Luận văn tổng hợp phức chất kim loại chuyển tiếp với dẫn xuất từ curcumin - ĐHKHTN 2017

Luận văn thạc sĩ nghiên cứu cấu trúc phức chất kim loại chuyển tiếp với phối tử curcumin, khám phá ứng dụng và tiềm năng trong hóa học.

• Tác giả: Ngô Thị Liên
• Người hướng dẫn: Ts. Phạm Chiến Thắng
• Trường học: Đại Học Quốc Gia Hà Nội - Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên
• Chuyên ngành: Hóa Vô Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Và Nghiên Cứu Cấu Trúc Một Số Phức Chất Kim Loại Chuyển Tiếp Với Phối Tử Dẫn Xuất Từ Curcumin
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sĩ Khoa Học
• Năm xuất bản: 2017
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Giới thiê ̣u về curcumin
• 1.2. Giới thiệu về phức chất curcuminat kim loại
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Mục đích, nội dung nghiên cứu
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3.1. Phương pháp phổ hồng ngoại (IR)
• 2.3.2. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
• 2.3.3. Phương pháp phổ khối lượng (MS)
• 3. CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM
• 3.1. Dụng cụ và hóa chất
• 3.2. Tinh chế curcumin
• 3.3. Tổng hợp phố i tử
• 3.3.1. Tổng hợp phối tử 4,4’-điaxetylcurcumin (HL1)
• 3.3.2. Tổng hợp phối tử 4,4’-đibenzoylcurcumin (HL2)
• 3.4. Tổng hợp phức chất
• 3.4.1. Phức chất với phối tử 4,4’-điaxetylcurcumin
• 3.4.2. Phức chất với phối tử 4,4’-đibenzoylcurcumin
• 3.5. Các điều kiện thực nghiệm
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 4.1. Nghiên cứu phối tử 4,4’-điaxetylcurcumin (HL1) và 4,4’-đibenzoylcurcumin (HL2)
• 4.2. Nghiên cứu phức chất của 4,4’-điaxetylcurcumin (HL1) và 4,4’- đibenzoylcurcumin (HL2) với kim loại chuyển tiếp
• 4.2.1. Nghiên cứu phức chất Fe(III)
• 4.2.2. Nghiên cứu phức chất Co(II), Ni(II) và Cu(II)
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu cấu trúc phức chất kim loại chuyển tiếp với curcumin

Nghiên cứu cấu trúc phức chất kim loại chuyển tiếp với curcumin đang thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học. Curcumin, một hợp chất tự nhiên có nguồn gốc từ củ nghệ, không chỉ nổi bật với các tính chất sinh học mà còn có khả năng tạo phức chất với nhiều ion kim loại. Việc nghiên cứu cấu trúc của các phức chất này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về tính chất hóa học mà còn mở ra nhiều ứng dụng trong y học và hóa sinh.

1.1. Giới thiệu về curcumin và tính chất của nó

Curcumin, với công thức hóa học là (1E,6E)-1,7-bis(4-hyđroxy-3-metoxyphenyl)hepta-1,6-đien-3,5-đion, là thành phần chính trong củ nghệ. Hợp chất này có màu vàng đặc trưng và được biết đến với nhiều lợi ích sức khỏe, bao gồm khả năng chống viêm và chống oxi hóa. Nghiên cứu cho thấy curcumin có thể tồn tại ở hai dạng tautome, ảnh hưởng đến tính chất hóa học của nó.

1.2. Phức chất curcuminat kim loại và ứng dụng

Curcumin có khả năng tạo phức chất với nhiều ion kim loại, trong đó có các kim loại chuyển tiếp như Fe, Co, Ni và Cu. Các phức chất này không chỉ có tính chất hóa học đặc biệt mà còn có tiềm năng ứng dụng trong điều trị bệnh, đặc biệt là trong lĩnh vực ung thư. Nghiên cứu cho thấy rằng phức chất kim loại với curcumin có hoạt tính sinh học cao hơn so với curcumin tự do.

II. Vấn đề và thách thức trong nghiên cứu phức chất kim loại với curcumin

Mặc dù có nhiều nghiên cứu về phức chất kim loại với curcumin, nhưng vẫn còn nhiều thách thức trong việc xác định cấu trúc và tính chất của chúng. Một trong những vấn đề chính là độ tan thấp của các phức chất này, điều này gây khó khăn trong việc phân tích và nghiên cứu. Hơn nữa, việc xác định cấu trúc của các phức chất này thường gặp khó khăn do sự phức tạp trong quá trình tổng hợp.

2.1. Độ tan và ảnh hưởng đến nghiên cứu

Độ tan thấp của các phức chất curcuminat kim loại là một trong những thách thức lớn trong nghiên cứu. Điều này không chỉ ảnh hưởng đến khả năng tổng hợp mà còn làm giảm khả năng phân tích cấu trúc của chúng. Việc tìm ra các phương pháp cải thiện độ tan là cần thiết để thúc đẩy nghiên cứu trong lĩnh vực này.

2.2. Khó khăn trong việc xác định cấu trúc

Xác định cấu trúc của các phức chất kim loại với curcumin thường gặp khó khăn do sự phức tạp trong cấu trúc phân tử. Các phương pháp như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân và nhiễu xạ tia X thường được sử dụng, nhưng vẫn cần có những cải tiến để đạt được kết quả chính xác hơn.

III. Phương pháp nghiên cứu cấu trúc phức chất kim loại với curcumin

Để nghiên cứu cấu trúc của các phức chất kim loại với curcumin, nhiều phương pháp hiện đại đã được áp dụng. Các phương pháp này không chỉ giúp xác định cấu trúc mà còn cung cấp thông tin về tính chất hóa học và hoạt tính sinh học của các phức chất. Việc lựa chọn phương pháp phù hợp là rất quan trọng để đạt được kết quả nghiên cứu tốt nhất.

3.1. Phương pháp phổ hồng ngoại IR

Phổ hồng ngoại là một trong những phương pháp phổ biến để nghiên cứu phức chất. Phương pháp này cho phép xác định sự tạo thành phức chất giữa phối tử và ion kim loại, đồng thời cung cấp thông tin về kiểu phối trí và độ bền liên kết. Sự thay đổi trong phổ hồng ngoại khi tạo thành phức chất có thể giúp xác định cấu trúc của chúng.

3.2. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR

Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân cung cấp thông tin chi tiết về cấu trúc của các hợp chất hóa học. Phương pháp này cho phép xác định độ dịch chuyển hóa học và hằng số tương tác spin-spin, từ đó giúp xác định sự tham gia của các nhóm chức trong quá trình tạo phức.

3.3. Phương pháp phổ khối lượng MS

Phổ khối lượng là một công cụ mạnh mẽ trong việc xác định cấu trúc phân tử. Phương pháp này cho phép phân tích các ion phân tử và mảnh phân tử, từ đó cung cấp thông tin về khối lượng và cấu trúc của các phức chất. Việc sử dụng phổ khối lượng có thể giúp xác định chính xác cấu trúc của các phức chất kim loại với curcumin.

IV. Ứng dụng thực tiễn của phức chất kim loại với curcumin

Phức chất kim loại với curcumin có nhiều ứng dụng tiềm năng trong y học và hóa sinh. Các nghiên cứu cho thấy rằng những phức chất này có thể có hoạt tính sinh học cao hơn so với curcumin tự do, mở ra nhiều cơ hội trong việc phát triển các liệu pháp điều trị mới. Việc nghiên cứu và phát triển các phức chất này có thể đóng góp vào việc cải thiện sức khỏe con người.

4.1. Ứng dụng trong điều trị ung thư

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng phức chất kim loại với curcumin có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Các phức chất này có thể hoạt động hiệu quả hơn so với curcumin tự do, mở ra hướng đi mới trong điều trị ung thư.

4.2. Ứng dụng trong y học và hóa sinh

Phức chất kim loại với curcumin cũng đang được nghiên cứu trong các lĩnh vực y học và hóa sinh. Chúng có thể được sử dụng để phát hiện và điều trị các bệnh lý khác nhau, nhờ vào tính chất quang học và khả năng tương tác với tế bào.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu phức chất kim loại với curcumin

Nghiên cứu cấu trúc phức chất kim loại chuyển tiếp với curcumin đang mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực hóa học và y học. Mặc dù còn nhiều thách thức, nhưng tiềm năng ứng dụng của các phức chất này là rất lớn. Việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển các phức chất này sẽ góp phần vào việc cải thiện sức khỏe con người và phát triển các liệu pháp điều trị hiệu quả hơn.

5.1. Tương lai của nghiên cứu phức chất

Nghiên cứu phức chất kim loại với curcumin sẽ tiếp tục được mở rộng, với nhiều phương pháp mới và công nghệ hiện đại. Điều này sẽ giúp hiểu rõ hơn về cấu trúc và tính chất của các phức chất, từ đó phát triển các ứng dụng mới trong y học và hóa sinh.

5.2. Định hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc cải thiện độ tan của các phức chất và xác định cấu trúc chính xác của chúng. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới cũng sẽ là một hướng đi quan trọng để nâng cao hiệu quả nghiên cứu.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Nghiên cứu hóa học phức chất của các hợp chất tự nhiên đang mở ra nhiều triển vọng to lớn trong lĩnh vực y dược hiện đại. Curcumin, hoạt chất chính chiết xuất từ củ nghệ vàng (Curcuma longa), sở hữu nhiệt độ nóng chảy chuẩn xác ở mức 183°C cùng hàng loạt hoạt tính sinh học quý giá như chống oxy hóa, kháng khuẩn, điều trị tổn thương gan, hỗ trợ điều trị đái tháo đường và đặc biệt là khả năng ức chế tế bào ung thư. Tuy nhiên, việc ứng dụng trực tiếp curcumin tự do trong trị liệu lâm sàng gặp rào cản lớn do độ tan trong nước rất thấp và tốc độ chuyển hóa nhanh.

Khi tạo phức với các ion kim loại chuyển tiếp, hoạt tính sinh học và độc tính ức chế tế bào ung thư của curcumin được tăng cường vượt bậc. Dẫu vậy, việc tổng hợp và xác định cấu trúc tinh thể của phức chất curcuminat kim loại gặp trở ngại nghiêm trọng: nhóm hydroxy phenol (–OH phenol) tự do trong phân tử curcumin rất dễ bị tách proton trong môi trường phản ứng, tham gia phối trí đa tâm với ion kim loại và hình thành các mạng phức chất dạng polyme không tan, cản trở hoàn toàn quá trình tạo đơn tinh thể phục vụ phân tích cấu trúc.

Nhằm giải quyết triệt để bài toán này, đề tài luận văn thạc sĩ chuyên ngành Hóa Vô cơ (mã số 60440113) thực hiện năm 2017 tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội đã triển khai giải pháp este hóa để khóa có chọn lọc hai nhóm –OH phenol của curcumin bằng các nhóm chức axetyl và benzoyl. Mục tiêu trọng tâm của nghiên cứu là tổng hợp thành công hai phối tử mới gồm 4,4’-điaxetylcurcumin (ký hiệu HL1) và 4,4’-đibenzoylcurcumin (ký hiệu HL2), từ đó điều chế và làm sáng tỏ cấu trúc của 8 phức chất kim loại chuyển tiếp dãy thứ nhất (Fe3+, Co2+, Ni2+, Cu2+). Nghiên cứu ghi nhận hiệu suất tổng hợp phức chất ấn tượng từ 70% đến 83%, đồng thời lần đầu tiên công bố dữ liệu tinh thể học tia X độ chính xác cao của 4 phức chất đơn nhân, tạo nền tảng khoa học vững chắc cho việc nghiên cứu dược chất mới.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu xây dựng trên nền tảng phối hợp của nhiều lý thuyết hóa học vô cơ và hóa học lập thể hiện đại:

• Thuyết trường phối tử và hóa học phức chất phối trí: Mô tả tương tác giữa ion kim loại chuyển tiếp trung tâm (mang obitan d trống) với các nguyên tử cho electron trên phối tử hữu cơ. Phối tử dẫn xuất curcumin đóng vai trò là phối tử hai càng (bidentate) mang một điện tích âm (L)-, phối trí với ion kim loại qua bộ hai nguyên tử oxy của hợp phần beta-điketon, tạo nên các cấu hình hình học bát diện (octahedral) hoặc vuông phẳng (square planar).
• Cân bằng hỗ biến tautome keto – enol: Hợp phần beta-điketon trung tâm của curcumin và các dẫn xuất tồn tại cân bằng động học giữa dạng đixeton đối xứng và dạng xeto-enol bất đối xứng được bền hóa bởi liên kết hydro nội phân tử. Dạng xeto-enol đóng vai trò quyết định trong quá trình tách proton để tạo liên kết phối trí bền vững với cation kim loại.
• Hiệu ứng Jahn-Teller và thuyết biến dạng hình học: Giải thích sự biến đổi cấu trúc không gian của các phức chất kim loại có cấu hình electron d9 (như Cu2+) và d7, d8 (như Co2+, Ni2+), dẫn đến sự kéo dài trục bát diện hoặc suy biến hoàn toàn thành hình học vuông phẳng.

Các khái niệm then chốt được vận dụng xuyên suốt bao gồm: phối tử hai càng đơn âm, trục đối xứng phân tử C2, độ dịch chuyển hóa học trong từ trường, độ dài liên kết tinh thể học và phản xạ góc nhiễu xạ Bragg.

Phương pháp nghiên cứu

Quy trình thực nghiệm được thiết kế đồng bộ, nghiêm ngặt từ khâu tinh chế nguyên liệu đến phân tích cấu trúc:

• Đối tượng và cỡ mẫu: Sử dụng 5,0 g curcumin thương phẩm được tinh chế nhiệt trong 150 ml metanol ở nhiệt độ 50 - 60°C để thu bột curcumin tinh khiết phân tích. Cỡ mẫu tổng hợp phối tử sử dụng 0,8 g curcumin (tương đương 2,18 mmol) cho mỗi phản ứng axetyl hóa và benzoyl hóa. Quy trình tổng hợp 8 phức chất sử dụng lượng mẫu xác định là 0,1 mmol đối với muối sắt(III) và 0,15 mmol đối với các muối coban(II), niken(II), đồng(II).
• Quy trình tổng hợp và nuôi đơn tinh thể: Phối tử được tổng hợp bằng phản ứng hồi lưu 7 giờ trong dung môi diclometan (CH2Cl2) với sự có mặt của bazơ pyridin. Quá trình tạo phức thực hiện ở 50 - 60°C trong 2 đến 3 giờ với sự hỗ trợ của trietylamin (Et3N) nhằm thúc đẩy phân ly proton enol. Đơn tinh thể chất lượng cao được nuôi cấy bằng kỹ thuật bay hơi dung môi chậm từ các hệ dung môi hỗn hợp như CHCl3/EtOH (tỉ lệ 3:2), CH2Cl2/MeOH (tỉ lệ 3:2) và DMF nguyên chất.
• Phương pháp phân tích hiện đại:
  • Phổ hồng ngoại (FT-IR): Đo trên máy IR Affinity-1S Shimadzu trong dải số sóng từ 400 đến 4000 cm-1 bằng phương pháp ép viên KBr, cho phép nhận diện định tính các liên kết C=O este, C=O xeton và liên kết kim loại - oxy.
  • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H và 13C NMR): Ghi trên máy Bruker 500 MHz tại 300 K trong dung môi CDCl3 nhằm xác định chính xác vị trí nguyên tử hydro và khung cacbon.
  • Khối phổ ion hóa phun sương điện tử (ESI-MS): Khảo sát sự phân mảnh ion phân tử để xác nhận khối lượng và thành phần phức chất.
  • Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (SC-XRD): Thực hiện trên máy Bruker D8 Quest với bức xạ Mo Kα (bước sóng λ = 0,71073 Å). Dữ liệu được giải và tối ưu hóa cấu trúc bằng gói phần mềm chuyên dụng SHELXS-97, SHELXL và Olex2, đảm bảo hệ số sai số R1 đạt chuẩn dưới 10%.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình phân tích thực nghiệm đã mang lại 4 phát hiện quan trọng có giá trị học thuật cao:

• Khóa chọn lọc thành công nhóm hydroxy phenol: Phổ FT-IR của hai phối tử HL1 và HL2 hoàn toàn vắng bóng dải hấp thụ trong vùng 3200 - 3600 cm-1 (đặc trưng của nhóm –OH phenol ban đầu), đồng thời xuất hiện dải hấp thụ mới rất mạnh tại 1763 cm-1 (đối với nhóm –C=O este của HL1) và 1736 cm-1 (đối với nhóm –C=O este của HL2). Trên phổ 1H NMR, tín hiệu proton OH phenol tại 5,88 ppm biến mất hoàn toàn, thay thế bằng tín hiệu proton nhóm axetyl tại 2,33 ppm hoặc đa tín hiệu nhóm benzoyl trong vùng 7,50 - 8,22 ppm.
• Xác lập trạng thái xeto-enol bền vững: Cả hai phối tử HL1 và HL2 đều tồn tại ở dạng hỗ biến xeto-enol trong pha rắn lẫn dung dịch. Phổ 1H NMR ghi nhận tín hiệu singlet giãn rộng của proton OH enol ở vùng trường rất thấp tại 15,83 ppm (HL1) và 15,85 ppm (HL2). Phổ 13C NMR ghi nhận tín hiệu đặc trưng của cacbon metin cầu nối tại 101,8 ppm. Phân tích tinh thể học tia X khẳng định HL1 kết tinh trong nhóm không gian P21 (bất đối xứng), còn HL2 kết tinh trong nhóm không gian C2/c với trục đối xứng C2 đi qua phân tử.
• Hiệu suất tổng hợp phức chất cao và đồng đều: Đã tổng hợp thành công 8 phức chất kim loại dạng rắn với hiệu suất cao từ 70% đến 83%. Cụ thể, các phức chất với phối tử HL1 đạt hiệu suất lần lượt: Fe(L1)3 đạt 70%, Co(L1)2 đạt 76%, Ni(L1)2 đạt 83%, Cu(L1)2 đạt 74%. Đối với phối tử HL2: Fe(L2)3 đạt 75%, Co(L2)2 đạt 80%, Ni(L2)2 đạt 78%, Cu(L2)2 đạt 76%.
• Giải mã cấu trúc không gian 4 phức chất đơn nhân mới: Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể đã xác định chính xác cấu trúc tinh thể của 4 phức chất. Phức Fe(L1)3 có cấu hình bát diện thuộc nhóm không gian tam phương P3 với 3 phối tử hai càng vây quanh tâm sắt. Hai phức chất Co(L1)2(MeOH)2 và Ni(L1)2(MeOH)2 mang cấu trúc bát diện biến dạng kéo dài theo trục với 2 phân tử dung môi metanol chiếm vị trí axial. Phức chất Cu(L1)2 sở hữu cấu hình hình học vuông phẳng điển hình.

Thảo luận kết quả

Khi chuyển từ phối tử tự do sang phức chất, dải hấp thụ dao động hóa trị của nhóm C=O xeton trên phổ FT-IR có sự dịch chuyển nhẹ từ 2 đến 7 cm-1 về phía số sóng thấp hơn (từ 1635 cm-1 xuống 1628 - 1632 cm-1). Hiện tượng dịch chuyển yếu này được giải thích do hệ liên hợp pi rộng lớn giữa hợp phần beta-điketon và các nối đôi liên kết phân tán mật độ điện tử, làm giảm thiểu sự biến thiên độ bền liên kết C=O khi tạo liên kết phối trí kim loại - oxy. Khối phổ ESI+ của phức chất Fe(L1)3 khẳng định thành phần qua mảnh ion phân tử chính ở m/z 958,01 (cường độ 74%, tương ứng ion mất một phối tử) và mảnh cơ sở ở m/z 174,14 (cường độ 100%).

Dữ liệu tinh thể học tia X cung cấp bằng chứng thuyết phục về sự biến dạng cấu trúc hình học giữa các kim loại chuyển tiếp. Trong phức chất Fe(L1)3, khoảng cách liên kết Fe–O nằm trong khoảng 1,984 đến 1,993 Å, góc liên kết O–Fe–O đạt 89,8° đến 90,7°. Đối với phức bát diện Co(L1)2(MeOH)2 và Ni(L1)2(MeOH)2, khoảng cách liên kết kim loại với oxy của beta-điketon đạt 2,002 - 2,028 Å, trong khi liên kết với oxy của metanol ở vị trí axial kéo dài hơn rõ rệt (đạt 2,116 Å ở niken và 2,181 Å ở coban).

Đặc biệt, ở phức chất Cu(L1)2, do hiệu ứng Jahn-Teller mạnh mẽ của ion đồng(II) cấu hình d9, khoảng cách Cu–O trong mặt phẳng phối trí co ngắn lại chỉ còn 1,922 - 1,931 Å, trong khi khoảng cách từ ion đồng đến nguyên tử oxy của phân tử metanol ngoài trục bị kéo giãn cực đại lên tới 2,773 Å. Khoảng cách 2,773 Å này vượt xa độ dài liên kết phối trí thông thường, chứng minh hai phân tử metanol chỉ tương tác tĩnh điện yếu ngoài cầu phối trí, qua đó khẳng định sự suy biến hoàn toàn từ cấu trúc bát diện sang cấu hình vuông phẳng thực thụ. Các số liệu thực nghiệm này có thể được mô hình hóa trực quan qua biểu đồ phân bố độ dài liên kết tinh thể học và bảng đối sánh tham số mạng ô cơ sở nhằm làm rõ quy luật biến đổi cấu trúc hình học trong dãy kim loại chuyển tiếp 3d.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên các phát hiện cấu trúc và tính chất hóa lý của các phức chất dẫn xuất curcumin, đề tài đề xuất 4 định hướng giải pháp cụ thể:

• Khảo sát sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro: Tiến hành thử nghiệm hoạt tính kháng oxy hóa, kháng khuẩn và độc tính tế bào trên các dòng tế bào ung thư người (ung thư cổ tử cung Hela, ung thư vú MCF-7, ung thư tuyến tiền liệt) đối với 8 phức chất đã tổng hợp. Mục tiêu xác định nồng độ ức chế tối thiểu IC50 đạt dưới mức 10 µM trong thời gian thực hiện từ 6 đến 12 tháng, do các phòng thí nghiệm chuyên sâu thuộc Viện Hóa học phối hợp thực hiện.
• Hoàn thiện quy trình kết tinh phân đoạn: Tối ưu hóa hệ dung môi kết tinh và kiểm soát tốc độ bay hơi đẳng nhiệt nhằm nâng cao hiệu suất tổng hợp phức chất từ mức 70% - 83% hiện tại lên trên 90%, rút ngắn thời gian nuôi đơn tinh thể từ vài tuần xuống dưới 5 ngày, do nhóm nghiên cứu hóa vô cơ triển khai trong vòng 3 đến 6 tháng.
• Phát triển hệ phức chất huỳnh quang với kim loại đất hiếm: Mở rộng hướng nghiên cứu tổng hợp phức chất của phối tử HL1 và HL2 với các ion lantanit (như La3+, Eu3+, Tb3+) nhằm khai thác khả năng hấp thụ hai photon trong vùng quang phổ 700 - 800 nm, phục vụ kỹ thuật đánh dấu huỳnh quang và chẩn đoán hình ảnh tế bào ung thư, dự kiến triển khai trong lộ trình 18 đến 24 tháng tại Bộ môn Hóa Vô cơ.
• Nghiên cứu hệ dẫn thuốc nano hóa: Ứng dụng công nghệ nano liposome hoặc hạt nano polyme phân hủy sinh học để bao gói các phức chất kim loại curcuminat, mục tiêu nâng cao độ phân tán trong môi trường dịch thể đạt trên 95%, giải quyết triệt để rào cản tính tan phục vụ thử nghiệm tiền lâm sàng trong vòng 12 đến 18 tháng tới.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Công trình luận văn mang lại giá trị học thuật và thực tiễn phong phú cho nhiều nhóm độc giả chuyên ngành:

• Giảng viên và nhà nghiên cứu Hóa học Vô cơ: Tiếp cận bộ dữ liệu tinh thể học tia X hoàn chỉnh và phương pháp luận thiết kế phối tử bảo vệ nhóm chức phục vụ tổng hợp phức chất kim loại chuyển tiếp.
• Các nhà nghiên cứu Hóa Dược và Dược lý học: Khai thác cấu trúc phân tử của các dẫn xuất curcuminat kim loại để làm mô hình định hướng thiết kế cấu trúc (SAR) cho các thế hệ thuốc chống ung thư và kháng viêm mới.
• Học viên cao học và sinh viên ngành Hóa học, Công nghệ Hóa học: Tham khảo tài liệu mẫu mực về phương pháp quy gán phổ FT-IR, phổ NMR 1D/2D, khối phổ ESI-MS cũng như kỹ thuật giải cấu trúc tinh thể bằng phần mềm SHELX và Olex2.
• Chuyên viên phân tích cấu trúc vật liệu: Ứng dụng các quy tắc biến dạng cấu hình bát diện - vuông phẳng và dữ liệu độ dài liên kết chuẩn để đối sánh trong các nghiên cứu vật liệu phối trí tiên tiến.

Câu hỏi thường gặp

• Tại sao phải thực hiện este hóa nhóm OH phenol của curcumin trước khi tạo phức kim loại? Việc este hóa bằng anhyđrit axetic hoặc benzoyl clorua giúp khóa chọn lọc hai nhóm –OH phenol linh động. Nếu để tự do, các nhóm này sẽ tách proton và phối trí cầu nối đa tâm với ion kim loại, dẫn tới hình thành mạng lưới phức chất polyme vô định hình không tan, khiến việc nuôi đơn tinh thể để nghiên cứu cấu trúc bằng tia X là không thể thực hiện được.

• Phổ hồng ngoại chứng minh sự tạo thành liên kết phối trí kim loại - phối tử qua dấu hiệu nào? Dấu hiệu rõ nhất là sự dịch chuyển dải hấp thụ dao động hóa trị của nhóm C=O xeton từ 1635 cm-1 ở phối tử tự do xuống 1628 - 1632 cm-1 ở phức chất, đi kèm sự suy giảm cường độ pic. Đồng thời, sự xuất hiện các dải hấp thụ mới ở vùng số sóng thấp dưới 600 cm-1 minh chứng trực tiếp cho sự hình thành liên kết phối trí giữa ion kim loại và nguyên tử oxy.

• Vì sao phức chất của đồng(II) có cấu hình vuông phẳng trong khi coban(II) và niken(II) lại tạo phức bát diện? Ion đồng(II) có cấu hình electron d9 bất đối xứng, dẫn đến hiệu ứng Jahn-Teller bậc một cực mạnh. Hiệu ứng này làm giãn dài khoảng cách phối trí tại hai vị trí trục axial lên tới 2,773 Å, đẩy hoàn toàn hai phân tử dung môi metanol ra khỏi cầu phối trí thứ nhất, khiến cấu hình bát diện bị suy biến thành hình học vuông phẳng ổn định.

• Dạng cấu trúc tồn tại của hai phối tử HL1 và HL2 trong dung dịch và pha rắn được xác định như thế nào? Cả hai phối tử đều tồn tại bền vững ở dạng hỗ biến xeto-enol. Bằng chứng thực nghiệm là tín hiệu proton OH enol xuất hiện ở vùng trường rất thấp 15,83 - 15,85 ppm trên phổ 1H NMR, tín hiệu cacbon metin tại 101,8 ppm trên phổ 13C NMR và các liên kết hydro nội phân tử ngắn được đo đạc chính xác qua nhiễu xạ tia X đơn tinh thể.

• Hiệu suất tổng hợp các phức chất kim loại trong nghiên cứu đạt kết quả ra sao? Phản ứng tạo phức diễn ra thuận lợi trong dung môi metanol hoặc diclometan với sự hiện diện của trietylamin ở nhiệt độ 50 - 60°C trong 2 đến 3 giờ. Hiệu suất thu hồi sản phẩm rắn tinh khiết đạt từ 70% đến 83%, trong đó phức chất niken với phối tử 4,4’-điaxetylcurcumin đạt hiệu suất cao nhất là 83%.

Kết luận

• Tổng hợp thành công 2 phối tử biến tính 4,4’-điaxetylcurcumin và 4,4’-đibenzoylcurcumin thông qua phản ứng este hóa khóa nhóm hydroxy phenol với hiệu suất cao.
• Điều chế thành công 8 phức chất kim loại chuyển tiếp dạng rắn của Fe(III), Co(II), Ni(II), Cu(II) với hiệu suất tổng hợp ấn tượng đạt từ 70% đến 83%.
• Giải mã thành công cấu trúc tinh thể học đơn nhân hoàn toàn mới của 4 phức chất kim loại bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể, khẳng định liên kết phối trí hai càng qua tâm beta-điketon.
• Làm sáng tỏ quy luật biến dạng hình học phối trí từ bát diện sang vuông phẳng do hiệu ứng Jahn-Teller ở phức chất đồng(II) với khoảng cách trục giãn dài 2,773 Å.
• Đóng góp bộ dữ liệu phổ học và tinh thể học chuẩn mực cho hệ phức chất curcuminat kim loại, mở ra tiền đề thực hiện các thử nghiệm sàng lọc dược tính kháng ung thư trong lộ trình 6 đến 12 tháng tới.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Giới thiêụ về curcumin Curcumin hay (1E,6E)-1,7-bis(4-hyđroxy-3-metoxyphenyl)hepta-1,6-đien- 3,5-đion là hợp chất hữu cơ có công thức cấ u ta ̣o như trong Hın ̀ h 1.1 Công thức cấu tạo của curcumin. Curcumin đươ ̣c biế t đế n là thành phần chính trong ho ̣ hơ ̣p chấ t hữu cơ đươ ̣c chiế t tách từ củ nghệ. Curcumin tồ n ta ̣i ở dạng bột màu vàng với điểm nóng chảy 183°C, hầu như không tan trong nước, tan tốt trong dung môi phân cư ̣c như DMSO, metanol, etanol, axetonitrin, điclometan, clorofom, etylaxetat …[15]. Curcumin được phân lâ ̣p lần đầu tiên vào năm 1815 bởi Vogel và Pelletie [29], và phải hơn mô ̣t thế kı̉ sau đó, cấ u ta ̣o của hơ ̣p chấ t này lầ n đầ u tiên đươ ̣c mô tả bởi Lampe và Milobedesk vào năm 1910 [10].

Năm 1918, Lampe và cô ̣ng sư ̣ đã tổ ng hơ ̣p thành công curcumin từ cacbometoxy feruloyl clorua và etyl axetoaxetat [8]. Quy trình tổng hợp đơn giản hơn với hiê ̣u suấ t cao hơn, sử du ̣ng axetyl axeton, B2O3, anđehit thơm thế , triankyl borat và n-butylamin, đươ ̣c công bố bởi Pabon [12]. Hiêṇ nay, đây là hai phương pháp chın ́ h trong tổ ng hơ ̣p các chấ t thuô ̣c ho ̣ curcumin (curcuminoit). Do thành phầ n cấ u ta ̣o có chứa hơ ̣p phầ n β-đixeton, curcumin có thể tồ n ta ̣i ở hai da ̣ng tautome β-đixeton 1a và xeto-enol 1b trong cân bằ ng tautome hóa (Hın ̀ h 1.

Cân bằ ng tautome hóa phu ̣ thuô ̣c vào đô ̣ phân cực của dung môi và pH của môi trường. Trong dung môi không phân cực, da ̣ng xeto-enol 1b đươ ̣c bề n hóa bởi liên kế t hiđro nô ̣i phân tử là da ̣ng tồ n ta ̣i chın ́ h. Da ̣ng β-đixeton 1a chiế m ưu thế trong dung môi phân cực [3]. Sư ̣ phu ̣ thuô ̣c của cấ u trúc vào pH của môi trường thể hiêṇ bản chấ t axit Brönsted yế u của curcumin.

Các giá tri pK ̣ a cho ba quá trı̀nh tách proton 2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] ứng với ba proton linh đô ̣ng của phân tử (mô ̣t proton enol và hai proton phenol) đươ ̣c đưa ra dựa trên nghiên cứu sử du ̣ng phổ cô ̣ng hưởng từ ha ̣t nhân và phổ hấ p thu ̣ electron (Hı̀nh 1.2 Cân bằng tautome hóa và quá trı̀nh tách proton của curcumin trong dung di ̣ch [15]. Cấ u trúc tinh thể của curcumin đã đươ ̣c xác đinh ̣ bằ ng phương pháp nhiễu xa ̣ tia X trên đơn tinh thể [11, 13, 18-19, 26]. Kế t quả đã chı̉ ra rằ ng: ở tra ̣ng thái rắ n, curcumin tồ n ta ̣i ở da ̣ng xeto-enol 1b với liên kế t hiđro nô ̣i phân tử (Hı̀nh 1.3 Cấu trúc của curcumin [13]. Các đường đứt nét biểu diễn các liên kết hiđro nội phân tử.

3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Cho đến những năm 1970, các nghiên cứu trên curcumin chủ yế u tâ ̣p trung vào cấu trúc hóa học, tổng hợp toàn phầ n, mô ̣t số tın ́ h chấ t sinh hóa và hoạt tính chống oxi hóa. Sau công trın ̀ h của Aggarwal và cô ̣ng sư ̣ [23] về khả năng chố ng ung thư của curcumin, ho ̣ hơ ̣p chấ t này thu hút đươ ̣c sư ̣ quan tâm của nhiề u nhà khoa ho ̣c trên thế giới. Các nghiên cứu chuyên sâu còn cho thấ y tiề m năng sử du ̣ng curcumin trong điề u tri ̣ mô ̣t số bê ̣nh như Alzheimer, Parkinson, bê ̣nh phổ i, bênh ̣ tim mạch, tiể u đường, tăng cholesterol máu… 1.2 Giới thiệu về phức chất curcuminat kim loại Curcumin ta ̣o thành phức chấ t bề n với nhiề u ion kim loa ̣i. Trong các phức chấ t này, curcumin đóng vai trò phối tử hai càng mang mô ̣t điê ̣n tı́ch âm với bô ̣ nguyên tử cho O, O của hơ ̣p phầ n β-đixeton (Hın ̀ h 1.4 Liên kết phối trí giữa curcumin và ion kim loại Tuy phức chất của các kim loại chuyển tiếp với curcumin đã được quan tâm và nghiên cứu từ lâu, nhưng số lươ ̣ng công trı̀nh tâ ̣p trung vào nghiên cứu cấ u trúc của các hơ ̣p chấ t này còn rấ t ha ̣n chế.

Mô ̣t trong những nguyên nhân có le ̃ là do đô ̣ tan thấ p của curcuminat kim loa ̣i [15]. Cho tới nay các công bố về cấ u trúc của curcuminat kim loa ̣i chủ yế u tâ ̣p trung vào phức chấ t hỗn hơ ̣p phố i tử [1, 6-7, 20-21] hoă ̣c phức chấ t với dẫn xuấ t 4,4’-ankoxy của curcumin [30-31]. Hiê ̣n nay, các nghiên cứu về phức chấ t kim loa ̣i của curcumin đề u hướng tới khả năng ứng dụng phức chấ t sản phẩ m trong các lĩnh vực y dược, hóa sinh. Mô ̣t số nghiên cứu cho thấ y rằ ng: phức chất kim loại với curcumin có hoa ̣t tı́nh sinh ho ̣c và 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] đô ̣c tıń h tế bào cao hơn curcumin.

Cu ̣ thể như: phức chất hỗn hơ ̣p curcumin và 4,4’- bipyriđin với Zn2+ hiệu quả hơn curcumin trong ức chế tế bào ung thư [17, 16]. Phức chất curcumin-terpyridyl La3+ có quang đô ̣c tı́nh (photocytotoxicity) cao với dòng tế bào Hela [7]. Phức chất curcumin-bipyriđin với Pd2+ ức chế sự phát triển của tế bào ung thư tiền liệt tuyến ở người [28]. Mô ̣t trong ứng du ̣ng khác trong y ho ̣c cũng đang đươ ̣c quan tâm là khả năng phát huỳnh quang của các phức chất kim loại chuyển tiếp với curcumin ứng du ̣ng trong viê ̣c xác định vị trí tế bào bi ̣ bê ̣nh.

Các phức chất đấ t hiếm curcumin và dẫn xuấ t của 1,10-phenantrolin hấp thụ hai photon ở trong khoảng bước sóng từ 700 đến 800 nm và có thể được sử dụng cho việc chụp ảnh dòng tế bào ung thư vú MCF-7 [25]. 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Như đã nêu ở phầ n Tổ ng quan, mă ̣c dù có rấ t nhiề u nghiên cứu liên quan tới phức chấ t kim loa ̣i chuyể n tiế p của curcumin nhưng cấ u trúc của các hơ ̣p chấ t này hầ u như chưa đươ ̣c nghiên cứu. Hạn chế này do đô ̣ tan thấ p của các phức chấ t, bắt nguồn từ viê ̣c nhóm OHphenol của curcumin tách proton, tham gia phố i trı́ với ion kim loa ̣i và ta ̣o nên các phức chất ở dạng polime. Do đó, trong nghiên cứu này nhóm OHphenol của curcumin đươ ̣c ‘khóa’ bằ ng cách este hóa với anhyđrit axetic hoặc benzoyl clorua.

Sản phẩ m 4,4’-điaxetylcurcumin (Hı̀nh 2.1 a) và 4,4’- đibenzoylcurcumin (Hình 2.1 b) đươ ̣c sử du ̣ng làm phố i tử cho các phản ứng ta ̣o phức tiế p theo với mô ̣t số ion kim loa ̣i chuyể n tiế p daỹ thứ nhấ t như Fe3+, Co2+, Ni2+ và Cu2+.1 Công thức cấu tạo dự kiến của phối tử (a) 4,4’-điaxetylcurcumin (HL 1) và (b) 4,4’-đibenzoylcurcumin (HL2).2 Mục đích, nội dung nghiên cứu Với mục đích hướng vào việc tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc phức chất kim loại chuyển tiếp với dẫn xuất của curcumin, cụ thể là 4,4’-điaxetylcurcumin và 4,4’- đibenzoylcurcumin, đề tài gồm những nội dung chính sau: 1. Tổng hợp hai phố i tử 4,4’-điaxetylcurcumin (HL1) và 4,4’-đibenzoylcurcumin (HL2). 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Xác đinh ̣ thành phầ n phân tử và cấ u trúc của phố i tử bằng phương pháp phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân và đă ̣c biê ̣t là phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể.

Tổng hợp phức chất của phối tử 4,4’-điaxetylcurcumin (HL1) và 4,4’- đibenzoylcurcumin (HL2) với một số́ ion kim loại chuyển tiếp daỹ thứ nhấ t như Fe3+, Co2+, Ni2+ và Cu2+. Nghiên cứu thành phần và cấu trúc phức chất thu được bằng phương pháp phổ hồng ngoại, phổ khối lượng và phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể.3 Phương pháp nghiên cứu 2.1 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại là một trong những phương pháp vật lý phổ biến dùng để nghiên cứu phức chất. Việc khai thác các dữ kiện thu được từ phổ hồng ngoại có thể cung cấp nhiều thông tin cho phép xác định một cách định tính sự tạo thành phức chất giữa phối tử và ion trung tâm. Ngoài ra, phương pháp này còn cho phép xác định kiểu phối trí và độ bền liên kết của kim loại – phối tử.

Khi phân tử vật chất hấp thụ năng lượng điện tử có thể dẫn đến các quá trình thay đổi trong phân tử như quá trình quay, dao động, kích thích điện tử. Mỗi quá trình như vậy đều đòi hỏi một năng lượng nhất định đặc trưng cho nó, có nghĩa là đòi hỏi một bức xạ điện từ có tần số đặc trưng để kích thích. Trong đó, bức xạ hồng ngoại đặc trưng cho sự kích thích quá trình dao động của các nhóm nguyên tử trong phân tử. Mỗi một liên kết trong phân tử đều hấp thụ một bức xạ có tần số đặc trưng để thay đổi trạng thái dao động của mình, tần số đặc trưng này không những phụ thuộc vào bản chất liên kết mà còn phụ thuộc rất nhiều vào cấu tạo phân tử và các nguyên tử, nhóm nguyên tử xung quanh.

Có hai kiểu dao động chính của phân tử là dao động hoá trị (làm thay đổi chiều dài liên kết nhưng không thay đổi góc liên kết) và dao động biến dạng (làm thay đổi góc liên kết còn độ dài liên kết không thay đổi). Đối với những phân tử gồm n nguyên tử, người ta xác định là phải có 3n-6 (đối với phân tử không thẳng hàng) và 3n-5 (đối 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] với phân tử thẳng hàng) dao động chuẩn. Sự xuất hiện của một dao động trong phổ hấp thụ hồng ngoại cần phải thoả mãn các điều kiện của quy tắc lọc lựa: năng lượng của bức xạ phải trùng với năng lượng của dao động và sự hấp thụ của năng lượng phải đi kèm với sự biến đổi của momen lưỡng cực của phân tử. Sự biến đổi momen lưỡng cực càng lớn thì cường độ của các dải hấp thụ càng lớn.

Vì vậy, những phân tử có các yếu tố đối xứng thường cho phổ đơn giản hơn những phân tử không chứa yếu tố đối xứng.