Luận văn thạc sĩ về nghiên cứu phản ứng ghép đôi chéo dehydro hóa trong kỹ thuật hóa học

Nghiên cứu hệ thống phản ứng ghép đôi chéo dehydro hóa trong kỹ thuật hóa học, phương pháp định lượng kết hợp định tính, góp phần phát triển công nghệ

• Tác giả: Nguyễn Châu Duyên An
• Người hướng dẫn: GS. Phan Thanh Sơn Nam
• Trường học: Đại học Quốc gia TP. HCM
• Chuyên ngành: Kỹ thuật hóa học
• Đề tài: Nghiên cứu phản ứng ghép đôi chéo dehydro hóa
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: TP. Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Tổng quan về phản ứng ghép đôi chéo dehydro hóa

Phản ứng ghép đôi chéo dehydro hóa (ghép đôi chéo, dehydro hóa) là một trong những phương pháp quan trọng trong lĩnh vực kỹ thuật hóa học. Phản ứng này giúp tạo ra các liên kết carbon-carbon (phản ứng hóa học) mà không cần phải qua bước tiền chuyển hóa phức tạp. Điều này không chỉ tiết kiệm nguyên liệu mà còn giảm thiểu chất thải trong quy trình tổng hợp. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng việc sử dụng các xúc tác kim loại như đồng (Cu) và sắt (Fe) có thể nâng cao hiệu suất của phản ứng này. Trong đó, xúc tác CuFe2O4 được đánh giá cao nhờ khả năng thu hồi và tái sử dụng dễ dàng. Như vậy, việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp ghép đôi chéo dehydro hóa có ý nghĩa quan trọng trong việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp các hợp chất hữu cơ.

1.1. Cơ chế phản ứng

Cơ chế của phản ứng ghép đôi chéo dehydro hóa thường liên quan đến sự hình thành các trung gian cation và gốc tự do. Cụ thể, khi có mặt của xúc tác, liên kết C(sp3)-H sẽ bị oxy hóa, tạo ra cation, sau đó cation này sẽ tham gia vào phản ứng với liên kết C(sp2)-H của các hợp chất khác. Quá trình này không chỉ giúp tạo thành liên kết C-C mà còn cho phép tổng hợp các sản phẩm có cấu trúc đa dạng, từ đó mở ra nhiều hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ. Sự hiện diện của chất oxy hóa như tert-butyl hydroperoxide (TBHP) đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì tính ổn định của các trung gian trong quá trình phản ứng.

II. Ứng dụng của phản ứng ghép đôi chéo dehydro hóa trong tổng hợp hữu cơ

Phản ứng ghép đôi chéo dehydro hóa có ứng dụng rộng rãi trong việc tổng hợp các dẫn xuất tetrahydroquinoline, một khung cấu trúc quan trọng trong nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học. Việc sử dụng xúc tác CuFe2O4 không chỉ giúp nâng cao hiệu suất phản ứng mà còn tạo điều kiện cho việc thu hồi và tái sử dụng xúc tác, từ đó giảm chi phí sản xuất. Các nghiên cứu cho thấy rằng phương pháp này có thể áp dụng trong việc tổng hợp các hợp chất dược phẩm, nhờ vào khả năng tạo ra các sản phẩm với hiệu suất cao và tính chọn lọc tốt. Nhờ vào tính chất thân thiện với môi trường của phản ứng, phương pháp này cũng phù hợp với xu hướng phát triển bền vững trong ngành hóa học.

2.1. Tiềm năng trong nghiên cứu dược phẩm

Nghiên cứu cho thấy rằng các dẫn xuất tetrahydroquinoline có nhiều ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm, bao gồm khả năng chống viêm, kháng khuẩn và các hoạt tính sinh học khác. Phản ứng ghép đôi chéo dehydro hóa với sự hỗ trợ của xúc tác nano CuFe2O4 đã mở ra hướng đi mới cho việc tổng hợp nhanh chóng và hiệu quả các hợp chất này. Điều này không chỉ giúp tiết kiệm thời gian mà còn giảm thiểu chi phí cho quá trình phát triển thuốc. Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng để đạt được hiệu suất tối đa cho các sản phẩm mong muốn.

III. Kết luận và triển vọng nghiên cứu

Nghiên cứu phản ứng ghép đôi chéo dehydro hóa đã chỉ ra tiềm năng lớn trong việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả và bền vững. Với việc sử dụng các xúc tác như CuFe2O4, phản ứng này không chỉ tiết kiệm nguyên liệu mà còn giảm thiểu chất thải, đáp ứng yêu cầu của hóa học xanh. Triển vọng nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc phát triển các xúc tác mới, cải thiện quy trình tổng hợp và mở rộng ứng dụng của phản ứng này trong các lĩnh vực khác nhau, đặc biệt là trong ngành dược phẩm. Việc nghiên cứu sâu hơn về cơ chế phản ứng và tối ưu hóa các điều kiện thực nghiệm sẽ là những hướng đi quan trọng cho các nghiên cứu tiếp theo.

3.1. Đề xuất nghiên cứu tiếp theo

Để nâng cao hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng ghép đôi chéo dehydro hóa, việc nghiên cứu các loại xúc tác mới và điều kiện phản ứng tối ưu là rất cần thiết. Các nghiên cứu trong tương lai cũng nên xem xét việc áp dụng phản ứng này trong việc tổng hợp các hợp chất phức tạp hơn, từ đó mở rộng khả năng ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau. Hơn nữa, việc phát triển các phương pháp phân tích và định lượng chính xác cho các sản phẩm tạo ra từ phản ứng cũng sẽ giúp nâng cao độ tin cậy của các kết quả nghiên cứu.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN Sơ lược về phản ứng ghép đôi oxy hóa Liên kết carbon – carbon đóng vai trò thiết yếu vì nó có mặt trong hầu hết tất cả các hợp chất hữu cơ, do đó việc phát triển các quá trình kéo dài mạch carbon được xem là quan trọng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ [1]. Trước đây, các phương pháp hình thành liên kết C – C thường dựa vào các phản ứng cộng ái nhân, phản ứng thế hay phản ứng kiểu Friedel-Crafts [2], nhưng các phản ứng ghép đôi chéo sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp đã nhận được nhiều sự chú ý và dần trở thành một công cụ hiệu quả và đa dạng để tạo thành liên kết C – C kể từ khi được phát hiện [1, 3]. Các chiến lược ghép đôi chéo cổ điển chủ yếu sử dụng một tác chất có tâm carbon mang tính ái điện tử và tác chất thứ hai có tâm carbon mang tính ái nhân, phản ứng này về bản chất là trung hoà về điện [3] (Hình 1.

Một số phản ứng nổi bật sử dụng chiến lược này có thể kể đến phản ứng Mizoroki – Heck [4] hay phản ứng Suzuki – Miyaura [5]. Chiến lược này góp phần xây dựng các phương pháp ghép đôi có hiệu quả và tính chọn lọc cao, tuy nhiên vẫn tồn tại nhược điểm chính là các tác chất cần phải trải qua bước tiền chuyển hoá từ các hợp chất hydrocarbon có liên kết C – H tương ứng [1]. Nhằm đáp ứng yêu cầu của quan điểm “hoá học xanh” về tiết kiệm nguyên tử, tiết kiệm bước, qua đó làm giảm đầu vào nguyên liệu cũng như giảm thiểu chất thải, các con đường tổng hợp hữu cơ mới không cần bước tiền chuyển hoá đang được nghiên cứu mạnh mẽ [1, 6], trong đó trường hợp lý tưởng là ghép đôi chéo hai liên kết C – H để tạo thành liên kết C – C. Các phản ứng dạng này được gọi là phản ứng ghép đôi oxy hoá (oxidative coupling).

Ưu điểm của phản ứng là tiết kiệm nguyên tử do chỉ sinh ra một đương lượng phân tử hydrogen làm sản phẩm phụ [1], ngoài ra bước tiền chuyển hoá cũng được bỏ qua [3]. Tuy nhiên, cần hiện diện một chất oxy hoá để thu nhận electron dư thừa sau khi hình thành sản phẩm, có thể sinh ra thêm sản phẩm phụ [3] (Hình 1. Một số khó khăn khác của phương pháp cần được nhắc đến là vấn đề cạnh tranh liên kết C – H được hoạt hoá, có thể dẫn đến sự cần thiết của nhóm định hướng. 1 Tóm lại, phản ứng ghép đôi oxy hoá là một chiến lược thay thế các phản ứng ghép đôi chéo truyền thống để xây dựng các liên kết C – C theo hướng tiết kiệm nguyên tử và giảm chi phí, công sức tổng hợp, đồng thời vẫn thể hiện được độ hiệu quả và chọn lọc.

Phương pháp ghép đôi tạo thành liên kết C – C (a) theo hướng cổ điển và (b) dạng phản ứng ghép đôi oxy hoá [3]. Phản ứng ghép đôi oxy hóa giữa liên kết C(sp3) kế cận dị tố và C(sp2) – H của alkene theo cơ chế sinh ra trung gian cation Trong số các phương pháp nhóm chức hóa liên kết C – H, việc hoạt hóa liên kết C(sp3) – H cạnh dị tố (N, O) được nghiên cứu rộng rãi vì sự thành công của phương pháp này là nền tảng ứng dụng hiệu quả cho quá trình tổng hợp các sản phẩm tự nhiên và dược phẩm có mang dị tố [7]. Khi có mặt kim loại chuyển tiếp hay chất oxy hóa, phản ứng chuyển hóa liên kết C(sp3) – H cạnh dị tố (A) thành cation (C) thông qua quá trình oxy hóa đơn electron (Hình 1. Cơ chế đề xuất của phản ứng ghép đôi liên kết C(sp3) – H kế cận dị tố với liên kết C(sp2) – H của alkene [8].

2 Như vây, phản ứng ghép đôi tạo thành liên kết C – C giữa C(sp3) – H cạnh dị tố và C(sp2) – H của alkene dưới sự có mặt của kim loại chuyển tiếp đóng vai trò xúc tác đã được phát triển rộng rãi. Trong đó, các xúc tác từ kim loại đồng (Cu) nhận được nhiều sự quan tâm nhờ vào tính phổ biến, dễ tìm kiếm, tính kinh tế cao và khả năng chuyển đổi tốt giữa các số oxy hóa. Năm 2005, nhóm nghiên cứu của Li đã lần đầu báo cáo nghiên cứu về phương pháp ghép đôi giữa các dẫn xuất tetrahydroisoquinoline và các dẫn xuất indole trong điều kiện xúc tác CuBr và chất oxy hóa là tert-butyl hydroperoxide (TBHP). Phản ứng có thể được thực hiện trong điều kiện không dung môi và cho hiệu suất 85% [9] (Hình 1.

Xúc tác CuBr đóng vai trò thúc đẩy quá trình chuyển hóa liên kết C(sp3) – H ở vị trí C1 của tác chất tetrahydroisoquinoline thành iminium cation, tạo điều kiện cho liên kết C(sp2) – H ở vị trí C3 hoặc C2 của indole tấn công vào theo cơ chế tấn công ái nhân sinh ra sản phẩm mong muốn. Các dẫn xuất indole với nhóm thế đa dạng ở nhiều vị trí (C5, C6, C7) và có hoặc không bảo vệ liên kết N – H đều tương thích với phương pháp trên. Phản ứng ghép đôi giữa các dẫn xuất tetrahydroisoquinoline và các dẫn xuất indole được xúc tác bởi hệ CuBr/TBHP [9]. Một phương pháp ghép đôi tạo liên kết C – C khác sử dụng xúc tác kim loại đồng đã được nhóm nghiên cứu của Huang công bố vào năm 2011.

Phản ứng ghép đôi chéo oxy hóa giữa các hợp chất dị vòng chứa nitrogen giàu điện tử như indole, indolizine, imidazole… và các dẫn xuất N,N-dimethylaniline được khảo sát với nhiều xúc tác tâm Cu, Fe, Ru. Kết quả cho thấy, các xúc tác tâm Cu giúp thúc đẩy phản ứng sinh ra sản phẩm với hiệu suất lên đến 93% [10] (Hình 1. Xúc tác Cu trong phản ứng này tạo điều kiện cho việc hình thành các iminium cation tại C(sp3) – H ở vị trí  của 3 N,N-dimethylaniline, sau đó trung gian này tiếp tục tiến hành ghép đôi với liên kết C(sp2) – H của dị vòng thơm chứa N, tạo ra sản phẩm mong muốn. Phương pháp này nổi bật ở sự đa dạng của các dị vòng chứa nitrogen có thể sử dụng, cũng như việc sử dụng oxy phân tử có sẵn trong không khí làm chất oxy hóa cuối cùng.

Phản ứng ghép đôi chéo oxy hóa giữa các hợp chất dị vòng chứa nitrogen và các dẫn xuất N,N-dimethylaniline với xúc tác kim loại Cu [10]. Ngoài xúc tác kim loại đồng, các xúc tác kim loại tâm Fe cũng được sử dụng cho các phản ứng ghép đôi tạo liên kết C – C giữa C(sp3) – H cạnh dị tố và C(sp2) – H của alkene. Vào năm 2009, Ohta và các cộng sự đã thực hiện phản ứng ghép đôi chéo oxy hóa giữa các hợp chất dị vòng thơm giàu điện tử và các dẫn xuất amine bậc ba có ít nhất một nhánh methyl. Phản ứng diễn ra dưới sự có mặt của xúc tác sắt với sự hỗ trợ của KI và 2,2’-bipyridyl (bpy) sinh ra sản phẩm mong muốn với hiệu suất trung bình khoảng 65% [11] (Hình 1.

Quy trình tổng hợp tương thích với các dị vòng thơm như thiophene, furan và indole. Đối với tác chất amine bậc ba, N,N-dimethylglycine ethyl ester cũng có khả năng phản ứng ghép đôi, nhưng amine bậc ba không có nhánh methyl không làm phản ứng xảy ra. Phản ứng ghép đôi xảy ra có tính chọn lọc tại liên kết C – H ở vị trí  của nguyên tử S hoặc O của vòng thiophene hoặc vòng furan. Phản ứng ghép đôi chéo oxy hóa giữa dị vòng thơm và methylamine với xúc tác Fe [11].

Bên cạnh các xúc tác kim loại chuyển tiếp, các vật liệu lai hữu cơ – vô cơ cũng được ứng dụng để làm xúc tác cho các phản ứng tạo thành liên kết C – C dựa vào các ưu điểm như đặc tính cơ học vượt trội, độ bền nhiệt cao cùng với khả năng thu hồi và tái sử dụng tốt. Nhóm nghiên cứu của Li đã phát triển thành công phức Fe(terpy)2+ (terpy = terpyridine) cố định trên nền silica SBA-15 đóng vai trò là vật liệu xúc tác cho phản ứng ghép đôi oxy hóa giữa các dẫn xuất amine bậc ba và các dẫn xuất indole tạo sản phẩm với hiệu suất cao [12] (Hình 1. Với các ưu điểm như diện tích bề mặt lớn và kích thước lỗ xốp lớn, SBA-15 là vật liệu thích hợp để làm giá đỡ cho các xúc tác dị thể. Kết quả đo XRD cho thấy Fe(terpy)2+ được phân tán trên bề mặt vật liệu SBA- 15 làm tăng khả năng tiếp xúc giữa tác chất và xúc tác.

Do đó, độ chuyển hóa phản ứng đạt có thể đến 100% trong 2 giờ và sinh ra 80% sản phẩm ghép đôi, vượt trội hơn so với khi sử dụng muối đồng thể FeCl2 làm xúc tác. Tuy nhiên, vật liệu sau phản ứng bị mất kim loại, trở về ligand terpyridine trên giá đỡ SBA-15, ligand này có thể tác dụng với tiền chất Fe mới để thu được mẻ xúc tác tiếp theo. Phản ứng ghép đôi oxy hóa sử dụng phức Fe(terpy)2+ trên nền silica SBA-15 [12]. Năm 2015, Jin và các cộng sự đã nghiên cứu thành công phương pháp tạo thành liên kết C(sp3) – C(sp2) sử dụng xúc tác tâm Ni, cho phép ghép đôi chéo indole và các ether mạch vòng một cách chọn lọc ở vị trí C2 và C3 trong điều kiện chất oxy hóa là DTBP [13] (Hình 1.

Ưu điểm của phương pháp này là có thể ứng dụng cho nhiều dẫn xuất indole và các hợp chất có liên kết C(sp3) – H trơ (ether vòng và cycloalkane). Việc nhóm chức hóa hợp chất indole ở vị trí C3 sử dụng hệ xúc tác Ni(acac)2/Lewis acid cho hiệu suất tốt đối với các hợp chất indole nghèo và trung hòa điện tử, trong khi các dẫn xuất indole giàu điện tử chỉ cho ra sản phẩm với hiệu suất tương đối thấp. Khi hệ xúc tác NiF2/PPh3 được áp dụng, sản phẩm ghép đôi chọn lọc ở vị trí C2 của indole có gắn nhiều nhóm thế đa dạng. Phản ứng ghép đôi chéo dehydro hóa ether dạng vòng vào vị trí C3 hoặc C2 của vòng indole sử dụng xúc tác Ni [13].

6 Cùng năm đó, Li và nhóm nghiên cứu đã phát triển thành công phản ứng ghép đôi chéo dehydro hóa sử dụng xúc tác tâm indium, trong đó, các hợp chất 1,3-dicarbonyl và vòng thơm giàu điện tử được ghép đôi với nhiều dẫn xuất chromene cho hiệu suất sản phẩm cao và phạm vi nhóm thế rộng [14] (Hình 1. Phản ứng xảy ra dưới điều kiện xúc tác indium(III) triflate, sử dụng một đương lượng chất oxy hóa 2,3-dichloro- 5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) trong dung môi DCE ở nhiệt độ phòng.