MỞ ĐẦU Phản ứng khử hóa là một lr0ng những phản ứng quan lrọng nhất lr0ng tong hop hitu co. Đã có nhiều phoJơng pháp và tác nhân khử hóa khác nhau đơjợc phát triển, †ạ0 ra công cụ đắc lực ch0 những nghiên cứu lổng hợp h0ặc siến đôi cầu trúc các hợp chất. Vinca-alkal0id 1a cdc hop chat dimer indOl-indOlin thuộc về họ ApOcyanaceae, va dai diện ch0 một tr0ng những l0ại chất chống ung thơi quan trọng nhất, chúng đojợc phái hiện lác dụng lâm sàng ir0ng hóa trị ung †hơt lr0ng những năm 1950. hơn 50 năm sau, 2 l0ại thuốc vinslasine và vincrisine vẫn đojợc sử dụng rộng rãi lr0ng hóa trị ung tho, và nhiều dẫn xuất của chúng cũng có tiềm năng trở thành thuốc chéng ung tho.
Với cấu trúc phức lạp chứa nhiều nhóm chức phản ứng, vinca-alkal0id đặt ra những thách thức tr0ng việc liến hành những siễn đôi hóa học trén cấu lrúc mang lính chọn lọc, đặc siệt là với các phản ứng khử hóa vốn choơJa đojợc nghiên cứu nhiều lrên những cấu trúc này. Vì vậy, ir0ng luận văn này, chúng lôi đã lựa chọn một dẫn xuất của vinelasline là 3°-cyan0anhydr0vinelasine làm mô hình đầy thú vị để nghiên cứu một số phản ứng khử hóa chọn lọc cũng nhơI góp phần làm phOng phú hơn ch0 lhơi viện những vinca-alkal0id có liềm năng h0ại lính sinh học. Phản ứng khử tr0ng lông hợp hữu cơ Phản ứng khử là một tr0ng những phản ứng quan trọng nhất lr0ng tổng hợp hữu cơ, nhiều l0ại nhóm chức khác nhau có thê đojợc khử hóa. Sự khử hóa những nhóm chức hình thành nên một lớp những phản ứng †ra0 đổi nhóm chức tr0ng lổng hợp hữu cơ, là mội công cụ hữu hiệu lr0ng việc siến đổi cấu lrúc các hợp chất.
các phản ứng khử hóa diễn ra với sự giảm lrạng thái 0xi hóa và nhận thêm elecir0n, ví dụ sự khử hóa bu†an-2-0ne thành pulan-2-0I h0ặc prOpanenitrile thành bulanamine: - -1 L thu 2 e ` +3 thu 4 e" NL > c>=N ——~ O OH các kĩ thuậi khử hóa dò khác nhau ở cơ chế và tác nhân nhơỊng hầu hết đều đại đojợc còng mội mục đích siến đôi nhóm chức. Tuy nhiên sẽ có những khác siệt lr0ng h0ạt lính các nhóm chức, cũng nhơi các vẫn đề chọn lọc hóa học và lập thé liên quan lới các lác nhân khác nhau. Vi vay, sau day chong 161 sé doja ra các phản ứng khử †he0 phân l0ại tác nhân và †hả0 luận về các chuyển hóa nhóm chức có thé áp dụng đojợc. Khử hóa sử dụng các lác nhân hydride Ta sẽ pat dau xem xét với một lại lác nhân khử hóa đojợc sử dụng phô siến và quan trọng nhất, đó là các hydride.
hai trOmg sé cdc acid Lewis phé pién và quan trong là s0ran (bha) và nhôm hydride, còn đojợc gọi là alane (Alha). cả hai đều đojợc siết tới là các lác nhân khử, và có thê đojợc chuyên hóa thành phức hydride loJơng ứng, Oran thành bh - và nhôm hydride thamh Alh ~. Đặc điểm quan trong mhat trOng các cầu trúc này liên quan tới đặc lính khử hóa là sự phân cực liên kết b-h và Al-h, đơợc đặc lá sởi một nguyên tử hydr0 mang phần âm điện ồ' và nguyên lử s0r0n hÖặc nhôm mang phan dojơng điện ð*. Sự có mặt của hydr0 ö' (hydride) làm hai phức hydride này có h0ạt lính 2 khử lối.
Ihững phức hydride này đơjợc gọi là các tác nhân khử hóa hydride và là trọng lâm tr0ng mục lrình bày này. H oH HoH 5 \/ 8 ð'B——H Š' A——H H H phức hydrid của BH; phức hydrid của AIHa các phức hydride trên đều có thể siến đổi h0ạt tính khử sằng cách lhay thế các nguyên lử hydr0 với các nhóm đây elecdr0n hOặc hút eleclr0n. Về mặt lý thuyết, các nhóm hút eleclr0n gắn trực liếp và0 nguyên Hr kim l0ại làm giảm phân cực liên kết b-h và Al-h, làm ch0 nguyên lử hydr0 í† phân cực hơn với phần âm điện ô' nhỏ hơn, d0 đó làm giảm h0ạt tính khử hóa. IIgoloc lại, các nhóm day electrOn làm lăng sự phân cực liên kết, dẫn lới phần âm điện ð lớn hơn và làm ch0 lác nhân khử mạnh hơn.
Mội số dẫn xuất xúc lác khử hóa với mô hình ở lrên cũng sẽ đojợc trình pay lr0ng mục này.LL Talio0s0hydside Tlatri s0r0hydride (Tabhu) đơjợc điều chế lần đầu liên sởi Schlesinger và br0wm và0 năm 1943 sằng phản ứng của nalri hydride (Iah) với trimethylk0rale, b(0Me)s [S1, 82] 4NaH + B(OMe); ——» NaBH,+3MeƠNa” Tlatri Ohydride dojgc cOi 14 một tác nhân chọn lọc [19], nghĩa là nó là một lác nhân khử hóa yếu hơn khi sO sánh với LiAlha. Ialri s0r0hydride rất hữu ích ch0 các phản ứng khử aldehyde, kel0ne hay các chl0ride acid lr0ng sự có mặt của các nhóm chức dễ khử hóa khác [2l]. h0ại lính loơng đối thấp của nalri b0r0hydride đơyợc phản ánh sằng dung môi sử dụng ch0 sự khử hóa. Ilơjớc và dung môi alc0I đojợc sử dụng chủ yếu nhờ sự lan lối của nalri.
Ialri s0r0hydride phản ứng với nojớc để hình thành các chất trung gian hydr0xys0r0hydride, những sản phẩm này cũng có lính khử nhẹ. Phản ứng lolơng lự với các alcOl diễn ra khá chậm, vì vậy dung môi thông dụng nhất để khử hóa các hợp chất hữu cơ là elhan0l và pr0pan-2-01. Dung dịch ethan01 của nalri s0r0hydride khử hóa các aldehyde và kel0ne lr0ng sự có mặt của các nhóm chức ep0xide, esler, lacl0ne, acid, mirile hay nmilr0, đặc biệt sự khử hóa aldehyde diễn ra rất dễ dàng [80]. Tr0ng tông hợp limaspermidine của Sha0 và cộng sự [101], sự khử hóa nhóm chức aldehyde †r0ng 1 chO alcOl 2 với hiệu suất 95% (hình I.
Ihìn chung, nalri s0r0hydride là một tác nhân luyệt vời ch0 sự khử hóa kel0ne hay aldehyde có mặt các nhóm esler [Š1], hydr0xyl ở vi tri o đối với carse0nyl [4], hợp phần care0hydrale [71] hay bal0gen ở vị trí a [29, 36]. cdc aryl kelOne [18] hay aryl aldehyde [26] cing dé dang dojgc khir hoa.aq NH4Cl 1 2 (95%) hình 1. Khử hóa aldehyde 1 thành alc0l 2 sởi Sha0 và cộng sự Hari s0r0hydride †hojờng ch0 sản phẩm khử 1,2 từ các dẫn xuất care0nyl liên hợp (một alc0l), đặc siệt khi care0n cuối của hệ liên hợp sị che chắn không gian. Tuy nhiên, các kel0ne và aldehyde không liên hợp thojờng đơjợc øu liên khử hóa hơn là hệ care0nyl liên hợp lr0ng cùng phân tử.
Lấy ví dụ lr0ng mội sojớc lr0ng tổng hợp magellanine (hình 1.), Paquele và cộng sự [98] xử lý 3 với Habha và thu đojợc 4 với hiệu suất lối mà không khử hóa tới đơn vị kel0ne liên hợp: 1, NaBHy, EtOH/CH,Cl, 2. aq NH,CI hình 1. Khử hóa kel0ne 3 thành alc0I 4 sởi Paquete và cộng sự Hahri s0r0hydride cũng có thể đojiợc sử dụng để khử hóa các enamine, imine hay muối iminium và những khử hóa đó đặc siệt hữu dụng tr0ng lông hợp alkal0id hay amin0 acid. Tr0ng một tổng hợp amph0r0gynine c, Mann và cộng sự [60] khử hóa đơn vị imine 5 thành amine 6 bằng phản ứng với Ilabha và sả0 vệ chất rung gian với anhydride b0c ch0 7 với hiệu suất lổng 85% (hình 1.
Enamine cũng có thê đojợc khử ch0 amine lojơng ứng [97]. OTBDPS OTBDPS OTBDPS fe} fo) ° NaBH. Khir hoa enamine 5 561 Mann và các cộng sự Một biến thể quan trọng khác là phản ứng khử amine hóa, lr0ng đó một aldehyde hay kel0ne phản ứng với mội amine với sự có mặt của nalri b0r0hydride, thu đơjợc II-alkyl amine tojong ung. Miranda va Gomez-PradO [37] sử dụng phan ứng amine hóa khử lr0ng lổng hợp herucerin, phản ứng của aldehyde 8 va benzylamine, sau d6 xt ly in sifu v6i nalri BOrOhydride ch0 9 với hi suat > 82%.
PhCH,CH,NH, MeOH Z“ Ph OMOM OMOM a J 9 (> 82%) hình 1. Sự khử amine hóa 8 561 Miranda va Gomez-Prad0 1. cic o020hydeide voi kim l0Oại khác Kém s0r0hydride [Zn(Œbh¿);] đơjợc diéu ché tt kém chlOride (Zech) va natri b0r0hydride tr0ng ether. Hó thojong đojợc sử dụng nhất đối với sự khử hóa chọn lọc các aldehyde hay kel0ne ơ,B không n0, nhơi tr0ng sự khử hóa cyclOhex-2-en0n thành cyclOhex- 2-en0l với hiệu suất 96% [100].
Kẽm s0r0hydride cũng đoiợc sử dụng tr0ng sự khử hóa chọn lọc lập thể của các dẫn xuất hydr0xy- hay alk0xy-care0nyl [65, 66]. Tính chọn lọc đoqợc giải thích Bang su chelate hóa của kẽm với 0xy của nhóm cars0myl và 0xy của nhóm hydr0xyl gần đó, với sự vận chuyên hydride từ mat it bi che chan hon cia phan hr. Su chon loc lap thé đojợc minh họa sằng sự hình thành 11 với hiệu suất 88% (> 94:5 dr) từ sự khử hóa 10 bằng kẽm s0r0hydride, đojợc đoIa ra từ lổng hợp vicinal amin0 alc0I của KOskinten va Karajalainen (hình 1. Tr0ng ví dụ này, kẽm b0r0hydride đơjợc trộng với cerium chlOride dé tang colờng chọn lọc anii (66) OH SS Zn(BH,)›, CeCl;.7H 0 N oO ————————— cel Oo Ne MeOH, -10°C Cbz 10 11 (§§%, =94;5 dr) hình 1.
Khử hóa chọn lọc lập thê 10 sằng kẽm s0r0hydride sởi KOskinen va Karajalainen Thém mudi ce va0 natri ,0r0hydride thu dojge mét tc mhan khử hóa giả định là cerium s0r0hydride ( còn đojợc biết lới là lác nhân Luche) [63], ch0 phản ứng khử chọn lọc 1,2 ca0 đối với các aldehyde và kel0ne liên hợp [25]. Ihóm carb0nyl của một kel0ne liên hợp bị khử nhanh hon sO voi mot kel0ne thông thojờng. Khử hóa chọn lọc 1,2 đojợc quan sái thay tr0ng tông hợp epic0ccin G của IIicO0laOu và các cộng sự [68], trOng đó sự khử hóa 12 ch0 alc0l 13 với hiệu suất 92% và sự chọn lọc diaslereOmer ca0. 10 H H Lo NaBHs CeCh C0,Me N N HO 0 HÀ H \ ; 12 13 (92%) hình 1.
Khử hóa chon loc 1,2 ketOne a,8 khong n0 12 boi MicOlaOu và các Cộng sự Tr0ng một nghiên cứu tổng quái, Gemal và Luche [35] đã khả0 sát sự khử hóa 1,2 s0 với 1,4 của các kel0ne liên hợp (ví dụ nhơi cyclOpeni-2-en-1-0ne) sử dụng Ilabha với sự lrộn lẫn còng một số muối kim 10ai. Ta biết rằng sự khử hóa cycl0- peni-2-en-I-0ne với Ilabha ( lỉ lệ mOl 1:1) tr0ng ethan0l ch0 hiệu suất cycl0penlan01 gan mhoy 10àn lojợng [15]. Khi Habha đojợc trộn với các muối kim l0ại (M), các muối lathanid LaÊ*, ce3† và Sm** ch0 lhấy sự oỊu liên đối với phản ứng khử 1,2, thu dojgc cycl0peni-2-en- 1-0I làm sản phẩm chính. các muối lithium và đồng ch0 sự khử h0àn l0àn cả hợp phần care0nyl và alkene, thu doje san phẩm chính là cycl0penlan01.
các muối khác ch0 những kết quả hỗn hợp. Thêm và0 các muối sắt (Fe?* h0ặc Fe3*) thu đoiợc hỗn hợp 1:3 h0ặc I:1,5 của cycl0penlen-2-01/cycl0penlan0l. Ihững phản ứng này †hoJờng để lại một lojong lon kel0ne choỊa phản ứng, và có thê những phản ứng này diễn ra the0 những cơ chế khác. OOo OO €Cyelopent-2-en- I-on Cyclopent-2-en-1-ol Cyclopentanon Cyclopentanol Su chor loc khi mudi ce doge lrộn véi Mabhy dajgc gidi thích sằng các hợp chất chelale hóa lrung gian 14.