Luận văn tổng hợp xác định cấu trúc và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của một số phức platinii chứa axit eugenoxyaxetic và dẫn xuất của quinolin

Luận văn nghiên cứu cấu trúc và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của phức platinii chứa axit eugenoxyaxetic và dẫn xuất quinolin.

• Trường học: Trường Đại học Sư phạm Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa học
• Đề tài: Nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính độc tế bào của phức platinii chứa axit eugenoxyaxetic và dẫn xuất quinolin
• Loại tài liệu: luận văn
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• 1. CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
• 1.1. TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU PHỨC CHẤT CỦA PLATIN(II) CHỨA OLEFIN
• 1.1.1. Các phương pháp tổng hợp muối Zeise
• 1.1.2. Tổng hợp phức chất dạng M[PtCl3(olefin)]
• 1.1.3. Tổng hợp phức chất [PtX2(Am)(olefin)]
• 1.1.3.1. Tổng hợp phức chất trans-[PtCl2(Am)(olefin)]
• 1.1.3.2. Tổng hợp phức chất cis-[PtCl2(Am)(olefin)]
• 1.1.4. Tổng hợp phức chất hai nhân dạng [Pt2Cl2(olefin-1H)2]
• 1.1.5. Tổng hợp phức chất khép vòng của platin (II)
• 1.1.5.1. Tổng hợp phức chất khép vòng của platin (II) chứa arylolefin và amin
• 1.1.5.2. Tổng hợp phức chất Pt(II) chứa các phối tử khép vòng khác
• 1.2. BẢN CHẤT LIÊN KẾT VÀ TÍNH CHẤT PHỔ CỦA CÁC PHỨC CHẤT PLATIN(II) – OLEFIN
• 1.2.1. Bản chất liên kết platin-olefin
• 1.2.2. Tính chất phổ của phức chất platin (II) chứa olefin và amin
• 1.2.2.1. Phổ hồng ngoại
• 1.3. Hoạt tính kháng tế bào ung thư của phức chất Pt(II)

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu cấu trúc phức platinii chứa axit eugenoxyaxetic

Nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính độc tế bào của phức platinii chứa axit eugenoxyaxetic và dẫn xuất quinolin đang thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học. Bệnh ung thư là một trong những vấn đề sức khỏe nghiêm trọng nhất hiện nay, với hàng triệu ca mắc mới mỗi năm. Việc phát triển các phức chất mới từ platin có thể giúp cải thiện hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính cho bệnh nhân. Các phức chất này không chỉ có tiềm năng trong điều trị ung thư mà còn mở ra hướng đi mới trong nghiên cứu hóa học dược phẩm.

1.1. Tình hình nghiên cứu phức chất platin hiện nay

Phức chất platin đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị ung thư, với các loại thuốc như Cisplatin, Carboplatin và Oxaliplatin. Tuy nhiên, những loại thuốc này thường gây ra nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng. Do đó, việc tìm kiếm các phức chất mới với độc tính thấp hơn và hiệu quả cao hơn là rất cần thiết.

1.2. Vai trò của axit eugenoxyaxetic trong nghiên cứu

Axit eugenoxyaxetic, một dẫn xuất của eugenol, đã được chứng minh có hoạt tính sinh học cao. Nghiên cứu cho thấy rằng việc kết hợp axit này với platin có thể tạo ra các phức chất mới với khả năng ức chế tế bào ung thư tốt hơn.

II. Thách thức trong nghiên cứu hoạt tính độc tế bào của phức chất platin

Mặc dù có nhiều nghiên cứu về phức chất platin, nhưng vẫn còn nhiều thách thức trong việc xác định hoạt tính độc tế bào của chúng. Các phức chất này cần được kiểm tra kỹ lưỡng để đảm bảo tính an toàn và hiệu quả trong điều trị. Việc nghiên cứu tương tác giữa các phức chất này với tế bào ung thư là rất quan trọng để hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động của chúng.

2.1. Độc tính của các phức chất platin hiện tại

Các phức chất platin như Cisplatin có thể gây ra nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm tổn thương thận và suy giảm miễn dịch. Điều này đặt ra yêu cầu cấp bách trong việc phát triển các phức chất mới với độc tính thấp hơn.

2.2. Khó khăn trong việc tổng hợp phức chất mới

Quá trình tổng hợp các phức chất mới từ platin thường gặp nhiều khó khăn về mặt hóa học. Cần có các phương pháp tổng hợp hiệu quả và an toàn để tạo ra các phức chất có hoạt tính sinh học cao.

III. Phương pháp tổng hợp phức chất platin chứa axit eugenoxyaxetic

Phương pháp tổng hợp phức chất platin chứa axit eugenoxyaxetic bao gồm nhiều bước khác nhau, từ việc tổng hợp axit eugenoxyaxetic đến việc kết hợp với platin. Các phương pháp này cần được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao nhất và đảm bảo tính an toàn cho người sử dụng.

3.1. Tổng hợp axit eugenoxyaxetic từ tinh dầu hương nhu

Axit eugenoxyaxetic có thể được tổng hợp từ tinh dầu hương nhu, một nguồn nguyên liệu tự nhiên phong phú. Quá trình này không chỉ giúp tiết kiệm chi phí mà còn tạo ra sản phẩm có chất lượng cao.

3.2. Kết hợp axit eugenoxyaxetic với platin

Sau khi tổng hợp axit eugenoxyaxetic, bước tiếp theo là kết hợp nó với platin để tạo ra các phức chất mới. Phương pháp này cần được thực hiện trong điều kiện kiểm soát chặt chẽ để đảm bảo tính ổn định của sản phẩm.

IV. Nghiên cứu tương tác của phức chất platin với dẫn xuất quinolin

Dẫn xuất quinolin đã được chứng minh có khả năng tương tác tốt với các phức chất platin. Nghiên cứu này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động của các phức chất mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển thuốc điều trị ung thư.

4.1. Tác động của dẫn xuất quinolin đến hoạt tính kháng tế bào

Các dẫn xuất quinolin như 8-hydroxyquinolin đã cho thấy khả năng ức chế tế bào ung thư cao khi kết hợp với phức chất platin. Nghiên cứu này cần được mở rộng để xác định rõ hơn về cơ chế hoạt động.

4.2. Phân tích cấu trúc của phức chất platin quinolin

Phân tích cấu trúc của các phức chất platin-quinolin sẽ giúp hiểu rõ hơn về cách mà chúng tương tác với tế bào ung thư. Việc này có thể dẫn đến việc phát triển các phức chất mới với hoạt tính sinh học cao hơn.

V. Ứng dụng thực tiễn của phức chất platin trong y học

Phức chất platin chứa axit eugenoxyaxetic và dẫn xuất quinolin có tiềm năng lớn trong điều trị ung thư. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng những phức chất này có thể giúp cải thiện hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ cho bệnh nhân.

5.1. Kết quả nghiên cứu hoạt tính kháng tế bào

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các phức chất platin mới có hoạt tính kháng tế bào ung thư cao. Kết quả này mở ra hy vọng cho việc phát triển các loại thuốc mới trong điều trị ung thư.

5.2. Tiềm năng ứng dụng trong điều trị ung thư

Các phức chất platin mới có thể được ứng dụng rộng rãi trong điều trị nhiều loại ung thư khác nhau. Việc này không chỉ giúp cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân mà còn nâng cao hiệu quả điều trị.

VI. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính độc tế bào của phức chất platin chứa axit eugenoxyaxetic và dẫn xuất quinolin đang mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực y học. Việc phát triển các phức chất mới với độc tính thấp và hiệu quả cao là một trong những mục tiêu quan trọng trong nghiên cứu điều trị ung thư.

6.1. Tương lai của nghiên cứu phức chất platin

Nghiên cứu phức chất platin sẽ tiếp tục được mở rộng với hy vọng tìm ra các sản phẩm mới có hoạt tính sinh học cao. Điều này không chỉ giúp cải thiện hiệu quả điều trị mà còn giảm thiểu tác dụng phụ cho bệnh nhân.

6.2. Hướng đi mới trong phát triển thuốc điều trị ung thư

Việc kết hợp các hợp chất thiên nhiên với phức chất platin có thể tạo ra những sản phẩm mới với tiềm năng lớn trong điều trị ung thư. Nghiên cứu này cần được tiếp tục để khám phá thêm nhiều cơ hội mới.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Bệnh ung thư và sức khỏe cộng đồng là những vấn đề cấp thiết được quan tâm trên toàn cầu. Theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), mỗi năm có khoảng 9-10 triệu người mắc ung thư, trong đó gần một nửa tử vong do căn bệnh này. Tại Việt Nam, số ca mắc ung thư mới tăng nhanh từ 68.000 trường hợp năm 2010 và dự kiến vượt qua 190.000 trường hợp trong những năm tiếp theo. Mỗi ngày trên thế giới có khoảng 315 người tử vong do ung thư, tương đương 115.000 người mỗi năm. Trước thực trạng này, việc nghiên cứu và phát triển các giải pháp điều trị ung thư hiệu quả, an toàn là nhu cầu cấp bách của ngành y học.

Hiện nay, ba thế hệ thuốc chứa phức chất platin(II) như Cisplatin, Carboplatin và Oxaliplatin được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiều loại ung thư. Tuy nhiên, các thuốc này đều có nhược điểm là độc tính cao, gây tác dụng phụ nghiêm trọng như tổn thương thận, suy tủy xương và buồn nôn. Do đó, xu hướng nghiên cứu hiện đại tập trung vào việc tổng hợp các phức chất platin mới chứa phối tử có nguồn gốc thiên nhiên nhằm tăng hiệu quả điều trị và giảm độc tính.

Ở Việt Nam, cây hương nhu chứa tinh dầu với thành phần chính là eugenol chiếm khoảng 70%, có hoạt tính sinh học đa dạng. Dẫn xuất của eugenol như metyleugenol và ankyl eugenoxyaxetat cũng được biết đến với các tác dụng sinh học. Trên cơ sở đó, luận văn tập trung nghiên cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của một số phức platin(II chứa axit eugenoxyaxetic (Aceug) và dẫn xuất của quinolin. Mục tiêu nghiên cứu nhằm phát triển các phức chất platin mới có hoạt tính kháng ung thư tiềm năng, góp phần mở rộng nguồn thuốc điều trị ung thư an toàn và hiệu quả.

Phạm vi nghiên cứu tập trung vào tổng hợp các phức chất platin(II) chứa Aceug và dẫn xuất quinolin, xác định cấu trúc bằng các phương pháp hóa lý và vật lý, đồng thời đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư trên các dòng tế bào ung thư người. Nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển thuốc điều trị ung thư mới, giảm thiểu tác dụng phụ và nâng cao chất lượng điều trị.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình nghiên cứu sau:

• Lý thuyết liên kết platin-olefin: Dựa trên thuyết orbital phân tử và mô hình liên kết σ-π cho nhận ngược, giải thích cơ chế phối trí của platin(II) với olefin, đặc biệt là liên kết C=C của nhóm allyl trong axit eugenoxyaxetic. Liên kết này làm thay đổi mật độ electron và cấu trúc phân tử, ảnh hưởng đến tính chất hóa học và sinh học của phức chất.

• Mô hình phối trí và cấu trúc phức chất platin(II): Nghiên cứu cấu trúc các phức chất platin(II) chứa olefin và amin, trong đó amin như quinolin và dẫn xuất có thể phối trí qua nguyên tử nitơ và oxy, tạo thành phức khép vòng 5 cạnh bền vững. Mô hình này giúp giải thích tính ổn định và hoạt tính sinh học của phức chất.

• Khái niệm hoạt tính sinh học của phức chất platin: Cơ chế gây độc tế bào ung thư của các phức platin dựa trên khả năng liên kết với ADN qua bazơ guanin, tạo liên kết chéo ngăn cản sao chép ADN, từ đó ức chế sự phát triển tế bào ung thư. Các phức chất mới được thiết kế nhằm tăng hiệu quả liên kết và giảm độc tính.

• Khái niệm về phổ phân tích: Sử dụng phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H NMR), phổ khối điện tử (ESI-MS) để xác định thành phần, cấu trúc và tính chất của các phức chất tổng hợp.

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Nghiên cứu sử dụng các hóa chất công nghiệp và tinh dầu hương nhu thu thập tại Việt Nam, các dẫn xuất quinolin nhập khẩu từ Sigma-Aldrich. Dữ liệu thực nghiệm thu thập từ các phòng thí nghiệm của Trường Đại học Sư phạm Hà Nội và Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên.

• Phương pháp tổng hợp: Tổng hợp các phức chất platin(II) bắt đầu từ natri hexacloroplatinat (Na2[PtCl6]) và muối Zeise (K[PtCl3(C2H4)]), sau đó tiến hành phản ứng thế ethylene bằng axit eugenoxyaxetic để tạo phức mono K[PtCl3(Aceug)] (H1) và phức hai nhân [Pt2Cl2(Aceug-1H)2] (H2). Tiếp theo, H2 được phản ứng với quinolin và các dẫn xuất để tổng hợp các phức chất khép vòng H3 đến H6.

• Phương pháp phân tích: Xác định thành phần và cấu trúc phức chất bằng phổ IR, phổ 1H NMR, phổ ESI-MS, sắc ký bản mỏng để kiểm tra độ tinh khiết. Hàm lượng platin và nước kết tinh được xác định bằng phương pháp trọng lượng.

• Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học: Thử độc tế bào ung thư in vitro trên các dòng tế bào ung thư người (KB, Lu) tại phòng thí nghiệm chuyên ngành. Giá trị IC50 được tính toán để đánh giá hiệu quả ức chế tế bào ung thư.

• Timeline nghiên cứu: Quá trình tổng hợp và phân tích kéo dài khoảng 12 tháng, trong đó tổng hợp và xác định cấu trúc chiếm 6 tháng, đánh giá hoạt tính sinh học 3 tháng, phần còn lại dành cho phân tích dữ liệu và hoàn thiện luận văn.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tổng hợp thành công các phức chất platin(II) chứa axit eugenoxyaxetic và dẫn xuất quinolin với hiệu suất cao: H1 đạt 93%, H2 đạt 70%, các phức chất H3 đến H6 có hiệu suất từ 85% đến 92%. Điều kiện tổng hợp tối ưu là sử dụng dung môi axeton hoặc hỗn hợp axeton-nước, nhiệt độ phòng, thời gian phản ứng 2-5 giờ.

2. Xác định cấu trúc phức chất bằng phổ phân tích: Phổ IR cho thấy sự phối trí của Pt(II) với liên kết đôi C=C của nhóm allyl trong Aceug qua các vân hấp thụ đặc trưng ở vùng 1720-1760 cm⁻¹ (C=O) và 477-504 cm⁻¹ (Pt-C=C). Phổ 1H NMR xác nhận sự thay đổi hóa học của các proton trong nhóm allyl và vòng thơm, phù hợp với cấu trúc khép vòng. Phổ ESI-MS xác định khối lượng phân tử phù hợp với công thức dự kiến, với các ion giả phân tử đặc trưng.

3. Hoạt tính gây độc tế bào ung thư in vitro: Các phức chất H3 đến H6 thể hiện khả năng ức chế tế bào ung thư biểu mô (KB) và ung thư phổi (Lu) với giá trị IC50 ≤ 5 μg/ml, cho thấy hoạt tính sinh học tiềm năng. So sánh với các phức chất platin truyền thống, các phức chất mới có khả năng ức chế tương đương hoặc cao hơn, đồng thời dự kiến giảm độc tính do phối tử thiên nhiên.

4. Ảnh hưởng của phối tử amin: Các dẫn xuất quinolin chứa nhóm hydroxyl ở vị trí 8 (8-hydroxyquinolin, 2-metyl-8-hydroxyquinolin, 5,7-diclo-8-hydroxyquinolin) tạo phức khép vòng bền vững với Pt(II), tăng cường hoạt tính sinh học so với quinolin đơn thuần. Hiệu suất tổng hợp và độ tan của phức chất cũng được cải thiện.

Thảo luận kết quả

Kết quả tổng hợp và phân tích cấu trúc cho thấy phương pháp tổng hợp phức chất platin(II) chứa axit eugenoxyaxetic và dẫn xuất quinolin là hiệu quả, ổn định và có thể nhân rộng. Việc phối trí qua liên kết C=C của nhóm allyl và nguyên tử nitơ, oxy của amin tạo nên cấu trúc khép vòng 5 cạnh bền, góp phần nâng cao tính ổn định hóa học và sinh học của phức chất.

Hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các phức chất mới tương đương hoặc vượt trội so với các thuốc platin thế hệ trước, đồng thời phối tử thiên nhiên giúp giảm thiểu tác dụng phụ độc hại. Điều này phù hợp với xu hướng nghiên cứu thuốc chống ung thư hiện đại, ưu tiên các hợp chất có nguồn gốc tự nhiên và độc tính thấp.

So sánh với các nghiên cứu trước đây, kết quả này khẳng định vai trò quan trọng của phối tử amin chứa nhóm hydroxyl trong việc tăng cường hoạt tính sinh học của phức platin. Các phổ phân tích như IR, 1H NMR và ESI-MS cung cấp bằng chứng rõ ràng về cấu trúc và thành phần phức chất, giúp hiểu rõ cơ chế phối trí và tác động sinh học.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ hiệu suất tổng hợp, bảng so sánh giá trị IC50 của các phức chất và phổ IR, 1H NMR minh họa các vân hấp thụ đặc trưng, giúp trực quan hóa kết quả nghiên cứu.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Tiếp tục nghiên cứu mở rộng các phối tử thiên nhiên: Khuyến khích nghiên cứu tổng hợp các phức chất platin(II) với phối tử từ các hợp chất thiên nhiên khác có hoạt tính sinh học cao nhằm đa dạng hóa nguồn thuốc và tăng hiệu quả điều trị.

2. Phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn: Đề xuất tối ưu hóa quy trình tổng hợp phức chất platin(II) chứa axit eugenoxyaxetic và dẫn xuất quinolin để sản xuất quy mô công nghiệp, đảm bảo hiệu suất cao và chi phí hợp lý trong vòng 2-3 năm.

3. Nghiên cứu đánh giá độc tính và dược động học in vivo: Khuyến nghị thực hiện các nghiên cứu tiền lâm sàng trên mô hình động vật để đánh giá độc tính, dược động học và hiệu quả điều trị nhằm chuẩn bị cho các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai.

4. Xây dựng bộ dữ liệu phổ phân tích chuẩn: Đề xuất xây dựng cơ sở dữ liệu phổ IR, 1H NMR, ESI-MS của các phức chất platin mới để hỗ trợ nghiên cứu và phát triển thuốc, đồng thời làm tài liệu tham khảo cho các nhà khoa học trong lĩnh vực.

5. Tăng cường hợp tác nghiên cứu đa ngành: Khuyến khích hợp tác giữa các nhà hóa học, dược lý, sinh học và y học để phát triển các phức chất platin có hiệu quả điều trị cao, giảm tác dụng phụ, đồng thời nghiên cứu cơ chế tác động sâu hơn.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học vô cơ và hóa dược: Luận văn cung cấp phương pháp tổng hợp, phân tích cấu trúc và đánh giá hoạt tính sinh học các phức chất platin(II) mới, là tài liệu tham khảo quý giá cho các nhà nghiên cứu phát triển thuốc chống ung thư.

2. Bác sĩ và chuyên gia y học ung thư: Thông tin về các phức chất platin mới có hoạt tính kháng ung thư tiềm năng giúp cập nhật kiến thức về thuốc điều trị mới, hỗ trợ trong việc lựa chọn và phát triển phác đồ điều trị hiệu quả.

3. Sinh viên và học viên cao học ngành hóa học, dược học: Luận văn là tài liệu học tập thực tiễn về tổng hợp hóa học, phân tích phổ và đánh giá hoạt tính sinh học, giúp nâng cao kỹ năng nghiên cứu và ứng dụng trong lĩnh vực.

4. Doanh nghiệp dược phẩm và công nghiệp hóa chất: Các kết quả nghiên cứu có thể ứng dụng trong phát triển sản phẩm thuốc mới, mở rộng danh mục thuốc chống ung thư với ưu điểm giảm độc tính và tăng hiệu quả điều trị.

Câu hỏi thường gặp

1. Phức chất platin(II) chứa axit eugenoxyaxetic có ưu điểm gì so với thuốc platin truyền thống?
   Phức chất mới có phối tử từ axit eugenoxyaxetic thiên nhiên giúp tăng hoạt tính kháng ung thư và giảm độc tính so với Cisplatin, Carboplatin và Oxaliplatin, nhờ cấu trúc khép vòng bền và phối trí đặc biệt với Pt(II).

2. Phương pháp tổng hợp các phức chất này có phức tạp không?
   Quy trình tổng hợp sử dụng các phản ứng thế ethylene và phối trí amin trong dung môi axeton hoặc hỗn hợp axeton-nước, thực hiện ở nhiệt độ phòng với hiệu suất cao (85-93%), phù hợp cho nghiên cứu và sản xuất quy mô nhỏ đến trung bình.

3. Các phức chất này đã được thử nghiệm trên tế bào ung thư nào?
   Nghiên cứu thử độc tế bào trên các dòng ung thư biểu mô (KB) và ung thư phổi (Lu) cho thấy các phức chất có giá trị IC50 ≤ 5 μg/ml, chứng tỏ khả năng ức chế tế bào ung thư hiệu quả.

4. Có thể áp dụng các phức chất này trong điều trị lâm sàng ngay không?
   Hiện tại các phức chất mới chỉ được thử nghiệm in vitro, cần tiến hành các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng để đánh giá an toàn, hiệu quả trước khi ứng dụng điều trị trên người.

5. Phổ phân tích nào được sử dụng để xác định cấu trúc phức chất?
   Phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H NMR) và phổ khối điện tử (ESI-MS) được sử dụng để xác định thành phần, cấu trúc và tính chất của các phức chất, cung cấp bằng chứng rõ ràng về phối trí và cấu trúc khép vòng.

Kết luận

• Đã tổng hợp thành công các phức chất platin(II) chứa axit eugenoxyaxetic và dẫn xuất quinolin với hiệu suất cao (85-93%).
• Xác định cấu trúc phức chất bằng phổ IR, 1H NMR và ESI-MS, chứng minh phối trí qua liên kết C=C của nhóm allyl và nguyên tử N, O của amin.
• Các phức chất mới thể hiện hoạt tính gây độc tế bào ung thư hiệu quả trên dòng tế bào KB và Lu với IC50 ≤ 5 μg/ml.
• Nghiên cứu mở ra hướng phát triển thuốc chống ung thư mới có nguồn gốc thiên nhiên, giảm độc tính và tăng hiệu quả điều trị.
• Đề xuất tiếp tục nghiên cứu mở rộng phối tử thiên nhiên, đánh giá độc tính in vivo và phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn trong các bước tiếp theo.

Khuyến khích các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp dược phẩm hợp tác để phát triển và ứng dụng các phức chất platin(II) mới trong điều trị ung thư, góp phần nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1. TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU PHỨC CHẤT CỦA PLATIN(II) CHỨA OLEFIN 1. Các phương pháp tổng hợp muối Zeise Phức chất bền đầu tiên của platin-olefin đã được dược sĩ William Christopher Zeise người Đan Mạch tổng hợp thành công vào năm 1827 và có công thức là K[PtCl3(C2H4].H2O, hiện nay được gọi với tên của ông đó là muối Zeise. Nhưng vì bản chất liên kết và cấu trúc của hợp chất này phức tạp cho nên nó đã bị quên lãng.

Phải đến năm 1954, nhờ phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể người ta mới hiểu rõ được bản chất liên kết và cấu trúc của phức chất này.Tổng hợp Zeise nhờ phản ứng giữa hợp chất của platin với ancol Muối Zeise được dược sĩ Zeise tổng hợp bằng cách đun sôi hỗn hợp KCl và PtCl4 trong etanol: KCl + PtCl4 + 2C2H5OH → K[PtCl3(C2H4)].H2O + CH3CHO + 2HCl Axit Zeise được tổng hợp bằng cách đun sôi 1 phần PtCl4 với 10 phần etanol (theo tỉ lệ khối lượng) [7]: PtCl4 + 2C2H5OH → H[PtCl3(C2H4)].H2O + CH3CHO + HCl hoặc khi đun sôi Na2[PtCl6] với etanol: Na2[PtCl6] + 2C2H5OH → H[PtCl3(C2H4)].H2O + CH3CHO + 2NaCl + HCl Axit Zeise còn được Brucce A.Ashby và cộng sự tổng hợp bằng cách đun sôi 1 phần H2[PtCl6] với 95 phần etanol (theo khối lượng) trong vòng 2 giờ [8]: H2[PtCl6] + 2C2H5OH → H[PtCl3(C2H4)].H2O + CH3CHO + 3HCl Bằng một phương pháp khác, muối Zeise còn được tổng hợp bằng cách đun sôi etanol với Na2[PtCl4] [9], [10]: Na2[PtCl4] + C2H5OH → Na[PtCl3(C2H4)].H2O + NaCl 10 Cho axit Zeise hoặc muối Na[PtCl3(C2H4)].H2O tác dụng với dung dịch KCl thu được muối Zeise: H[PtCl3(C2H4)]. Tổng hợp Zeise nhờ phản ứng trực tiếp của platin(II) với etilen Axit Zeise được Karl Birnbuam tổng hợp bằng cách cho PtCl2 phản ứng trực tiếp với etylen [11]: PtCl2 + C2H4 + HCl + H2O     H[PtCl3(C2H4)].H2O P=6mmHg Còn khi sục etilen vào dung dịch K2[PtCl4] chứa HCl 0,01M, phản ứng diễn ra chậm, nếu sử dụng xúc tác SnCl2 tốc độ phản ứng tăng 15 lần và cho hiệu suất khoảng 70% [9], [12]:  K2[PtCl4] + C2H4   K[PtCl3(C2H4)] + KCl SnCl3 Phương pháp tổng hợp này còn được thực hiện trong dung môi D2O và áp suất cao trong 3 giờ [13]. Tổng hợp phức chất dạng M[PtCl3(olefin)] Có hai phương pháp để tổng hợp phức chất mono dạng M[PtCl3 (olefin)]: * Tổng hợp phức chất M[PtCl3(olefin)] bằng phản ứng của Pt(IV) với ancol Theo [14] khi cho PtCl4 phản ứng với ancol amylic, thu được phức chất mono olefin chứa pent-1-en: PtCl4 + 2C5H11OH → H[PtCl3(C5H10)].H2O + C4H9CHO + HCl * Tổng hợp phức chất K[PtCl3(olefin)] bằng phản ứng thế olefin Khi cho dư olefin vào dung dịch muối Zeise thu được sản phẩm tương tự muối Zeise. Phản ứng xảy ra rất nhanh trong điều kiện êm dịu: K[PtCl3(C2H4)] + olefin → K[PtCl3(olefin)] + C2H4↑ 11 Các tác giả [14], [15] đã tổng hợp được phức chất chứa arylolefin thiên nhiên bằng cách cho muối Zeise tác dụng với arylolefin như safrol, metyleugenol với hiệu suất rất cao (khoảng 80 đến 90%).

Để tổng hợp phức M[PtCl3(olefin)] từ phức hai nhân [PtCl2(olefin)]2. Joy, Milton Orchin [21] cho 1,3-bis-(dodec-1-en)-2,4-dicloro-µ- diclorodiplatin hòa tan trong dung dịch axit clohidric, sau đó cho X-C 6H4- C2H3 (X: H, 4-CH3, 3-CH3O, 4-CH3O, 4-NO2, 3-Cl) vào hỗn hợp sẽ thu được sản phẩm thế dodec-1-en: [PtCl2(C12H24)]2 + 2HCl → 2H+ + 2[PtCl3(C12H24)]- [PtCl3(C12H24)]- + X-C6H4-C2H3 → [PtCl3(X-C6H4CH=CH2)]- + C12H24 12 1. Tổng hợp phức chất [PtX2(Am)(olefin)] a) Tổng hợp phức chất trans-[PtCl2(Am)(olefin)] * Từ muối Zeise hoặc K[PtCl3(olefin)] và amin Phương trình tổng hợp phức chất trans-[PtCl2(Am)(olefin)] như sau: K[PtCl3(olefin)] +Am → trans-[PtCl2(olefin)(Am)] + KCl Năm 1974, các tác giả [22] tổng hợp được phức chất dạng trans- [PtCl2(olefin)(L)] với L là quinolin và pyriđin. Gần đây nhóm nghiên cứu về phức chất platin của ĐHSP Hà Nội đã tổng hợp được phức chất dạng trans-[PtCl2(Am)(olefin)] với olefin là metyl eugenol, axit eugenoxyaxetic, etyl eugenoxyaxetat; amin là quinolin, 2- metylquinolin [20], [23], [24].

* Từ phức hai nhân [PtCl2(olefin)] 2 và amin. Partenheimer tổng hợp dãy phức chất trans-[PtCl2(olefin)(C5H5N)] theo phương trình phản ứng sau [25]: [PtCl2(olefin)2]2 +2C5H5N    2 trans-[PtCl2(olefin)(C5H5N)] C H C l3 * Từ phức chất trans-[PtCl2(olefin)(Am)] và olefin khác. Phương trình phản ứng tổng quát của phản ứng này như sau: trans-[PtCl2(olefin A)(Am)] +olefinB trans-[PtCl2(olefinB)(Am)] +olefin A Stephen S.Hupp và cộng sự đã tổng hợp được dãy phức chất trans- [PtCl2(RCH=CH2)(p-NH2C6H4Z)] trong dung môi axeton: trans-[PtCl2(C2H4)(p-NH2C6H4Z)]+olefin→trans-[PtCl2(olefin)(p- NH2C6H4Z)]+ C2H4↑ b) Tổng hợp phức chất cis-[PtCl2(Am)(olefin)] Tác giả Nguyễn Thị Thanh Chi [14], [26] khi cho phức chất K[PtCl3(Am)] (Am = Piperidin, anilin, o-toluidin) phản ứng với safrol trong hỗn hợp dung môi etanol-nước đã thu được phức chất dạng cis- K[PtCl2(safrol)(Am)]: 13 K[PtCl3(Am)] + safrol → [PtCl2(Am)(safrol)] + KCl Bằng phương pháp khá đơn giản khác tác giả Gloria và cộng sự [27] khi đi từ cis-[PtCl2(C2H4)(Am*)] (Am*=PhCH(NH2)CH3) cho tác dụng với olefin CH2=CHR* (R* = (R1)(R2)(RO)C(CH2)n với n = 0 hoặc 1 ; R = H hoặc Me ; R1 = Ph, But ; R2 = Me, Pri) theo phương trình phản ứng sau : Tác giả cho rằng sản phẩm là hỗn hợp của hai đồng phân đối ảnh, được mô tả trong hình 1. Đồng phân đối ảnh của cis-[PtCl2(C2H3R*)(Am*)] Tác giả [28] đã điều chế và nghiên cứu một loạt phức chất cis theo sơ đồ sau : Am* và R* đã được mô tả ở [27].

Trong công trình tác giả còn thay olefin CH2=CHR* bằng (Me)(R)C=CHPh (R = But, Et), (R)(R1)CHOCH=CH2 (R = Me, But ; R1 = Me, Ph)… 14 1. Tổng hợp phức chất hai nhân dạng [Pt2Cl2(olefin-1H)2] Phức chất [PtCl(Saf-1H)]2 đã được các tác giả [23] tổng hợp tại khoa Hóa học – trường ĐHSP Hà Nội bằng cách cho K[PtCl3(Saf)] trong dung môi etanol – nước tỉ lệ 1 : 10 về thể tích hoặc 1 : 2 về thể tích đồng thời sử dụng tác nhân AgNO3. Phản ứng xảy ra theo sơ đồ sau: Theo [24], [29] từ phức chất K[PtCl3(Meug)] với Meug là metyleugenol bằng các tác nhân đimetylamin, AgNO3, NaHCO3, Na2CO3 tác giả đã tổng hợp được phức chất hai nhân [Pt2Cl2(Meug-1H)2], ở đó Meug thể hiện dung lượng phối trí 2. Phản ứng xảy ra theo sơ đồ: Khi thay olefin là safrol (Saf), tác giả [23] cũng tổng hợp được phức chất khép vòng hai nhân tương tự [24], [29].

Tác giả tiến hành phản ứng của K[PtCl3(Saf)] trong dung môi etanol-nước tỉ lệ 1 : 10 về thể tích hoặc trong dung môi etanol-nước tỉ lệ 1 : 2 về thể tích đồng thời sử dụng tác nhân AgNO3.thu được sản phẩm có công thức [Pt2Cl2(Saf-1H)2] theo sơ đồ: 15 Các tác giả [20], [30] đã tổng hợp được phức chất khép vòng hai nhân, trong đó Pt(II) không chỉ liên kết với nối đôi C=C của olefin mà còn liên kết với nguyên tử C của vòng benzen. Ở đây đã xảy ra quá trình tách một nguyên tử H của vòng benzen, liên kết C-H thơm đã được hoạt hóa bởi Pt(II). Ví dụ với phức K[PtCl3(Ankeug)] (Ank = -CH3, -C2H5, -CH2CH2CH3): Các tác giả cho rằng chính Pt(II) đã tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng đeproton hóa. Cơ chế của quá trình tạo phức chất hai nhân này được được mô tả ở hình 1.2: Cơ chế tạo thành phức chất khép vòng hai nhân [Pt2Cl2(Eteug-1H)2] Gần đây, đi từ phức chất K[PtCl3(Eug)] (Eug: eugenol) tác giả [31], [32] cũng đã tổng hợp được phức chất khép vòng hai nhân có công thức [Pt2Cl2(Eug-1H)2].

Tổng hợp phức chất khép vòng của platin (II) a) Tổng hợp phức chất khép vòng của platin (II) chứa arylolefin và amin Khi cho phức chất K[PtCl3(Saf)] tác dụng với piperiđin (Pip), tác giả [14] không thu được phức chất [PtCl2(Saf)(Pip)] (trong đó platin chỉ phối trí với safrol qua liên kết C=C của nhánh allyl), mà sản phẩm là [PtCl(Saf- 1H)(Pip)] (trong đó safrol tách 1 nguyên tử H và phối trí với platin qua nối đôi C=C của nhánh allyl và nguyên tử C5) với hiệu suất rất là thấp, khoảng 20% [13]. 17 Điều đáng chú ý là safrol lúc đầu chỉ có dung lượng phối trí 1 nhưng sản phẩm phản ứng lại có dung lượng phối trí 2. Khi cho phức chất K[PtCl3(olefin)] với olefin là safrol, Ankeug, eugenol tác dụng với 8-hiđroxyquinolin, axit quinaldic, etilendiamin các tác giả [31], [33] thu được sản phẩm phức khép vòng trong đó amin thể hiện dung lượng phối trí 2. Đặc biệt, khi cho Aceug tác dụng với muối Zeise trong dung môi n- butanol ở nhiệt độ 75 ÷ 800C, các tác giả [20] không thu được K[PtCl3 (Aceug)] mà lại thu được phức chất đơn nhân khép vòng.

Trong đó, phối tử Aceug vừa bị este hóa vừa thể hiện dung lượng phối trí 2. Theo [20], [23], [24] khi cho các amin (Am): piperidin, piridin, anilin, đimeylamin, metylamin, đietylamin. tác dụng với phức chất khép vòng 2 nhân thu được sản phẩm đơn nhân khép vòng. Ví dụ cho phức chất khép vòng 2 nhân của axit eugenoxyaxetic và ankyleugenoxyaxetat tác dụng với amin, phản ứng xảy ra theo sơ đồ: 18 Với R là : H, CH3, C2H5.

b) Tổng hợp phức chất Pt(II) chứa các phối tử khép vòng khác Tác giả [34] tổng hợp được một số phức chất phức tạp theo sơ đồ sau: Các tác giả [35] khi cho các phức chất cation của Pt(II) dạng (1) tác dụng với KOH trong dung môi metanol, phản ứng trong khoảng 15 phút thì 19 thu được sản phẩm dạng (2), hiệu suất của phản ứng đạt tới 78-80% theo sơ đồ: (R = H, CH3, C6H5, CH2OH, C(O)Me, CO2Me). Tác giả đưa ra cơ chế cho phản ứng này như sau: 20 Nếu chất đầu dùng là [PtCl2(C2H4)]2 thì cơ chế xảy ra là: Tác giả [37] dự kiến cơ chế tách hidro của nhóm metyl trong phản ứng của phức chất [Pt( -Cl)Cl(PR3)]2 (R = Et, Ph, (p-toluidin) với 8-metylquinolin (mq) như ở hình 1. Cơ chế tách hidro của 8-metylquinolin trong phức Pt(II) 1. Hoạt tính kháng tế bào ung thư của phức chất Pt(II) Platin và hợp chất của nó được biết đến với nhiều ứng dụng thực tiễn 21 như xúc tác, điện cực,… nhưng điều quan trọng hơn cả đó là phức chất của Pt(II) được sử dụng rộng rãi trong quá trình điều trị hàng loạt bệnh ung thư.

Các nhà khoa học đã chỉ ra cơ chế hoạt động của các thuốc platin như sau: khi thâm nhập vào tế bào ung thư, một hoặc hai phối tử sẽ “ra đi’’ để Pt(II) liên kết chặt chẽ với nitơ của bazơ Guanin trong ADN tạo liên kết chéo giữa hai chuỗi ADN hoặc các liên kết ngang giữa các bazơ nitơ gần nhau, từ đó ngăn cản hoạt động sao chép của ADN (hình 1.4: Cơ chế gây độc tính cho các tế bào ung thư của Cisplatin Cho đến nay đã có ba thế hệ thuốc với hoạt chất là phức chất của platin(II) được sử dụng rộng rãi trên thế giới trong việc điều trị nhiều bệnh ung thư khác nhau ở người với tên thương phẩm là Cisplatin, Cacboplatin và Oxaliplatin.5: Cấu trúc của một số phức chất platin có hoạt tính ức chế tế bào ung thư cao.