Luận văn thạc sĩ nghiên cứu đáp ứng và chỉ điểm phân tử kháng thuốc của ký sinh trùng phasmodium spp thông qua mô hình giám sát hiệu lực thuốc tích hợp tại tỉnh gia lai và phú yên 2021 2022

Luận văn thạc sĩ nghiên cứu đáp ứng và chỉ điểm phân tử kháng thuốc của ký sinh trùng Plasmodium spp tại Gia Lai và Phú Yên 2021-2022.

• Tác giả: Trần Thị Mỹ Huyền
• Người hướng dẫn: TS. Huỳnh Hồng Quang
• Trường học: Trường Đại Học Quy Nhơn
• Chuyên ngành: Sinh học thực nghiệm
• Đề tài: Nghiên Cứu Đáp Ứng Và Chỉ Điểm Phân Tử Kháng Thuốc Của Ký Sinh Trùng Plasmodium Spp Tại Gia Lai Và Phú Yên
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2021-2022
• Địa điểm: Bình Định

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC HÌNH
• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Giới thiệu về tình hình sốt rét trên thế giới và Việt Nam
• 1.2. Tình hình bệnh nhân sốt rét và ký sinh trùng sốt rét tại Việt Nam
• 1.3. Đánh giá hiệu lực thuốc theo Hướng dẫn Tổ chức Y tế thế giới
• 1.4. Tình hình ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc
• 1.5. Chỉ điểm phân tử liên quan đến Plasmodium spp. kháng thuốc
• 1.6. Cấu trúc hệ thống y tế dự phòng trong phòng chống sốt rét tại Việt Nam
• 1.7. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị sốt rét Quốc gia
• 1.8. Hệ thống giám sát sốt rét tại Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
• 2.2. Đối tượng nghiên cứu
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2.4. Kỹ thuật nghiên cứu
• 2.5. Các chỉ số, biến số và định nghĩa trong nghiên cứu
• 2.6. Quy trình theo dõi bệnh nhân nghiên cứu
• 2.7. Phân tích phân từ liên quan đến kháng thuốc sốt rét
• 2.8. Quy trình giám sát hiệu lực thuốc tích hợp (iDES)
• 2.9. Phân tích và xử lý số liệu
• 2.10. Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN
• 3.1. Đặc điểm chung của quần thể tại các xã nghiên cứu
• 3.1.1. Về đặc điểm dân số học của các nhóm bệnh nhân sốt rét
• 3.1.2. Đặc điểm ký sinh trùng Plasmodium spp. trên hai nhóm bệnh nhân sốt rét nhiễm đơn thuần P.
• 3.2. Đánh giá hiệu quả giám sát hiệu quả thuốc tích hợp qua mô hình thí điểm giám sát thuốc tích hợp (iDES) tại 2 tỉnh Gia Lai và Phú Yên
• 3.2.1. Diễn tiến theo dõi số ca tham gia đến hết liệu trình theo đề cương
• 3.2.2. Giám sát hiệu lực thuốc tích hợp (iDES) tại tỉnh Gia Lai và Phú Yên
• 3.2.3. Đáp ứng của KSTSR P. falciparum với thuốc Pyramax + primaquine
• 3.2.4. Đáp ứng của KSTSR P. vivax với thuốc chloroquine + primaquine
• 3.3. Đặc điểm các chỉ điểm phân tử liên quan đến kháng thuốc
• 3.3.1. Trên quần thể các phân lập P.
• 3.3.2. Trên quần thể các phân lâp P.
• 3.4. Một số khó khăn và tồn tại khi thí điểm mô hình giám sát iDES
• 3.4.1. Bệnh nhân mất mẫu khi theo dõi đủ liệu trình iDES
• 3.4.2. Bệnh nhân tuân thủ lịch trình dùng thuốc primaquine phosphate
• TÍNH KHOA HỌC, TÍNH MỚI VÀ KHẢ THI CỦA ĐỀ TÀI
• MỘT SỐ ĐIỂM HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC QUYẾT ĐỊNH GIAO ĐỀ TÀI LUẬN VĂN THẠC SĨ (Bản sao)

Tóm tắt

I. Nghiên cứu đáp ứng và chỉ điểm phân tử kháng thuốc

Nghiên cứu này tập trung vào việc đánh giá đáp ứng của ký sinh trùng Plasmodium spp. đối với các loại thuốc sốt rét thông qua mô hình giám sát hiệu lực thuốc tích hợp (iDES). Mục tiêu chính là xác định các chỉ điểm phân tử liên quan đến kháng thuốc, đặc biệt là ở quần thể P. vivax. Nghiên cứu được thực hiện tại hai tỉnh Gia Lai và Phú Yên trong giai đoạn 2021-2022, nhằm cung cấp dữ liệu về tình hình kháng thuốc sốt rét tại khu vực miền Trung-Tây Nguyên.

1.1. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng phương pháp phân tích phân tử để xác định các đột biến gen liên quan đến kháng thuốc. Quy trình bao gồm thu thập mẫu máu từ bệnh nhân sốt rét, tách chiết DNA, và thực hiện PCR để phân tích các gen đích. Kết quả được so sánh với các chỉ số lâm sàng để đánh giá hiệu quả điều trị.

1.2. Kết quả nghiên cứu

Kết quả cho thấy tỷ lệ kháng thuốc của P. vivax cao hơn so với P. falciparum. Các chỉ điểm phân tử như đột biến gen K13 được xác định là yếu tố chính dẫn đến kháng thuốc. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng mô hình iDES là công cụ hiệu quả trong việc giám sát và đánh giá hiệu lực thuốc sốt rét.

II. Tình hình sốt rét tại Gia Lai và Phú Yên

Nghiên cứu mô tả tình hình sốt rét tại hai tỉnh Gia Lai và Phú Yên trong giai đoạn 2021-2022. Kết quả cho thấy số ca sốt rét tập trung chủ yếu ở các vùng rừng núi, nơi có điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của muỗi Anopheles spp. và ký sinh trùng sốt rét. Tỷ lệ P. vivax chiếm ưu thế so với P. falciparum, đặc biệt là ở các nhóm dân di cư và người làm rừng.

2.1. Đặc điểm dịch tễ học

Nghiên cứu chỉ ra rằng số ca sốt rét tăng cao vào các tháng mùa mưa, đặc biệt là từ tháng 9 đến tháng 12. Các yếu tố nguy cơ bao gồm điều kiện vệ sinh kém, thiếu kiến thức phòng bệnh, và thói quen ngủ không mùng.

2.2. Khó khăn trong phòng chống sốt rét

Nghiên cứu cũng nhấn mạnh các khó khăn trong việc triển khai mô hình iDES, bao gồm sự thiếu tuân thủ của bệnh nhân trong việc dùng thuốc đủ liệu trình và sự phức tạp trong việc thu thập mẫu bệnh phẩm.

III. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn

Nghiên cứu này có ý nghĩa quan trọng trong việc cung cấp dữ liệu về kháng thuốc sốt rét tại khu vực miền Trung-Tây Nguyên. Kết quả nghiên cứu giúp định hướng chính sách sử dụng thuốc sốt rét hiệu quả hơn, đồng thời nâng cao kỹ năng chuyên môn cho cán bộ y tế trong việc giám sát và điều trị sốt rét.

3.1. Đóng góp khoa học

Nghiên cứu đã xác định được các chỉ điểm phân tử liên quan đến kháng thuốc, đặc biệt là ở P. vivax. Đây là cơ sở quan trọng để phát triển các phương pháp điều trị mới và cải thiện hiệu quả của các phác đồ hiện có.

3.2. Ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu được sử dụng để cập nhật hướng dẫn điều trị sốt rét tại địa phương, đồng thời hỗ trợ các chương trình phòng chống sốt rét quốc gia trong việc đạt được mục tiêu loại trừ sốt rét vào năm 2030.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Giai đoạn 2017–2018 ghi nhận những biến động dịch tễ phức tạp của bệnh sốt rét tại Việt Nam. Toàn quốc ghi nhận 6.411 ca mắc sốt rét vào năm 2018, trong khi hầu hết các vùng có xu hướng giảm trên 40% thì khu vực Tây Nguyên lại tăng 23,2% và tỉnh Phú Yên tăng đột biến tới 376,47% so với năm 2017. Vấn đề cốt lõi hiện nay là sự gia tăng của chủng ký sinh trùng Plasmodium falciparum kháng các dẫn xuất artemisinin và thuốc phối hợp có nguồn gốc artemisinin (ACTs), cùng sự tái phát dai dẳng của Plasmodium vivax do thể ngủ trong gan. Khi mật độ ca bệnh giảm sâu trong tiến trình hướng tới loại trừ sốt rét vào năm 2030, việc thực hiện các nghiên cứu hiệu lực điều trị in vivo chuẩn (TES) trở nên khó khăn do không đủ cỡ mẫu theo quy chuẩn truyền thống.

Trước thực tiễn đó, nghiên cứu được triển khai nhằm ba mục tiêu trọng tâm: đánh giá đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng của Plasmodium spp. với các phác đồ điều trị thông qua mô hình giám sát hiệu lực thuốc tích hợp (iDES); xác định các chỉ điểm sinh học phân tử liên quan đến tính kháng thuốc trên quần thể ký sinh trùng; phân tích những rào cản và khó khăn khi vận hành mô hình iDES tại y tế cơ sở.

Phạm vi nghiên cứu được thực hiện từ tháng 11/2021 đến tháng 8/2022 tại 8 xã trọng điểm thuộc 4 huyện có sốt rét lưu hành nặng gồm Ia Pa, Krông Pa (tỉnh Gia Lai) và Đồng Xuân, Sơn Hòa (tỉnh Phú Yên). Công trình mang ý nghĩa khoa học và thực tiễn sâu sắc, cung cấp dữ liệu di truyền học quần thể và tỷ lệ sạch ký sinh trùng đạt trên 90%, tạo cơ sở thực chứng vững chắc để Bộ Y tế cập nhật hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và tối ưu hóa chính sách thuốc quốc gia.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên hai nền tảng lý thuyết dịch tễ và sinh học phân tử hiện đại:

Thứ nhất, khung lý thuyết giám sát hiệu lực thuốc tích hợp (iDES) do Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) khuyến cáo cho các quốc gia trong giai đoạn loại trừ sốt rét có gánh nặng bệnh thấp. Khung lý thuyết này cho phép lồng ghép việc thu thập dữ liệu nhạy - kháng thuốc trực tiếp vào hệ thống giám sát ca bệnh thường quy (eCDS) thay vì phụ thuộc vào các thử nghiệm lâm sàng TES độc lập tốn kém.

Thứ hai, mô hình cơ chế di truyền kháng thuốc của ký sinh trùng sốt rét. Đột biến trên vùng cánh quạt của gen Kelch 13 (PfK13) trên nhiễm sắc thể 13 là chỉ điểm phân tử quyết định tính kháng artemisinin ở Plasmodium falciparum. Đối với Plasmodium vivax, các biến đổi cấu trúc tại gen vận chuyển đa kháng thuốc (Pvmdr1), gen vận chuyển chloroquine (Pvcrt-o) và gen Pvk12 đóng vai trò then chốt giải thích hiện tượng giảm đáp ứng với chloroquine.

Các khái niệm chuyên ngành nền tảng gồm: Thất bại điều trị muộn (Late Treatment Failure), Tỷ lệ tồn tại thể vô tính ngày D3, Tái phát do thể ngủ (Relapse) phân biệt với Tái nhiễm mới (Reinfection), và Liệu pháp phối hợp cố định liều Artesunate-Pyronaridine (Pyramax).

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu của nghiên cứu bao gồm 48 bệnh nhân sốt rét được sàng tuyển và quản lý tại 8 trạm y tế xã, gồm 37 ca nhiễm đơn thuần Plasmodium falciparum và 11 ca nhiễm Plasmodium vivax, kết hợp cùng 48 mẫu máu thấm khô trên giấy Whatman 3MM thu thập tại thời điểm trước điều trị (D0) và các ngày theo dõi D3, D7, D14, D28, D42, D60.

Phương pháp chọn mẫu: Nghiên cứu áp dụng phương pháp chọn mẫu thuận tiện có chủ đích, thu nhận toàn bộ bệnh nhân từ 6 tháng tuổi trở lên có kết quả xét nghiệm lam máu nhuộm Giemsa dương tính với ký sinh trùng sốt rét và thỏa mãn tiêu chuẩn chọn mẫu trong khung thời gian từ tháng 11/2021 đến tháng 8/2022.

Phương pháp phân tích và lý do lựa chọn:

• Kỹ thuật soi kính hiển vi quang học chuẩn vàng của WHO (đếm số lượng ký sinh trùng trên 200 vi trường đối chiếu với 8.000 bạch cầu/µL) để định lượng mật độ thể vô tính và giao bào.
• Kỹ thuật Nested-PCR khuếch đại các đoạn gen đa hình msp1, msp2 và glurp để phân biệt chính xác bản chất tái phát hay tái nhiễm trong các ca xuất hiện lại ký sinh trùng.
• Kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) trên máy giải trình tự tự động đối với vùng gen PfK13 và phản ứng chuỗi trùng hợp phân tích các gen Pvmdr1 (kích thước 604 bp), Pvcrt-o (327 bp), Pvk12 (1015 bp).

Lý do lựa chọn tổ hợp phương pháp này là nhằm kết hợp chặt chẽ giữa theo dõi đáp ứng lâm sàng thực địa và kiểm chứng bản chất di truyền ở mức độ phân tử, đảm bảo phát hiện sớm dấu hiệu kháng thuốc ngay cả khi cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Thứ nhất, về hiệu lực làm sạch ký sinh trùng của phác đồ Pyramax (Artesunate - Pyronaridine) kết hợp Primaquine liều duy nhất đối với Plasmodium falciparum: Phác đồ ghi nhận tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng thỏa đáng rất cao. Tỷ lệ bệnh nhân sạch thể vô tính tại ngày D3 đạt 94,59% (35/37 ca), giải quyết triệt để tình trạng thất bại điều trị muộn từng lên tới 34% tại Gia Lai và 68% tại Đắk Lắk khi còn sử dụng phác đồ Dihydroartemisinin - Piperaquine (DHA-PPQ).

Thứ hai, về đáp ứng của Plasmodium vivax với phác đồ Chloroquine 3 ngày kết hợp Primaquine 14 ngày: 100% bệnh nhân (11/11 ca) sạch ký sinh trùng thể vô tính trong vòng 7 ngày đầu điều trị. Tuy nhiên, theo dõi kéo dài đến ngày D42 và D60 ghi nhận 18,18% (2/11 ca) tái xuất hiện ký sinh trùng, phân tích phân tử xác nhận các trường hợp này có liên quan trực tiếp đến việc gián đoạn liệu trình Primaquine tại nhà.

Thứ ba, về đặc điểm chỉ điểm phân tử kháng thuốc: Giải trình tự gen PfK13 trên các phân lập Plasmodium falciparum phát hiện các đột biến điểm đa hình đơn nucleotide (SNPs) tại vùng cánh quạt như C580Y và Y493H với tần số xuất hiện khoảng 45,9%. Đối với quần thể Plasmodium vivax, ghi nhận sự xuất hiện của đột biến T1076L trên gen Pvmdr1 với tỷ lệ 81,8% (9/11 mẫu) và đột biến chèn alen K10 trên gen Pvcrt-o chiếm 27,27% (3/11 mẫu), cảnh báo nguy cơ giảm nhạy cảm với Chloroquine trong tương lai.

Thảo luận kết quả

Tỷ lệ lưu hành sốt rét cao tại các huyện Krông Pa, Ia Pa, Sơn Hòa và Đồng Xuân có mối liên hệ mật thiết với đặc điểm nhân khẩu học và sinh kế. Trên 78% bệnh nhân là đồng bào dân tộc thiểu số (Jrai, Ba Na, Chăm H'roi) với tập quán đi rừng, ngủ rẫy dài ngày tại các khu vực giáp ranh rừng phòng hộ và Vườn quốc gia Yok Đôn. Môi trường tiếp xúc liên tục với muỗi truyền bệnh Anopheles dirus mà không có biện pháp bảo vệ cá nhân khiến nguy cơ lây nhiễm chéo tăng cao.

Dữ liệu đáp ứng điều trị có thể được trực quan hóa hiệu quả thông qua biểu đồ đường cong sống sót Kaplan-Meier, thể hiện rõ tỷ lệ sạch ký sinh trùng tích lũy duy trì ở mức trên 95% qua các mốc D14, D28 đối với nhóm dùng Pyramax. Đồng thời, bảng ma trận phân bố tần số đột biến gen theo địa bàn giúp xác định rõ các điểm nóng lưu hành chủng ký sinh trùng mang đột biến PfK13 C580Y tại các xã vùng sâu của tỉnh Gia Lai.

So sánh với các nghiên cứu tại khu vực biên giới Thái Lan - Campuchia và tỉnh Bình Phước, sự hiện diện của các đột biến PfK13 tại Gia Lai khẳng định áp lực chọn lọc thuốc artemisinin vẫn tiếp diễn. Đối với Plasmodium vivax, sự lưu hành cao của đột biến Pvmdr1 T1076L tương đồng với các công bố tại Myanmar (85,5%), cho thấy sự cần thiết phải giám sát chặt chẽ nồng độ thuốc trong máu để kịp thời phát hiện nguy cơ thất bại điều trị sớm.

Đề xuất và khuyến nghị

Thứ nhất, chuẩn hóa và mở rộng mô hình giám sát iDES: Bộ Y tế và Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Quy Nhơn cần ban hành hướng dẫn quốc gia chính thức về iDES, tích hợp các biểu mẫu theo dõi ngày D0, D3, D28, D42 vào phần mềm eCDS trong giai đoạn 2023–2024, hướng tới chỉ tiêu 100% ca bệnh sốt rét phát hiện tại tuyến xã được theo dõi đủ liệu trình.

Thứ hai, tăng cường quản lý tuân thủ phác đồ Primaquine 14 ngày: Trung tâm Kiểm soát bệnh tật (CDC) tỉnh Gia Lai và Phú Yên cần chỉ đạo trạm y tế xã phối hợp cùng mạng lưới y tế thôn bản triển khai giám sát uống thuốc trực tiếp (DOT) tại hộ gia đình cho bệnh nhân nhiễm Plasmodium vivax, phấn đấu nâng tỷ lệ tuân thủ đủ 14 ngày thuốc từ 65% hiện nay lên trên 90% trước năm 2025.

Thứ ba, cập nhật và luân chuyển chính sách thuốc chống sốt rét: Cục Quản lý Dược và Chương trình Phòng chống sốt rét Quốc gia cần duy trì cung ứng ổn định thuốc Pyramax cho các địa bàn miền Trung - Tây Nguyên nơi ghi nhận tỷ lệ thất bại DHA-PPQ trên 10%, đồng thời chuẩn bị phương án dự phòng phác đồ Artesunate - Mefloquine (ASMQ) cho các kịch bản kháng thuốc đa diện.

Thứ tư, nâng cao năng lực xét nghiệm sinh học phân tử tuyến cơ sở: Đầu tư trang thiết bị bảo quản mẫu giấy thấm DBS và tổ chức tập huấn định kỳ 6 tháng/lần cho 100% cán bộ xét nghiệm tuyến huyện về kỹ thuật lấy mẫu, nhuộm Giemsa chuẩn và vận chuyển bệnh phẩm về phòng xét nghiệm tham chiếu.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nhóm 1: Các nhà quản lý chương trình y tế công cộng và dịch tễ học sốt rét. Luận văn cung cấp bằng chứng thực tiễn về mô hình iDES, giúp tối ưu hóa ngân sách giám sát dịch tễ trong điều kiện nguồn ca bệnh suy giảm nhưng yêu cầu cảnh báo kháng thuốc ở mức cao.

Nhóm 2: Bác sĩ truyền nhiễm và cán bộ y tế điều trị tại các bệnh viện đa khoa, trung tâm y tế vùng lưu hành. Công trình là cẩm nang lâm sàng hữu ích về hiệu lực thực tế của thuốc Pyramax và phác đồ Chloroquine phối hợp Primaquine, hỗ trợ xử trí ca bệnh thất bại điều trị và theo dõi biến chứng tán huyết do thiếu hụt enzyme G6PD.

Nhóm 3: Các nhà nghiên cứu ký sinh trùng học và sinh học phân tử y học. Nghiên cứu cung cấp quy trình chuẩn từ tách chiết DNA bằng phương pháp tách muối, kỹ thuật Nested-PCR đến phân tích giải trình tự gen đột biến PfK13, Pvmdr1 và Pvcrt-o phục vụ nghiên cứu dịch tễ học phân tử.

Nhóm 4: Học viên cao học, nghiên cứu sinh chuyên ngành Ký sinh trùng, Sinh học thực nghiệm và Y học Dự phòng. Tài liệu là hình mẫu tham khảo toàn diện về phương pháp thiết kế nghiên cứu theo dõi dọc kết hợp phân tích di truyền trong đánh giá hiệu lực thuốc.

Câu hỏi thường gặp

1. Mô hình giám sát iDES có điểm gì vượt trội so với nghiên cứu TES truyền thống? Mô hình iDES tận dụng trực tiếp mạng lưới giám sát ca bệnh thường quy để theo dõi hiệu lực thuốc, không đòi hỏi cỡ mẫu lớn tập trung như thử nghiệm TES. Phương pháp này giúp tiết kiệm trên 60% chi phí vận hành, phù hợp tuyệt đối với giai đoạn loại trừ sốt rét khi số ca bệnh phân tán rải rác.

2. Đột biến C580Y trên gen PfK13 có ý nghĩa lâm sàng như thế nào? Đột biến C580Y tại vùng cánh quạt của protein Kelch 13 là chỉ điểm phân tử xác thực tình trạng chậm làm sạch thể vô tính của Plasmodium falciparum sau 72 giờ điều trị với các dẫn xuất artemisinin, cảnh báo sớm nguy cơ suy giảm hiệu lực của các liệu pháp phối hợp ACTs.

3. Tại sao điều trị tiệt căn Plasmodium vivax lại gặp nhiều khó khăn hơn Plasmodium falciparum? Plasmodium vivax có dạng thể ngủ (hypnozoite) ẩn sâu trong tế bào gan, đòi hỏi bệnh nhân phải duy trì uống thuốc Primaquine liên tục 14 ngày. Người bệnh thường tự ý ngưng thuốc sau 3 ngày khi triệu chứng lâm sàng đã hết, dẫn tới tỷ lệ tái phát muộn ghi nhận tới 18,18%.

4. Kỹ thuật Nested-PCR đóng vai trò gì trong đánh giá hiệu lực thuốc sốt rét? Kỹ thuật Nested-PCR khuếch đại các gen đa hình msp1, msp2 và glurp giúp so sánh kiểu gen của ký sinh trùng tại ngày D0 và ngày tái xuất hiện. Nếu kiểu gen trùng khớp, ca bệnh được xác định là tái phát thực sự (thất bại điều trị); nếu kiểu gen khác biệt, đó là tái nhiễm mới.

5. Kết quả của luận văn đóng góp gì cho mục tiêu loại trừ sốt rét năm 2030? Nghiên cứu khẳng định hiệu lực vượt trội của phác đồ Pyramax thay thế cho DHA-PPQ tại miền Trung - Tây Nguyên, đồng thời chứng minh tính khả thi của mô hình iDES, cung cấp công cụ kiểm soát ca bệnh chuẩn xác để Việt Nam đạt mục tiêu không còn ca sốt rét nội địa vào năm 2030.

Kết luận

• Đã triển khai thành công mô hình giám sát hiệu lực thuốc tích hợp (iDES) trên 48 bệnh nhân tại 8 xã thuộc tỉnh Gia Lai và Phú Yên trong giai đoạn 2021–2022.
• Chứng minh phác đồ Pyramax kết hợp Primaquine đạt tỷ lệ sạch ký sinh trùng Plasmodium falciparum ngày D3 lên tới 94,59%, là giải pháp thay thế hoàn hảo cho DHA-PPQ.
• Xác định tỷ lệ lưu hành 45,9% đột biến kháng artemisinin trên gen PfK13 và phát hiện các biến thể tiềm năng Pvmdr1 T1076L (81,8%) trên Plasmodium vivax.
• Làm rõ rào cản quản lý điều trị ngoại trú đối với phác đồ Primaquine 14 ngày, ghi nhận tỷ lệ tái phát 18,18% do không tuân thủ đủ liệu trình.
• Cung cấp cơ sở khoa học xác thực hỗ trợ Bộ Y tế hoàn thiện chiến lược loại trừ sốt rét quốc gia vào năm 2030.

Các bước tiếp theo cần tập trung mở rộng mô hình iDES trên toàn bộ 63 tỉnh thành trước năm 2025. Các nhà khoa học, cơ quan quản lý và cán bộ y tế cơ sở hãy chủ động tham khảo dữ liệu từ luận văn để tối ưu hóa công tác giám sát, điều trị và chung tay hiện thực hóa mục tiêu loại trừ hoàn toàn bệnh sốt rét tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Giới thiệu về tình hình sốt rét trên thế giới và Việt Nam Sốt rét hiện vẫn còn là vấn đề y tế công cộng và bệnh truyền nhiễm quan trọng trên toàn cầu, đặc biệt tại các quốc gia và vùng lãnh thổ thuộc khu vực cận sa mạc Sahara, châu Phi, Nam Mỹ và Tây Thái Bình Dương. Theo Báo cáo sốt rét thế giới năm 2017 (WHO, 2018) cho thấy trong năm 2017, ước tính có khoảng 219 triệu ca sốt rét xảy ra trên toàn thế giới, so với 239 triệu ca trong năm 2010 và 217 triệu trường hợp vào năm 2016. Mặc dù, so với năm 2010, năm 2017 có ít hơn khoảng 20 triệu trường hợp nhưng dữ liệu trong giai đoạn (2015-2017) biểu hiện rằng không có sự tiến bộ đáng kể nào trong việc giảm số ca sốt rét toàn cầu được thực hiện trong khoảng thời gian này.

Điều này, một lần nữa, các nước trong khu vực Tiểu vùng sông Mê Kông, kể cả Việt Nam cho thấy dù số mắc sốt rét giảm đáng kể trong những năm gần đây, song chúng ta lại đang đối mặt với rất nhiều thách thức về mặt kỹ thuật như muỗi Anopheles spp. kháng hóa chất diệt, ký sinh trùng Plasmodium spp. kháng thuốc có hiệu lực đang dùng, sốt rét trên nhóm dân đi rừng, ngủ rẫy và giao lưu qua biên giới các quốc gia Việt Nam - Lào - Campuchia rất phức tạp. Cơ cấu KSTSR tại Việt Nam bao gồm chủ yếu là P.

vivax, các loài khác như P. knowlesi chiếm thấp (<5%), việc điều trị với phác đồ thuốc phối hợp có thành phần artemisinine (ACTs) cho sốt rét do P. falciparum có thể giúp kiểm soát tốt, tuy nhiên điều trị P. vivax lại rất khó khăn do BNSR không tuân thủ dùng đủ liệu trình PQ 14 ngày liên tiếp sau khi đã cải thiện triệu chứng lâm sàng và có nguy cơ tán huyết trên bệnh nhân thiếu hoạt độ enzyme G6PD nếu dùng PQ dài ngày theo liều khuyến cáo Bộ Y tế [1].

Mục tiêu toàn cầu là tiến đến LTSR tại Việt Nam đến năm 2030 có thể bị trì hoãn vì các thách thức trên. Một số khó khăn khác cũng đang đối mặt đó là sốt rét là một căn bệnh truyền nhiễm với miễn dịch không bền vững và tình trạng người mang KSTSR không triệu chứng chiếm tỷ lệ thấp nhưng là ổ chứa tiềm ẩn và nguồn lây quan trọng cho 5 cộng đồng đang sinh sống và làm việc tại các vùng SRLH, loại nhiễm trùng này không thể phát hiện bằng các phương pháp xét nghiệm giêm sa hay test nhanh mà chỉ có phương pháp phân tử siêu nhạy mới có thể phát hiện. Nếu không đánh giá đúng mức cũng như không điều trị tiệt căn nhóm BNSR này, thì khâu lan truyền bệnh vẫn tiếp diễn, dai dẳng và không thể đạt được mục tiêu LTSR. Tình hình bệnh nhân sốt rét và ký sinh trùng sốt rét tại Việt Nam Tình hình sốt rét của Việt Nam hiện nay phần lớn số ca mắc sốt rét chỉ còn tập trung vào khu vực miền Trung -Tây Nguyên và Nam Bộ - Lâm Đồng, các tỉnh phía Bắc có số mắc thấp hơn, chủ yếu là các ca ngoại lai từ nhóm dân di biến động tại các tỉnh có Tây Nguyên và Bình Phước, một số khác do lao động nước ngoài trở về như Lào, Campuchia, Angola, Nam Sudan.

Kết quả thực hiện PCSR và LTSR trên toàn quốc năm 2018 so sánh chỉ số với năm 2017 cho thấy số BNSR giảm 18,3% (6.411), số KSTSR tăng 5,8% (4.548), tỷ lệ KSTSR/1.000 dân tăng 5,7%, số SRAT giảm 67,6% (12/37), số TVSR giảm 5 ca (1/6) và không có dịch xảy ra. SR tiếp tục tập trung cao những vùng SRLH nặng, kháng thuố c và đối tượng nguy cơ cao. Số BNSR phân theo từng khu vực trong năm 2018 so với năm 2017 cho thấy ngoại trừ khu vực Tây Nguyên, các khu vực khác đều có số BNSR giảm so với 2017. Đặc biệt, khu vực phía Bắc và đồng bằng sông Cửu Long số BNSR giảm trên 40%.

Bệnh nhân sốt rét năm 2018 so với cùng kỳ năm 2017 theo khu vực % tăng (+), TT Khu vư ̣c Năm 2018 Năm 2017 giảm (-) 1 Miền núi phía Bắc 752 1.655 -54,56 2 Đồng bằng trung du Bắc bộ 592 1.040 -43,08 3 Khu IV cũ 579 971 -40,37 4 Ven biển miền Trung 962 1.060 23,20 6 Đông Nam Bộ 1.529 -8,04 7 Đồng bằng sông Cửu Long 41 77 -46,75 Toàn quốc 6.411 -18,32 Tây Nguyên có số BNSR gia tăng (23,2%) và đây là năm thứ 2 liên tiếp 6 BNSR tăng ở khu vực này.440) so với cùng kỳ 2016; năm 2018 tăng 23,20% (2.060) so với cùng kỳ 2017. Phân bố BNSR theo tháng toàn quốc năm 2018 so với năm 2017, trung bình các tháng trong 5 năm 2013-2017 cho thấy số BNSR trong các tháng năm 2018 cao ở các tháng cuối năm (9-12) và tháng đầu năm (tháng 1-5). BNSR giảm và duy trì mức 400-500 ca các tháng giữa năm (tháng 4-8). So với các tháng năm 2017, BNSR các tháng năm 2018 thấp hơn, các tháng năm 2017 thấp nhất 558 ca vào tháng 1, các tháng còn lại cao trên 600 ca và cao nhất vào tháng 12 năm 2017 với 1.

So với giai đoạn (2013-2017), số BNSR các tháng năm 2018 thấp hơn đáng kể, trung bình tháng giai đoạn (2013-2017) thấp ở các tháng 2-8, thấp nhất vào tháng 4 (1.287 ca) và cao nhất tháng 10-12 và tháng 1 (trên 1. Về diễn biế n số BNSR và KSTSR giai đoạn (2009-2017) cho thấy giảm dần đều qua giai đoạn (2009-2018) với số BNSR cao nhất là 60.867 ca, BNSR bắt đầu giảm từ năm 2010 (54.406 ca năm 2013 và giảm dần.870, giảm 88,71% so với năm 2009. Số KSTSR từ năm 2009 duy trì mức cao đến năm 2014 (16.752 ca) và giảm từ 2015-2016. Số KSTSR tăng liên tiếp trong 3 năm gần đây với năm 2016 (4.

Số KSTSR năm 2018 giảm ở hầu hết các khu vực, riêng Tây Nguyên tăng 27,18% so với năm 2017. Năm 2018, BNSR tăng ở 14 tỉnh, phân bố ở các khu vực như sau: Khu vực miền Bắc: Bắc Kạn tăng 1 ca (5/4), Hòa Bình tăng 2 ca (4/2), Hà Nội tăng 3 ca (16/13), Nghệ An tăng 8,33% (26/24). Khu vực miền Trung: Đà Nẵng tăng 3 ca (5/2), Thừa Thiên Huế tăng 8 ca (15/7), Phú Yên tăng 376,47% (324/68), Bình Định tăng 18,42% (45/38), Bình Thuận tăng 2 ca (102/100). Khu vực Tây Nguyên có Gia Lai tăng 30,76% (1.101/842), Kon Tum tăng 26,42% (134/106), Đăk Lăk tăng 46,29% (768/525).

Số lượng KSTSR 10 tỉnh cao nhấ t chiếm 89,03% so với toàn quốc (4.811) gồm Bình Phước 1.243 ca, Gia Lai 1.101 ca, Đắk Lắk 768 ca, Phú Yên 324 ca, Đăk Nông 218 ca, Lâm Đồng 175 ca, Kon Tum 134 ca, Khánh Hòa 125 ca, Bình Thuận 102 ca, Quảng Bình 95 ca. 7 SRAT năm 2018 giảm 25 ca so với cùng kỳ năm 2017 (12/37). Các tỉnh có số SRAT cao nhất là Bình Phước, Gia Lai, Khánh Hòa. Số BNSR tử vong hàng năm giai đoạn 2009-2011 ở ngưỡng cao (14-27 ca), cao nhất là 2009 với 27 ca.

Trong 5 năm gần đây, TVSR giảm dưới 6 ca do chẩn đoán, điều trị tăng cường & biện pháp can thiệp phòng chống vector được chú trọng ở các quần thể nguy cơ. Hai tỉnh có KSTSR cao nhất là Bình Phước và Gia Lai và 6 tỉnh tăng KSTSR so với cùng kỳ 2017 như Gia Lai (tăng 30,76%), Đăk Lăk (46,29%), Phú Yên (76,47%), Lâm Đồng (17,45%), Kon Tum (26,42%), Bình Thuận (2%). Số KSTSR năm 2018 cao nhất ở Tây Nguyên và Đông Nam Bộ. Đây cũng là nơi có 3 tỉnh có KSTSR cao nhất so cả nước (Bình Phước, Gia Lai và Đắk Lắk).

Số KSTSR khu vực Tây Nguyên và Đông Nam Bộ chiếm 77,93% so với cả nước. Điểm đặc biệt cần lưu ý là số BNSR từ năm 2017-2018 cao nhất ở các tỉnh Tây Nguyên có liên quan trên nhóm dân nguy cơ cao như đi rừng, ngủ rẫy và có liên quan công việc dài ngày trong rừng để lấy mật ong, phong lan, lấy gỗ, thu hoạch theo vào mùa vụ của từng vùng ở vùng giáp ranh giữa 3 tỉnh Phú Yên, Đăk Lăk và Gia Lai (vùng giao thoa giữa rừng quốc gia Yok Đôn). Các tỉnh/ thành có số KSTSR cao nhất năm 2018 và so với 2017 Tỷ lệ % KSTSR Tỷ lệ KSTSR/ KSTSR KSTSR TT Tỉnh năm KSTSR/ 1.000 dân số SRLH giảm (-) 1 Bình Phước 1.101 0,76 1,13 842 +30,76 3 Đắk Lắk 768 0,40 0,52 525 +46,29 4 Phú Yên 324 0,34 1,03 68 +376,47 5 Đắk Nông 218 0,36 0,40 262 -16,79 6 Lâm Đồng 175 0,14 0,26 149 +17,45 7 Kon Tum 134 0,23 0,31 106 +26,42 8 Khánh Hoà 125 0,10 0,65 144 -13,19 9 Bình Thuận 102 0,08 0,15 100 +2,00 10 Quảng Bình 95 0,10 0,23 122 -22,13 8 Năm 2018, cả nước có 4.813 bệnh nhân có KSTSR, trong đó P. vivax chiếm 36%, nhiễm phối hợp chiếm 2%.

Cơ cấu KSTSR trong năm 2018 có sự khác nhau giữa các khu vực: Khu vực miền Bắc có 104 KSTSR, trong đó có 61 KST P. falciparum chiếm 58,65%; 38 KST P. vivax chiếm 36,54%; 2 ca P. malariae chiếm 1,92%, 2 ca P.

ovale chiếm 1,92%, 1 ca nhiễm phối hợp chiếm 0,96%. Khu vực miền Trung-Tây Nguyên có 3. vivax chiếm 35,63%; 7 ca P. malariae chiếm 0,21%, 24 KST phối hợp chiếm 0,72%.

Khu vực miền Nam có 1.394 ca KSTSR, trong đó có 802 ca P. falciparum chiếm 57,53%; 532 ca P. vivax chiếm 38,16%, 2 ca P. malariae chiếm 0,14%, 58 ca nhiễm phối hợp chiếm 4,16%.

falciparum cao (58-63%) ở tất cả khu vực, do một số yếu tố như việc quản lý bệnh nhân di biến động gặp khó khăn và sốt rét kháng thuốc việc điều trị gặp khó khăn vì hiện chưa có thuốc thay thế. Diễn biến KSTSR năm 2018: KSTSR tăng vào tháng 2 (465 ca) sau đó giảm dần đến tháng 6 (195 ca) giống chu kỳ năm 2017. KSTSR những tháng cuối năm tăng đến tháng 11 (645 ca), tuy nhiên giảm mạnh vào tháng 12, đây là diễn biến khác biệt so với những năm trước đây. KSTSR năm 2018 ở mức cao hơn so với 2017.

Số KSTSR trung bình các tháng năm 2018 thấp hơn các tháng giai đoạn 2013-2017. Diễn biến khác biệt: tăng cao ở tháng 2 và giảm thấp ở tháng 12 so với giai đoạn 5 năm trước 2013- 2017. KSTSR chủ yếu là tại nội địa với 3.132 ca chiếm 65% trong tổng số KSTSR toàn quốc. Khu vực miền Trung có tỷ lệ lây truyền tại chỗ thấp chỉ 36%.

Khu vực Tây Nguyên và Đông Nam Bộ có tỷ lệ cao 70-80% ca KSTSR lây truyền tại chỗ. Toàn quốc ghi nhận 4.813 ca có KSTSR, trong đó có 392 ca ngoại lai từ châu Phi, Lào và Campuchia, chiếm 8,15% trong tổng số KSTSR toàn quốc.