CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Lưu huỳnh trong tổng hợp hóa hữu cơ 1. Sử dụng lưu huỳnh tạo khung cấu trúc Các hợp chất hữu cơ chứa lưu huỳnh đóng vai trò quan trọng trong hóa dược và vật liệu chức năng nên việc đưa lưu huỳnh vào khung cấu trúc của các hợp chất hữu cơ được chú trọng trong những năm gần đây. Một số công trình tiêu biểu được liệt kê trong chương này.
Năm 2017, nhóm nghiên cứu của Deng và các cộng sự đã tổng hợp thành công các dẫn xuất của 2-aryl benzothiazole và 2-arylnaphtho[2,1-d] thiazoles đi từ amine thơm, dẫn xuất benzaldehyde, và lưu huỳnh nguyên tố (hình 1. Việc hoạt hóa liên kết C– H ortho với nhóm NH2 và quá trình oxi hóa tạo vòng được thực hiện trong điều kiện không có kim loại chuyển tiếp và dùng NH4I hoặc KI làm xúc tác, DMSO hoặc O2 làm chất oxi hóa. Hiệu suất sản phẩm thu được có thể lên đến 99%. Việc thử nghiệm các nhóm thế cũng cho kết quả tốt, không phụ thuộc nhiều vào bản chất điện tử hoặc bản chất không gian đặt lên nhân thơm của các nguyên liệu.
Tổng hợp 2-arylbenzothiazole và 2-arylnaphtho[2,1-d] thiazole. Nhóm nghiên cứu của giáo sư Nguyễn Thanh Bình đã thực hiện tổng hợp thioaurones bằng cách sử dụng lưu huỳnh và 2-nitrochalcones thông qua việc hoạt hóa liên kết C–H bằng phản ứng thế ái nhân thơm với nhóm tách loại là NO2 [2]. Phản ứng được thực hiện trong điều kiện êm dịu và không cần dùng kim loại chuyển tiếp. Ngoài ra, sản phẩm hình thành với hiệu suất cao khi có mặt của các amin bậc 3 (như triethyamine hoặc N- methylpiperidine) và DMSO ở nhiệt độ thường, ngay cả với nhóm thế nghèo điện tử (hình 1.
Phương pháp này là một đóng góp nổi bật cho nền hóa học xanh hiện nay. Sử dụng amin bậc ba / DMSO với lưu huỳnh thu được thioaurones từ 2′- nitrochalcones Nhóm tác giả cũng tìm ra rằng nếu thay đổi cách sắp xếp nhóm chức trong nguyên liệu, các dẫn xuất sultams có thể được tạo thành bằng cách tạo đồng thời ba liên kết S−N, C−S và S=O [3]. Các phản ứng xảy ra ở khoảng nhiệt độ 100-135 °C trong 16 giờ với sự có mặt của các base như 3-picoline hoặc N-methylmorpholine (hình 1. Nghiên cứu này cung cấp một phương pháp cho thấy khả năng tổng hợp các dẫn xuất sultams có nhiều ý nghĩa trong hóa dược bằng một phản ứng đơn giản, đạt hiệu suất chuyển hóa nguyên tử (atom economy) gần như tuyệt đối.
Tổng hợp sultams từ 2-nitrochalcones và lưu huỳnh. Các dẫn xuất đa vị trí thế của thiophene có vai trò quan trọng trong tổng hợp hữu cơ và hóa dược, tuy nhiên lại là một thách thức lớn với các phương pháp tổng hợp truyền thống. Nhóm nghiên cứu của tác giả Wang và cộng sự đã phát triển một phương pháp cho phép ngưng tụ/đóng vòng để tổng hợp các dẫn xuất thiophene 3 lần thế từ các acetaldehydes thơm, dẫn xuất 1,3-dicarbonyl và lưu huỳnh nguyên tố [4]. Các phản ứng sử dụng hỗn hợp base K2CO3/KHCO3 kết hợp với DMSO để cho sản phẩm có hiệu suất từ trung bình đến cao.
Hầu hết các nhóm thế được khảo sát cũng cho kết quả tốt. Việc thay thế 1,3-dicarbonyl bằng malononitrile cũng cho sản phẩm tương tự, một phần chứng tỏ quá trình ngưng tụ có xuất hiện giai đoạn aldol hóa (hình 1. Tổng hợp thiophene thế 3 lần tại các vị trí C2, C3, và C5. 2 Năm 2018, một phương pháp tổng hợp đơn giản và hiệu quả các dẫn xuất 2-aryl benzothiazole được phát triển thông qua phản ứng ba cấu tử giữa các dẫn xuất acetophenone, amine thơm và lưu huỳnh nguyên tố [5].
Bằng cách sử dung hỗn hợp I2/tetra-butylammonium iodide (TBAI), một lượng xúc tác DMSO và dung môi chlorobenzene ở 140 °C, C–H alpha với nhóm C=O bị oxi hóa, sau đó liên kết C–C bị cắt đứt (có thể đã giải phóng một phân tử CO2 trên một đơn vị cacbon alpha), đồng thời các liên kết C–N và C–S được hình thành để xây dựng cấu trúc benzothiazole (hình 1. Nhiều nhóm thế được tổng hợp với hiệu suất lên đến 81%, cung cấp hàng loạt các 2-aryl benzothiazole có tiềm năng lớn trong ứng dụng dược phẩm. Tổng hợp [5]từ acetophenone, aniline và lưu huỳnh. Các dẫn xuất 1,2-benzisothiazoles, một hợp chất đồng đẳng, có thể được tổng hợp từ các dẫn xuất amidines có nhóm thế halogen ở vị trí ortho, sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [6].
Phản ứng diễn ra có thể bao gồm quá trình thế ái nhân, từ đó hình thành các liên kết N–S và C–S. Sử dụng các nguyên liệu đơn giản như base K3PO4 và loại bỏ sự cần thiết của kim loại chuyển tiếp là các điểm nổi bật của phản ứng này. Rất nhiều dẫn xuất mang các nhóm chức khác nhau được tổng hợp, và hiệu suất trong một số trường hợp có thể lên đến 97% (hình 1. Phản ứng có ý nghĩa to lớn trong ngành dược phẩm bằng cách chuyển đổi các hợp chất chứa lưu huỳnh thành các hợp chất hữu ích khác.
Tổng hợp dẫn xuất 1,2-benzisothiazole từ o-haloarylamidine và lưu huỳnh thông qua sự hình thành liên kết N-S / C-S trong điều kiện không có kim loại. Một nghiên cứu tương tự dựa trên cơ sở thế ái nhân lưu huỳnh vào nhân thơm có thể kể đến một công bố của Huang và cộng sự. Các tác giả đưa lưu huỳnh vào khung cấu trúc benzothiazole đi từ dẫn xuất o-iodoaniline và các N-tosylhydrazone [7]. Điều thú vị là 3 nhóm tác giả đã sử dụng một cách chọn lọc các nguyên tử carbon trên N-tosylhydrazone và các hệ xúc tác đi kèm dung môi khác nhau để xây dựng nhiều hệ carbon-cacbon hoặc cacbon dị tố.
Thông qua phản ứng đóng vòng [3 + 1 + 1] được thúc đẩy bằng xúc tác muối Cu, các dẫn xuất benzothiazole đã được tổng hợp thành công (hình 1. Cách thực hiện đơn giản, xúc tác kim loại rẻ tiền và tác chất phổ biến đã làm cho phản ứng này có nhiều tiềm năng hơn. Tổng hợp chọn lọc dẫn xuất thế C2 của benzothiazoles từ các dẫn xuất o‐iodoaniline, lưu huỳnh và các dẫn xuất N-tosylhydrazone. Năm 2018, Xu và cộng sự đã phát triển một phương pháp mới để tổng hợp các dẫn xuất thioamide thơm từ các alkyne thơm có nối ba giữa mạch, lưu huỳnh và amide [8].
Hàng loạt các nhóm chức được chứng minh là phù hợp với điều kiện phản ứng. Quá trình cắt đứt liên kết ba C–C được thúc đẩy bởi lưu huỳnh trong môi trường không có chất oxi hóa bên ngoài hay kim loại và thậm chí có thể thành công với nhiều loại alkynes thơm và acetamide không hoạt hóa (các nhóm thế R, R1, R2, và R3 có thể không cần là nhân thơm) (hình 1. Phản ứng sử dụng K3PO4 ở 115 °C trong môi trường không khí cho hiệu suất lên đến 93%. Sự cắt đứt liên kết ba C-C trong alkyne thơm với lưu huỳnh và amide thu được aryl thioamides.
Cùng năm, nhóm tác giả Huang và cộng sự đã phát triển phương pháp tổng hợp hệ đa vòng ngưng tụ thienothiazole hiệu quả từ các nguyên liệu oxime ester của dẫn xuất 4 acetophenone, các đồng đẳng aldehyde thơm và lưu huỳnh (hình 1. Sự hoạt hóa liên kết N–O của oxime xảy ra với sự có mặt của xúc tác đồng. Tổng hợp được các hợp chất có cấu trúc phức tạp, thực hiện quy trình phản ứng một giai đoạn (one-pot) và hiệu suất không bị giảm đáng kể khi thực hiện với quy mô lớn (5 mmol nguyên liệu aldehyde) là các điểm nổi bật của phương pháp này [9]. Tổng hợp hệ đa vòng ngưng tụ thienothiazole.
Lần đầu tiên, tác giả Xu và các cộng sự phương pháp tổng hợp dẫn xuất 1,2-dithiole-3-thione và hợp chất đồng đẳng được công bố từ một loạt các propargylamine có gắn nhân thơm ở đầu mạch với hiệu suất lên đến 88%. Bằng cách cắt đứt liên kết C−N đồng thời với sự hình thành các liên kết C−S, nhóm nghiên cứu đã cung cấp một hướng tiếp cận mới nhằm tổng hợp nhanh chóng các polysulfide. Sau đó nhóm nghiên cứu cũng thực hiện phản ứng thio hóa trên các dẫn xuất arylpropyne và dimethylformamide với sự có mặt của lưu huỳnh. Các propanethioamide thơm tương ứng được tổng hợp với hiệu suất khá cao trong điều kiện không có xúc tác đồng(I).
Phương pháp này có thể áp dụng với nhiều tác chất khác nhau với quy trình một giai đoạn (one-pot) trong thời gian 12 giờ (hình 1. Tuy nhiên, các nguyên liệu ban đầu không có sẵn và việc sử dụng formamide làm dung môi có thể phần nào hạn chế việc áp dụng phản ứng này. Chuyển hóa các propargylamine thơm. 5 Các thioamides cũng có thể được tổng hợp bằng cách kết hợp các dẫn xuất benzyl amine, lưu huỳnh, Na2CO3 và dung môi DMSO [11].
Phản ứng không sử dụng các xúc tác kim loại và quy trình tiến hành đơn giản giúp việc đa dạng hóa các hợp chất đơn giản như benzyl amine diễn ra nhanh chóng. Điều đặc biệt của thí nghiệm là bằng cách kiểm soát thời gian, tác giả có thể thu được thioamide trong khoảng thời gian ngắn ban đầu, một phần khẳng định cơ chế phản ứng là quá trình oxi hóa xảy ra dần thay đổi nhóm chức thioamide thành nhóm chức amide. Vai trò oxi hóa có thể là do lưu huỳnh nguyên tố hoặc sự kết hợp giữa lưu huỳnh và dung môi DMSO (Hình 1. Nhược điểm lớn nhất của phương pháp này là chỉ có thể tổng hợp các amide có hai nhóm thế vòng thơm giống nhau.
Phản ứng của benzylamine để tạo thành thioamide và amide. Gần đây, nhóm nghiên cứu của giáo sư Nguyễn Thanh Bình và cộng sự đã phát triển một phương pháp cho phép tổng hợp đồng thời nhóm chức amide và thioamide trên cùng một phân tử, ở các vị trí C1 và C3 (hình 1. Phản ứng giữa amine (2 đơn vị phân tử trên 1 phân tử sản phẩm), maleic anhydride (nguồn cung cấp 3 carbon), và lưu huỳnh nguyên tố với DMSO là chất oxi hóa ở 50 °C [12]. Phản ứng này cung cấp các dẫn xuất axit malonic với nhiều nhóm thế khác nhau.
Phản ứng đa thành phần này bao gồm các bước mở vòng, thioamid hóa và oxy hóa decarboxylative ở nhiệt độ thấp đến 50 °C. Phản ứng thực hiện đơn giản và khả năng đa dạng hóa cấu trúc sản phẩm là điểm đáng chú ý của phương pháp này. Tổng hợp một giai đoạn (one-pot) các dẫn xuất axit malonic từ maleic anhydride, lưu huỳnh nguyên tố, và amine. 6 Một phương pháp tương tự cho phép ngưng tụ ba cấu tử nhằm tổng hợp các dẫn xuất 2- amino-3-arylthiophene cũng được cùng nhóm tác giả công bố [13].
Phản ứng diễn ra sử dụng lưu huỳnh cùng với arylacetonitriles và các dẫn xuất chalcone thu được từ ngưng tụ aldol.