất là các dấu hiệu tổn thương ngoại tháp, rối loạn cảm giác, liệt tủy…[13]. Dịch tễ học viêm não cấp 1.

Dịch tễ học viêm não cấp trên thế giới Tỉ lệ viêm não cấp trên thế giới rất khó đánh giá do có sự khác nhau về định nghĩa và hệ thống báo cáo. Tuy nhiên các yếu tố địa lý như khí hậu, sự hiện diện của dịch bệnh hoặc các vec tơ truyền bệnh cũng như các chương trình tiêm chủng tại địa phương ảnh hưởng đến tỷ lệ viêm não cấp ở từng nơi trên thế giới. Ở các nước phương Tây, tỷ lệ mắc bệnh viêm não cấp ở trẻ em ước tính khoảng 2-18/100.000 trẻ hàng năm với tỷ lệ cao nhất ở trẻ nhỏ [14], [15], [16], [17]. Nghiên cứu phân tích của Jmor và cộng sự năm 2008 tập hợp 87 nghiên cứu viêm não cấp trên thế giới cho thấy tỉ lệ viêm não cấp ở các nước phương Tây trong những năm gần đây là 10,5 đến 13,8/100.000 trẻ em, tỉ lệ này trên người trưởng thành là khoảng 2,2/100.

Nghiên cứu tại Phần Lan trong 20 năm từ 1968 đến 1987 tại bệnh viện trẻ em thuộc đại học Helsinki tiếp nhận điều trị 401 trẻ bị viêm não cấp nhận thấy tỷ lệ mắc viêm não cấp giai đoạn này là 16,7/100.000 trẻ/ năm với lứa tuổi chủ yếu <10 tuổi, lứa tuổi mắc cao nhất là từ 1 đến 1,9 tuổi [17]. Một nghiên cứu đa trung tâm ở Châu Âu trong thập niên cuối của thế kỷ 20 cho thấy, tỉ lệ viêm não cấp chung ở trẻ em là 10,5 đến 18,4/100.000 cao nhất ở lứa tuổi < 1 tuổi [16]. Tại Mỹ nghiên cứu tỉ lệ viêm não cấp nhập viện trong vòng 10 năm từ năm 2000 đến năm 2010 là 7,3/100.000 dân với tỷ lệ cao nhất gặp ở trẻ dưới 1 tuổi 13,5/100.000 và thấp nhất ở trẻ từ 10 đến 14 tuổi với tỉ lệ là 4,1/100.000, tỉ lệ 6 xác định được căn nguyên xấp xỉ 50% [19]. Tuy nhiên do thiếu các tiêu chuẩn chẩn đoán đặc hiệu và thống nhất nên ngay tại Mỹ tỷ lệ viêm não cấp và căn nguyên viêm não cấp cũng còn chưa thật rõ ràng và chắc chắn.

Trong thập kỷ 90 thế kỷ XX, bệnh viêm não cấp lây truyền qua muỗi đốt ở Mỹ rất ít chỉ dưới 200 trường hợp mỗi năm chủ yếu là do La Cross encephalitis virus. Nhưng tới năm 1999 viêm não cấp do West Nile virus lần đầu tiên được phát hiện và đến năm 2002 đã trở thành dịch ở một số bang vào mùa hè với 4156 trường hợp mắc và 284 trường hợp tử vong với 96% số ca bệnh trên 19 tuổi nhưng vẫn có những trường hợp mắc ở tuổi bú mẹ và 1 trường hợp bẩm sinh [20]. Tại châu Á đặc biệt vùng Đông Nam Á nguyên nhân hàng đầu gây viêm não cấp tính là virus VNNB. Dữ liệu của Tổ chức Y tế Thế giới năm 1966 đến năm 1996 tại khu vực này ước tính có 68.000 trường hợp mắc VNNB và 15.000 ca tử vong mỗi năm, năm 1994 có khoảng 175.000 trường hợp mắc, hơn 43.750 trường hợp chết và 78.750 trẻ em khuyết tật còn sống sót.

Hiện nay virus VNNB ảnh hưởng đến hơn 50.000 người mỗi năm với tỷ lệ tử vong từ 8-30% và khuyết tật 50-60%, trẻ em chịu gánh nặng bệnh tật lớn nhất [21]. Điều đáng lưu ý là tỉ lệ viêm não cấp chung ở các nước phương Tây và các nước nhiệt đới khác biệt không đáng kể, thậm chí còn cao hơn so với các nước nhiệt đới (tỉ lệ viêm não cấp ở các nước nhiệt đới là 6,34/100.000) căn nguyên viêm não cấp phần lớn là do virus hoặc tương tự virus nhưng tỉ lệ xác định được căn nguyên chỉ chiếm một nửa số ca bệnh. Một số căn nguyên virus gây viêm não cấp tản phát trên thế giới như HSV, một số gây dịch như dịch viêm não cấp do enterovirus 71 bùng phát tại châu Á, một số khác do yếu tố địa lý như viêm não cấp do arbovirus, viêm não cấp do Tick-borne virus thường gặp ở Châu Âu hoặc VNNB thường gặp ở Châu Á [22], [14], [23], [24]. Trước khi có vắc xin phòng bệnh quai bị, sởi và rubella những virus này gây ra một tỷ lệ không nhỏ các trường hợp mắc bệnh viêm não cấp hàng năm.

Thật đặc biệt khi một 7 nghiên cứu ở Phần Lan chỉ ra rằng tỉ lệ mắc viêm não cấp là không thay đổi sau khi có các chương trình tiêm chủng nhưng nguyên nhân gây viêm não cấp lại thay đổi và một bức tranh tương tự cũng được thấy ở Thụy Điển là tỉ lệ viêm não cấp không hề thay đổi sau khi sử dụng vắc xin phòng sởi, quay bị, rubella trong chương trình tiêm chủng quốc gia [25], [26], [27]. Dịch tễ học viêm não cấp ở Việt Nam Tại Việt Nam, bệnh viêm não cấp được ghi nhận cả ở trẻ em và người lớn từ trước Cách mạng tháng 8 năm 1945 nhưng không xác định được căn nguyên mà chỉ được chẩn đoán là “hội chứng não cấp” [13]. Sau cách mạng tháng 8 những năm thập niên 60, 70, 80 của thế kỷ 20 đã xảy ra nhiều vụ dịch viêm não cấp chủ yếu là VNNB. Tỷ lệ mắc bệnh tại cộng đồng không có số liệu chính xác, tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ em cao hơn nhiều so với người lớn, trẻ nam mắc nhiều hơn trẻ nữ, thường xảy ra các vụ dịch vào mùa hè tập trung từ tháng 4 đến hết tháng 7 với tỷ lệ tử vong và di chứng khá cao [13].

Tại Việt Nam nghiên cứu về viêm não cấp ở Việt Nam từ năm 1985 đến 1993 ghi nhận tỉ lệ mắc từ 1-8 trường hợp/100. Một khảo sát khác về tình hình viêm não cấp ở Việt Nam từ năm 1998 đến năm 2007 trên cả nước nhận thấy viêm não cấp xuất hiện ở cả 64 tỉnh thành, với tỉ lệ mắc trung bình ở các tỉnh phía Bắc là 3,0 trường hợp/100.000 dân và phía Nam là 1,9 trường hợp /100.000 dân với căn nguyên chủ yếu là do virus VNNB có tỉnh lên tới 85% [9]. Bệnh VNNB được ghi nhận lần đầu tiên ở Việt Nam vào năm 1952, bệnh lưu hành trong cả nước nhưng nhiều nhất ở các tỉnh đồng bằng và trung du miền Bắc. Các ổ dịch phần lớn tập trung ở những vùng trồng nhiều lúa nước kết hợp với chăn nuôi lợn hoặc vùng trung du bán sơn địa có trồng nhiều hoa quả và nuôi lợn.

Vắc xin VNNB đã được đưa vào chương trình tiêm chủng mở rộng từ năm 1997 ban đầu ở một số tỉnh và thành phố nguy cơ cao dần dần mở rộng dần ra các địa phương khác.