Chương 1: Tổng quan Hình 1. Cấu trúc phân tử của các hydrogel nhạy cảm nhiệt độ 1. Hydrogel nhạy cảm pH [7,8]. Bên cạnh nhiệt độ thì pH là tác nhân kích thích môi trường gây ảnh hưởng rất lớn đến trạng thái hydrogel.
Polyelectrolyte là một hydrogel nhạy cảm pH điển hình, nó có chứa các nhóm có đuôi acid hoặc bazo trong cấu trúc phân tử của hydrogel, làm cho hydrogel biến đổi trạng thái theo sự thay đổi pH của môi trường. Như Poly( N,N-diethylaminoethyl methacrylate) có thể hòa tan hoặc trương nở khi ở pH thấp do xảy ra quá trình ion hóa. Khả năng trương nở của các hydrogel polyelectrolyte xảy ra là do tương tác giữa tĩnh điện giữa các cực trong cấu trúc chuỗi polymer, như vậy mức độ trương nở của hydrogel phụ thuộc vào pH, lực tương tác giữa các ion và sự có mặt của các ion trái dấu. Sự chênh lệch pH giữa dạ dày và ruột đủ để có gây ra sự thay đổi trạng thái của hydrogel nhạy cảm pH, và hướng phát triển hydrogel nhạy cảm pH dựa vào sự chênh lệch pH này đang rất được chú ý.
Trang 8 Lê Văn Ty Chương 1: Tổng quan Hình 1. Cấu trúc phân tử của các hydrogel nhạy cảm pH 1. Hydrogel nhạy cảm nhiệt độ và pH [1,7,8,14-18] Các hydrogel chỉ nhạy cảm nhiệt độ hoặc chỉ nhạy cảm pH cho thấy một số bất lợi cho hệ vận chuyển thuốc dạng tiêm dưới da. Với dung dịch hydrogel nhạy cảm nhiệt được tiêm vào vào cơ thể ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ cơ thể, và nó có huynh hướng tạo gel ở nhiệt độ của cơ thể do đó sẽ gặp khó khăn trong quá trình đưa thuốc vào cơ thể.
Đối với dung dịch hydrogel nhạy cảm pH thì lại gặp khó khăn trong việc phân tán thuốc. Để khắc phục các bất lợi này, một loại hydrogel mới đã được nghiên cứu, hydrogel nhạy cảm với cả nhiệt độ và pH. Trạng thái pha của hydrogel này thay đổi dưới tác động của cả nhiệt độ và pH môi trường. Dung dịch Copolymer hydrogel PDEAEMA-Pluronic-PDEAEMA thể hiện quá trình chuyển pha sol-gel kép kín và phụ thuộc vào sự thay đổi của cả nhiệt độ và pH, tuy nhiên tốc độ phân hủy của hydrogel xảy ra nhanh và đột ngột, nó không duy trì được quá trình phân tán thuốc.
Sulfamethazine oligomer (OSM) xảy ra quá trình ion hóa ở pH trong khoảng 7.4, trong trạng thái ion hóa thì OSM đóng vai trò như một block ưa nước, và sẽ chuyển sang block kỵ nước trong môi trường không bị ion hóa. Như vậy cơ bản OSM là một block nhạy cảm pH. Khi ghép OSM với hydrogel nhạy cảm nhiệt độ như poly(ε-CL-co-LA)-PEG-poly(ε-CL-co-LA) (PCLA-PEG-PCLA) để tạo thành hydrogel nhạy cảm nhiệt độ và pH OSM-PCLA-PEG-PCLA-OSM.5 cho thấy cơ chế chuyển pha sol-gel của hydrogel nhạy cảm nhiệt độ và pH.0 (trạng thái D) dung dịch copolymer tồn tại ở trạng thái lỏng (sol)với độ nhớt thấp do có ít block kỵ nước PCLA và block OSM bị ion hóa. Khi nhiệt độ tăng từ 150C đến 370C (dung dịch copolymer chuyển từ trạng thái D sang B), mặc dù PCLA trở nên kỵ nước hơn khi nhiệt độ tăng nhưng OSM vẫn là block ưa nước do ở pH cao thì OSM vẫn bị ion hóa.
Do đó block PCLA-OSM không có đủ khả năng để tạo ra tương tác giữa các micell nên độ nhớt của dung dịch copolymer này Trang 9 Lê Văn Ty Chương 1: Tổng quan vẫn tăng lên khi so sánh với trạng thái D, và như vậy nó vẫn tồn tại ở trạng thái lỏng (sol). Khi dung dịch copolymer chuyển từ trạng thái D sang C, OSM bị khử ion do pH giảm 8. Sau đó nhóm Sulfonamide trong OSM không bị ion hóa có xu hướng kết tinh lại. độ nhớt của dung dịch copolymer tăng lên tương tác kỵ nước yếu giữa các block OSM đề ion hóa nhưng dung dịch vẫn ở trạng thái sol.
ở nhiệt độ 370C và pH 7.4 (trạng thái A), block PCLA và OSM không bị ion hóa tạo ra liên kết kỵ nước rất mạnh giữa các block PCLA-OSM. Nhiều cầu nối giữa các micell đã được hình thành do tương tác kỵ nước giữa các block PCLA-OSM. Do đó copolymer hydrogel OSM-PCLA-PEG-PCLA-OSM tồn tại ở trạng thái gel hóa. Cơ chế chuyển pha sol-gel của hydrogel nhạy cảm pH và nhiệt độ Trang 10 Lê Văn Ty Chương 1: Tổng quan 1.
Hydrogel nhạy cảm glucose [8]. Hydrogel nhạy cảm glucose được ứng dụng trọng hệ vận chuyển phân tán tự điều chỉnh insulin.6 cho thấy, glucose tạo thành acid gluconic nhờ men glucose oxidase trong hydrogel, khi ở pH giảm thì hydrogel bị trương nở để phân tán insulin. Sự phân tán insulin của hydrogel tự điều chỉnh insulin Trang 11 Lê Văn Ty Chương 1: Tổng quan Hình 1. Cấu trúc phân tử của các hydrogel nhạy cảm glucose và phân hủy sinh học 1.
Hydrogel phân hủy sinh học [1,8]. Hydrogel phân hủy sinh học có thể bị phân hủy đến một khối lượng phân tử nhất định có thể chấp nhận được về mặt sinh học trong cơ thể bằng quá trình hydrat hóa hay hydrat hóa nhờ enzym xúc tác. Hydrogel sẽ bị loại ra khỏi cơ thể sau khi quá trình phân tán thuốc kết thúc. Hydrogel phân hủy sinh học có nhiều ưu điểm trong hệ thống vận chuyển và phân tán thuốc như tăng khả năng tương thích sinh học và dễ dàng kiểm soát quá trình phân tán thuốc.
hydrogel phân hủy sinh học được phát triển và ứng dụng nhiều trong các hệ thuốc đường ruột và trong hệ thuốc dạng tiêm dưới da, vì hydrogel có thể bị phân hủy bởi các enzym và vi khuẩn trong ruột. PLGA được sử dụng rộng rãi trong hệ vận chuyển thuốc phân hủy sinh học, tuy nhiên nó lại bị giới hạn trong hệ vận chuyển protein. Do PLGA bị phân hủy ở môi trường pH thấp và gây ra các hiệu ứng bất lợi cho việc ổn định trạng thái của protein. Hydrogel phân hủy sinh học thường là các hydrogel nhạy cảm nhiệt độ và các hydrogel loại này có độ tương thích cao với protein, gen.
Triblock copolymer loại này như PEG-PLGA-PEG, PCLA-PEG-PCLA. Trang 12 Lê Văn Ty Chương 1: Tổng quan 1. Ứng dụng của một số hydrogel trong Y dược 1. Hệ thống vận chuyển và phân phối dược phẩm/protein [1].
Trong những năm gần đây ,việc kiểm soát quá trình phân tán dược phẩm/protein để điều trị những căn bệnh nghiêm trọng như bệnh dịch, HIV-AIDS, ung thư, viêm gan, đặc biệt là bệnh đái tháo đường là một trong những thành tựu đầy thử thách trong lĩnh vực Y dược. Hiện có nhiều phương pháp chữa bệnh đang cần đến việc phân tán dược phẩm tốt hơn. Mặc dù, có nhiều loại dược phẩm/protein chứng tỏ được khả năng chữa bệnh tốt nhưng chúng đang bị giới hạn về khả năng ứng dụng, bởi vì người ta đang lo ngại về các tác dụng phụ của dược phẩm/protein khi dược phẩm được đưa vào bên trong cơ thể. Hơn nữa, tiêu chuẩn kiểm soát sự phân tán dược phẩm vào cơ thể như tiêm vào dưới da, uống, truyền dược phẩm vào tĩnh mạch… cho thấy sự tập trung đột ngột của dược phẩm/protein tại một điểm, lúc đó dược phẩm/protein trở thành chất độc hại cho cơ thể.
Bởi vì sự tập trung đó làm cho liều lượng dược phẩm/protein tại đó cao hơn bình thường. Thêm vào đó, sự suy giảm hình thức (profile) của dược phẩm/protein đến dưới khoảng liều lượng sử dụng trong suốt quá trình phân tán dược phẩm, khi đó những phương pháp này đòi hỏi một liều dược phẩm/protein mới. Phương pháp phân tán dược phẩm một cách tự nhiên là phương pháp có triển vọng nhất bởi vì nó cho phép phân tán các phần tử hoạt động của dược phẩm một cách đầy đủ và hiệu quả. Việc giảm các tác dụng phụ của phương pháp này cho phép việc sử dụng liều lượng dược phẩm/protein tăng lên.
Do đó kéo dài được hiệu lực và khả năng ứng dụng của dược phẩm. Hình thức kiểm soát dược phẩm/protein Trang 13 Lê Văn Ty Chương 1: Tổng quan Thành công của thiết bị vận chuyển-phân tán dược phẩm không chỉ dựa vào thiết kế mạng lưới polymer mà còn dựa vào hình thức phân tán dược phẩm đúng đắn và chính xác. Cấu trúc mạng lưới polymer được sắp xếp bao gồm các đại phân tử với các hydrogel có tính chất hoá học nổi trội, các tính chất hoá lý dễ xác định và những hình thức của dược phẩm tái sử dụng. Hệ polymer phân huỷ sinh học dùng cho vận chuyển thuốc gọi là polymer y sinh, đặc biệt là hydrogel phân huỷ sinh học hay hydrogel y sinh đang được chú trọng như việc ứng dụng insulin vào phương thức chữa bệnh, bởi vì chúng có nhiều ưu điểm như khả năng tương thích sinh học tốt, trách nhiệm cao cho các nhân tố đặc biệt.
Một ưu điểm quan trọng của phương thức phân tán dược phẩm từ hydrogel là chúng có thể kiểm soát được bởi một vài yếu tố, ví dụ như: Kích thước lỗ trống của hydrogel, tính kỵ nước, sự có mặt của một số nhóm chức đặc biệt, chúng tạo ra một tương tác đặc trưng giữa chất mang (matrix) với dược phẩm và sự kiểm soát phân huỷ của các hydrogel phân huỷ sinh học. Cơ chế phân tán dược phẩm /protein của hydrogel [1,4,20]. Điểm ưu việt của kỹ thuật vận chuyển và phân tán dược phẩm đó là khả năng phân tán dược phẩm vào cơ thể với một liều lượng nhất định, ổn định và liên tục. những lợi ích của sự kiểm soát quá trình vận chuyển và phân tán dược phẩm đem lại như: - Phương pháp trị liệu hiệu quả hơn ít gây phản ứng phụ hơn - Duy trì nồng độ thuốc trong máu luôn ở mức độ trị liệu - Thuận tiện cho người bệnh vì không phải dùng thuốc thường xuyên - Cuối cùng là làm tăng khả năng tích nghi với người bệnh.
Hầu hết các kỹ thuật kiểm soát quá trình vận chuyển và phân tán dược phẩm cơ bản đều sử dụng polymer và hydrogel. Sự phân tán thuốc từ hệ thống vận chuyển thuốc được kiểm soát bằng nhiều phương pháp khác nhau, và các cơ chế được sử dụng rộng rải nhất như khuếch tán, hòa tan, thẩm thấu và trao đổi ion. Để phân loại các mô hình kiểm soát sự phân tán thuốc người ta thường dựa trên cơ chế phân tán thuốc từ hệ mang thuốc. Có thể phân ra các loại mô hình kiểm soát phân tán dược phẩm như sau: 1.
Kiểm soát sự khuếch tán. Kiểm soát sự trương nở. Kiểm soát hoá học. Trang 14 Lê Văn Ty Chương 1: Tổng quan Hình 1.
Cơ chế phân tán dược phẩm /protein Mô hình kiểm soát sự phân tán dược phẩm bằng phương pháp kiểm soát sự trương nở xuất hiện khi sự khuếch tán dược phẩm/protein nhanh hơn sự trương nở của hydrogel. Do đó sẽ có sự dịch chuyển của các phân tử giữa mặt phân cách của trạng thái cao su và trạng thái thủy tinh của hydrogel trương nở giống như sự di chuyển ra vùng biên.
