CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về mangiferin 1. Cấu tạo hoá học và tính chất lý, hoá 1. Công thức, tên khoa học Hình 1.
Công thức hoá học của mangiferin Công thức phân tử: C19H18O11. Khối lượng phân tử: 422,2. Tên khoa học: 2-C-β-D-glucopyranozido-1,3,6,7-tetrahydroxyxanthon [3]. Tính chất Trạng thái tồn tại: bột kết tinh mịn, màu vàng ánh lục, gần như không mùi.
Độ tan: hơi tan trong hỗn hợp aceton - nước (1 : 1), thực tế không tan trong nước, ethanol 96% và cloroform. o Nhiệt độ nóng chảy: khoảng 271 C. Hệ số phân bố dầu/nước (logP): 2,73. Mangiferin là một đa acid yếu, giá trị pKa là 6,52; 7,97; 9,44; 12,10 [22].
Dược động học Dược động học của mangiferin ở người phù hợp với mô hình không ngăn. Sau khi uống 0,9 g mangiferin khoảng 1 giờ thì nồng độ mangiferin trong huyết tương người đạt 38,64 ± 6,75 ng/mL và thời gian bán thải (t1/2) là 7,85 ± 1,72 giờ [23]. Ở chuột, sau 0,5 giờ tiêm tĩnh mạch với liều 50 mg/kg, nồng độ mangiferin trong võng mạc đạt 5,69 ± 1,48 μg/mL và sau 5,0 giờ giảm xuống còn 0,30 ± 0,02 μg/mL [24]. Mangiferin có thể vượt qua hàng rào máu - võng mạc [24], khó vượt qua hàng rào máu não, và được phát hiện ở các cơ quan tim, ruột non, dạ dày, thận, gan, phổi và lá lách.
Mangiferin hấp thu kém ở ruột, phần không được hấp thu có thể bị phân hủy bởi vi khuẩn đường ruột và thủy phân bởi các enzym đường tiêu hóa. Con đường thải trừ chính của MGF là chuyển hóa qua gan và thận [28]. Quá trình chuyển hóa pha I gồm các phản ứng oxy hóa, khử hóa, thủy phân và quá trình chuyển hóa pha II là phản ứng liên hợp, bao gồm glycosyl hóa, sulfat hóa, glucoronid hóa,. tạo thành các chất còn hoạt tính, chủ yếu là noratyriol, dihydroxyxanthon và trihydroxyxanthon [45].
Tác dụng dược lý Mangiferin có tác dụng kháng virus herpes, cả đối với chủng HSV-1 (AR-29) kháng acyclovir và chủng HSV-2 [39], [46]. Mangiferin ức chế chọn lọc sự nhân lên của virus mà không gây độc tính đáng kể cho vật chủ. Cơ chế hoạt động của mangiferin khác cơ chế hoạt động của acyclovir. Tác dụng diệt virus của mangiferin liên quan đến sự biến đổi hóa học hoặc che giấu các protein vỏ thiết yếu.
Mangiferin cũng ức chế sự hấp phụ của virus vào các thụ thể tế bào. Khi thử hoạt tính in vivo trên chuột với công thức mangiferin 0,7% bôi tại chỗ, công thức này ức chế AR-29 một cách hiệu quả, làm giảm các tổn thương, làm chậm sự phát triển và tăng cường khả năng hồi phục của tổn thương so với nhóm chứng [39]. Đối với HSV-2, mangiferin không trực tiếp làm bất hoạt mà ức chế giai đoạn muộn trong quá trình sao chép HSV-2 [46]. Ngoài ra, mangiferin ngày càng được quan tâm do có nhiều tác dụng dược lý, như: chống viêm, chống oxy hóa, bảo vệ thần kinh,.
và đóng vai trò quan trọng trong phòng ngừa và điều trị ung thư, thoái hóa thần kinh. Bên cạnh đó, mangiferin giúp giảm viêm, giảm sự di căn ở các tế bào ác tính và cải thiện rối loạn nhận thức [25], [45]. Một số chế phẩm trên thị trường Ở Việt Nam, một số sản phẩm chứa mangiferin đang lưu hành với các dạng bào chế và hàm lượng khác nhau: Mangoherpin (kem bôi da 2%, 2,5%, 5%; viên nang cứng 100 mg, 200 mg - NSX BV Pharma); Mangifin ext (kem bôi da 3% - NSX Medipharco); Manginozel (dung dịch vệ sinh phụ nữ, chai 100 mL - NSX SJK Pharma); Mangizeni (gel vệ sinh phụ nữ 0,5%, chai 60 ml - NSX Nature Pharma); Mydugyno (gel vệ sinh phụ nữ 0,5%, chai 120 mL, 180 mL - NSX Nature Pharma); Manginovim (gel vệ sinh phụ nữ 0,2%, chai 60 mL, 120 mL - NSX Nature Pharma). Các đặc điểm sinh học của mắt liên quan đến điều trị bệnh tại mắt Mắt là cơ quan nhìn rất quan trọng, gồm nhãn cầu và thần kinh thị giác.
Mắt được cấu tạo bởi một hệ thống quang - sinh học phức tạp. Các bệnh lý có thể xuất hiện tại các bộ phận của mắt: bờ mi, giác mạc, kết mạc, võng mạc, các tuyến và dịch,. Bệnh rất đa dạng và phức tạp, như: viêm, áp xe, loét và chủ yếu do virus, vi khuẩn hoặc ký sinh trùng gây ra. Ngoài ra, còn có các bệnh về khúc xạ, khối u và bệnh mạch máu [1].
Để điều trị bệnh tại mắt, nhiều dạng thuốc dùng tại chỗ ở mắt được nghiên cứu, phát triển và sử dụng. Đây là đường dùng thuốc được ưu tiên lựa chọn do có các ưu điểm: hạn chế tác dụng không mong muốn toàn thân của thuốc, thuận tiện, dễ sử dụng và bệnh nhân có thể tự dùng thuốc theo chỉ định. Tuy nhiên, thuốc có sinh khả dụng thấp, dễ bị thải trừ do hoạt động sinh lý của mắt. Do đó, bệnh nhân phải tăng số lần sử dụng thuốc trong ngày.
Mặt khác, dược chất rất khó hấp thu đến phần sau của nhãn cầu [1]. 3 Do vậy, để đảm bảo hiệu quả điều trị bệnh, các dạng thuốc dùng tại chỗ ở mắt cần đảm bảo các điều kiện sau: - Có đặc tính kết dính thích hợp để cải thiện khả năng lưu giữ thuốc ở mắt, từ đó làm tăng sinh khả dụng của thuốc. - Hạn chế hấp thu toàn thân gây ra nhiều tác dụng không mong muốn. - Không gây mờ hay kích ứng mắt, đảm bảo sự thoải mái cho người bệnh.
- Giảm số lần dùng thuốc để cải thiện sự tuân thủ của người bệnh [8]. Đặc điểm sinh lý làm giảm sinh khả dụng khi dùng thuốc tại mắt. Cấu tạo của mắt người nhìn chung có thể được chia thành hai phần: 1) phần trước bao gồm giác mạc, kết mạc, mống mắt, thể mi, thủy dịch và thủy tinh thể; 2) phần sau gồm có củng mạc, màng mạch, võng mạc và thủy tinh thể [10]. Hiệu quả điều trị của các thuốc dùng tại chỗ ở mắt bị ảnh hưởng nhiều bởi đặc điểm cấu tạo và sinh lý ở phần trước của mắt.
Kết mạc là niêm mạc nối liền mi mắt và giác mạc, gồm hai phần: phần lót trong của mi mắt và phần tương ứng với mặt ngoài của tròng mắt trắng. Vùng nối của hai phần tạo nên túi cùng kết mạc. Kết mạc liên quan đến việc hình thành và duy trì màng nước mắt trước giác mạc và bảo vệ mắt [1], [12]. Kết mạc có nhiều mạch máu và có tính thấm tốt với nhiều dược chất.
Thuốc được hấp thu qua kết mạc có thể đi vào vòng tuần hoàn làm giảm sinh khả dụng của thuốc với dược chất cần thấm sâu vào các tổ chức bên trong giác mạc, trừ trường hợp đích tác dụng của thuốc chính là kết mạc [1]. Giác mạc là một mô trong suốt về mặt quang học truyền hình ảnh đến phía sau của mắt và bao phủ khoảng 1/6 tổng diện tích bề mặt nhãn cầu [12]. Bề mặt giác mạc có mật độ thần kinh cao nhất trong tất cả các cơ quan của cơ thể người. Do đó, giác mạc rất nhạy cảm và dễ bị kích ứng.
Giác mạc gồm nhiều lớp mô có tính thân dầu và thân nước khác nhau, ngoài cùng là lớp biểu mô (thân dầu) rồi đến lớp đệm (thân nước) và trong cùng là lớp nội mô (thân dầu). Mặc dù, giác mạc là hàng rào cản trở sự hấp thu dược chất, chỉ những dược chất vừa thân nước, vừa thân lipid và có độ tan phù hợp mới dễ thấm qua giác mạc [1]. Thủy dịch là phần dịch trong hố tiền phòng và hậu phòng, và là nơi tập trung dược chất sau khi hấp thu qua giác mạc để chuyển đến các bộ phận khác của mắt. Vì vậy, các đặc tính của thủy dịch tác động rất lớn đến sinh khả dụng của thuốc dùng tại chỗ ở mắt.
Do có thể tích khoảng 100 - 250 μL, nồng độ dược chất trong thủy dịch rất thấp nên ít chịu tác động về mặt hóa học. Tuy nhiên, tốc độ thay thế thủy dịch tương đối lớn (khoảng 2 - 3 μL/phút) khiến nồng độ dược chất giảm nhanh. Trong trường hợp, dược chất chậm 4 hấp thu qua giác mạc hoặc không duy trì được thuốc trước giác mạc thì sẽ hạn chế hiệu quả điều trị của thuốc [1]. Hiện tượng chớp mắt là hoạt động sinh lý của mắt.
Khi dùng thuốc, phản xạ chớp mắt sẽ nhanh chóng đẩy phần lớn thuốc ra ngoài hoặc đẩy xuống ống mũi lệ, làm lượng thuốc trước giác mạc giảm rất nhiều [1]. Điều này khiến thời gian lưu thuốc trước giác mạc ngắn, tổng lượng thuốc lưu trữ ít, hạn chế hiệu quả hấp thu thuốc qua giác mạc [8]. Đặc điểm của hệ thống nước mắt: nước mắt là một dịch trong suốt, có 98,2% là nước và các thành phần khác gồm protein, muối khoáng, đường, lipid và enzym. Nước mắt có pH khoảng 7,14 - 7,82 và khả năng đệm trong khoảng pH 4 - 10.
Với thành phần của dịch nước mắt chứa protein như albumin, globulin và lysogym nên rất có thể xảy ra hiện tượng tạo phức giữa dược chất - protein, dẫn tới làm giảm sự hấp thu của dược chất vào trong niêm mạc mắt do chỉ dược chất ở dạng tự do mới được hấp thu [1]. Chính vì những lý do trên, việc hấp thu dược chất theo đường dùng tại mắt là rất thấp, sinh khả dụng của dung dịch nhỏ mắt thường < 5%. Việc cải thiện đặc tính lưu thuốc tại mắt là một vấn đề cốt lõi trong việc tăng hấp thu và hiệu quả điều trị bệnh. Trên thực tế hiện nay có nhiều dạng bào chế được thiết kế với mục đích trên, như bào chế dưới dạng hỗn dịch, nhũ tương, hệ tiểu phân nano, mỡ hoặc gel tra mắt.
Tuy nhiên các biện pháp này có đặc điểm chung là gây bất tiện khi sử dụng, làm giảm tầm nhìn của bệnh nhân và khó đảm bảo mức độ tuân thủ điều trị. Hệ điều trị thuốc đặt tại mắt nổi lên là một hướng đi mới giúp tăng sự lưu thuốc trước giác mạc và thấm thuốc qua giác mạc, có thể áp dụng với rất nhiều dược chất, bao gồm chất phân cực và ít phân cực, thân thiện với cơ quan mắt [1], [10], [18], [19]. Tổng quan về thuốc đặt tại mắt 1. Khái niệm Thuốc đặt tại mắt là dạng thuốc vô trùng, mỏng, chứa dược chất, dạng rắn hoặc bán rắn được đặt vào túi cùng kết mạc.
Dạng bào chế này có kích thước và hình dạng được thiết kế đặc biệt nhằm mục đích ứng dụng trong nhãn khoa. Dược chất được kết hợp dưới dạng phân tán hoặc dung dịch trong polyme. Thuốc được giải phóng với tốc độ được xác định trước và có thể dự đoán được [10], [31], [32].