CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Giới thiệu về carbene dị vòng nitơ (NHC) và phức chất kim loại chuyển tiếp của NHC 1. Carbene dị vòng nitơ (NHC) Carbene là tác nhân trung hòa về điện với nguyên tử carbon hóa trị II (Hình 1. Khi nguyên tử carbon hóa trị 2 đó nằm trong hệ vòng có chứa dị tố là nitơ thì carbene được gọi là carbene dị vòng nitơ (Hình 1.
Về mặt lịch sử, carbene dị vòng nitơ mới được phân lập lần đầu bởi nhóm nghiên cứu của Arduengo vào năm 1991 trong một nghiên cứu được thực hiện đơn giản bởi đam mê khám phá trong khoa học. Theo đó, khi khử hóa 1,3-diadamantylimidazolin iodua với NaH với sự có mặt của chất xúc tác anion DMSO thu được chất rắn không màu 1,3- diadamantyl-2,3-dihydro-1-H-imidazol-2-ylidene theo sơ đồ 1.1: Cấu trúc điện tử của carbene và carbene dị vòng nitơ.1: Tổng hợp carbene dị vòng nitơ. Sau nghiên cứu của Arduengo, cũng như nhiều hướng nghiên cứu khác, NHC gần như bị lãng quên khi có rất ít nghiên cứu được công bố theo hướng này (Hình 1. Tuy nhiên, trong một thập kỷ gần đây, các nghiên cứu về NHC và phức chất của chúng lại được quan tâm trở lại và trở thành một trong những hướng nghiên cứu được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm khi các phức chất này được phát hiện có tiềm năng ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau như xúc tác, hợp chất 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com phát quang, hợp chất có hoạt tính sinh học,.
Thực tế, NHC đã và đang trở thành một hệ phối tử có vài trò quan trọng nhất trong hóa học phức chất và cơ kim. Sự thành công này có thể được giải thích bởi khả năng điều chỉnh một cách rất linh hoạt về tính chất điện tử và hiệu ứng không gian của chúng thông qua việc lựa chọn phù hợp các nhóm thế hay phần khung carbene của NHC (Hình 1.2: Sự tăng trưởng của các nghiên cứu về NHC theo SciFinder® [27].3: Sự thay đổi nhóm thế và vòng azole trong NHC. 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Tổng kết lại, carbene dị vòng nitơ là các phối tử có khả năng cho điện tử mạnh có thể điều chỉnh tính chất của điện tử và hiệu ứng không gian của NHC một cách dễ dàng bằng cách thay đổi nhóm thế ˗R và vòng azole. Phức chất kim loại chuyển tiếp của NHC Các carbene dị vòng nitơ rất kém bền khi ở trạng thái tự do và do vậy rất khó phân lập, bảo quản trong điều kiện thường.
Tuy nhiên, sau khi tạo phức với kim loại chuyển tiếp, các carbene được bền hóa, do đó phức chất của NHC tương đối bền và có thể dễ dàng xử lý trong điều kiện thường. Có nhiều phương pháp tổng hợp phức chất kim loại chuyển tiếp của NHC, trong đó có ba phương pháp quan trọng là phản ứng của muối azoli trong bazơ với một số kim loại thích hợp, phản ứng chuyển từ NHC tự do và phương pháp qua phức chất của bạc với NHC [33][35][52]. Ở cả ba phương pháp này, phức chất của NHC với kim loại chuyển tiếp đều được phối trí qua nguyên tử Ccarbene.2: Phương pháp điều chế phức chất kim loại với NHC. Các phức chất kim loại với phối tử NHC đang được nghiên cứu rộng rãi nhờ các ứng dụng của nó trong thực tiễn như xúc tác, hợp chất phát quang cùng với những ứng dụng trong y học.
Viciu đã tổng hợp phức chất carbene [Pd(IPr)Cl2]2 và nghiên cứu khả năng xúc tác của nó trong các phản ứng của amin có aryl clorua và 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Kết quả cho thấy phản ứng không bị ảnh hưởng bởi oxy và nước và vì vậy có thể thực hiện phản ứng amin hóa trong không khí và trong các dung môi không pha loãng. Boubakri và cộng sự đã tổng hợp thành công chuỗi các phức chất của palađi với phối tử NHC như ([PdCl2(NHC)2], [PdCl2(L1)(NHC)] [PdCl2(L2)(NHC)] (Hình 1.4) với L1, L2 lần lượt là pyridine và triphenylphosphine và nghiên cứu khả năng xúc tác của nó cho các phản ứng Sonogashira và Suzuki– Miyaura giữa arylhalides, phenylacetylene, và axit phenylboronic. Các phức chất này là một trong những xúc tác palađi đầu tiên được báo cáo có hiệu quả cao trong xúc tác của các phản ứng Sonogashira với chất nền arylchloride [17].4: Phức chất ([PdCl2(L)(NHC)], L = NHC, pyridine và triphenylphosphine.
Giáo sư Mike Organ tại Đại học York, cùng với các đồng nghiệp đã phát triển một hệ xúc tác của NHC với kim loại palađi(II) bằng cách cho PdCl2 phản ứng với một phối tử NHC cồng kềnh (IPr) và một phối tử 3-chloropyridine (Hình 1. Đây là một trong những chất xúc tác ổn định trong không khí và nước, nó có hoạt tính xúc tác mạnh cho các phản ứng như phản ứng Negishi Couplings, Suzuki Couplings, Buchwald-Hartwig Aminations, Kumada Couplings, Tandem Methodology,. Hiện nay, hệ phức chất này đã được thương mại hóa với tên gọi là PEPSI (Pyridine-Enhanced Precatalyst Preparation Stabilization and Initiation). Ngoài ứng dụng làm xúc tác, phức chất NHC cũng được chú ý mở rộng nghiên cứu về hoạt tính sinh học và tính chất phát quang.
Một nghiên cứu rất đáng chú ý là công trình gần đây của Che và cộng sự [48]. Trong đó, một dãy phức chất phát quang của platin(II) với phối tử hỗn hợp carbene dị vòng nitơ và phối tử ba càng đã được tổng hợp và thử hoạt tính chống ung thư. Kết quả nghiên cứu cho thấy 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com các phức chất này đều có độc tính cao, ví dụ như phức chất [(6-phenyl-2,2’- bipyridine)PtII(N,N’-nBu2NHC)]PF6 (Hình 1.6) cho giá trị IC50 (liều lượng cần thiết để ức chế 50% sự tăng trưởng của tế bào) là 0.077 μM cho các dòng tế bào Hela và HepG2, ít gây độc đối với dòng tế bào lành tính của người (CCD-19Lu) với giá trị IC50=11.6 μM, cao hơn 232 lần so với tế bào Hela. Một điểm rất đáng chú ý của nghiên cứu này là sự kết hợp giữa tính chất phát quang và hoạt tính sinh học của phức chất platin(II).
Do phức chất [(6-phenyl-2,2’-bipyridine)PtII(N,N’- n Bu2NHC)]PF6 phát quang mạnh nên có thể theo dõi sự phân bố của thuốc trong cơ thể chuột bằng kính hiển vi huỳnh quang. Kết quả cho thấy phức chất đã xâm nhập qua màng tế bào ung thư và tập trung ở tế bào chất, gây ức chế sự hoạt động của ti thể và làm chết tế bào [34].5: Phức chất PEPSI.6: Phức chất [(6-phenyl-2,2’-bipyridine)PtII(N,N’-nBu2NHC)]PF6. Trong các nghiên cứu khác, các phức chất NHC của Au(I) và Au(III) đã được chứng minh là chất chống ung thư tiềm năng, đối với nhiều dẫn xuất có tác dụng chống đông máu mạnh, các hoạt động chống vi trùng và ức chế enzim thioredoxin liên quan đến ung thư. Phức chất Ag(I) với NHC đã được nghiên cứu nhằm phát triển thuốc kháng khuẩn và chống ung thư với kết quả rất hứa hẹn.
Ngoài ra cũng có những nghiên cứu chỉ ra rằng phức chất của NHC với Pd(II) hoặc các 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com kim loại chuyển tiếp khác cũng có tính chất sinh học quý, chứng minh tiềm năng trị liệu cao của chúng. Khả năng chống di căn của phức chất mono NHC và bis – NHC carbene của Pd(II) đã được Panda, Ghosh và các cộng sự công bố gần đây. Trong đó, Pd(II) – bis – NHC là một chất ức chế hiệu quả sự gia tăng các tế bào ung thư gấp 2- 20 lần so với DDP.7 : Cấu tạo của phức chất mono – NHC (1) và phức bis – NHC (2). Ngoài những ứng dụng trên, một trong những ứng dụng có giá trị khoa học cao là sử dụng phức chất Pd của như một đầu dò để đánh giá khả năng cho điện tử của các phối tử.
Đánh giá khả năng cho điện tử của các phối tử qua đầu dò là phức chất palađi(II) N,N-diisopropyl benzimidazolin-2-ylidene (iPr2-bimy) (thông số HEP) Khi nghiên cứu các phức chất của kim loại palađi với phối tử iPr2-bimy và phối tử L bất kì ở dạng trans-[PdBr2(iPr2-bimy)L], nhận thấy khả năng cho điện tử của phối tử L có ảnh hưởng nhất định tới liên kết của kim loại với Ccarbene trong iPr2- bimy (Hình 1. Khi phối tử L cho điện tử càng mạnh, tín hiện cộng hưởng 13 C của Ccarbene càng dịch chuyển về phía trường thấp. Đây chính là cơ sở phát triển của phương pháp xác định khả năng cho điện tử của phối tử với tên gọi HEP (Huynh’s Electronic Parameter).8: Nguyên tắc của thông số điện tử HEP. 8 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Về mặt nguyên tắc, điều này có thể được giải thích như sau: (1) NHC tự do có tín hiệu cộng hưởng 13C NMR của Ccarbene lớn hơn 200 ppm.
(2) Khi tạo phức với kim loại, tín hiệu NMR của Ccarbene sẽ dịch chuyển về phía trường cao so với NHC tự do. Và ngược lại, một phối tử L cho điện tử yếu thì tín hiệu Ccarbene trong phức chất đó sẽ dịch chuyển về phía trường cao (độ chuyển dịch thấp). Áp dụng tính chất này, năm 2009, tác giả Huynh Han Vinh đã giới thiệu thông số điện tử Huynh (HEP) để đánh giá khả năng cho điện tử của các phối tử. Tuy không được ủng hộ khi mới được đề xuất nhưng do có nhiều điểm mạnh so với các phương pháp trước đó như TEP, LEP, … cách tiếp cận này đã từ từ được cộng đồng khoa học chấp nhận và dần trở nên phổ biến hơn.
Dựa trên cách tiếp cận này, nhiều phối tử Werner và phối tử cơ kim đã được đánh giá khả năng cho điện tử một cách thuận lợi. Một số ví dụ được đưa ra ở Hình 1.9: Thông số HEP của một số phối tử 1 càng. 9 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Không chỉ dừng lại ở đó, phương pháp HEP có thể mở rộng thành HEP2 để đánh giá khả năng cho điện tử của các hệ phối tử hai càng. Theo đó, các phức chất có dạng [PdBr(iPr2-bimy)(L1L2)], với L1L2 là phối tử 2 càng.
Độ chuyển dịch hóa học 13C của Ccarbene sẽ là thước đo khả năng cho điện tử của phối tử L1L2. Phương pháp này đã đánh giá được khả năng cho đuện tử của một số hệ phối tử hai càng (Hình 1.10: Thông số HEP2 của một số phối tử 2 càng. Hiện các nghiên cứu để đánh giá khả năng cho điện tử của các phối tử một và hai càng theo phương pháp này vẫn đang được triển khai. Mục đích các nghiên cứu này là rộng thư viện phối tử được đánh giá khả năng cho điện tử đồng thời kiểm tra khả năng ứng dụng của phương pháp này trên các hệ phối tử khác nhau.
Giới thiệu chung về thiosemicacbazon 1. Thiosemicacbazon Thiosemicacbazon là sản phẩm của phản ứng ngưng tụ giữa thiosemicarbazit hay sản phẩm thế của nó với các hợp chất cacbonyl (Sơ đồ 1. 10 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.