ĐẶT VẤN ĐỀ Albendazol là một dẫn chất benzimidazol carbamat, đƣợc tổng hợp bởi Robert J. Gyurik và Vassilios J. Theodorides, đƣợc cấp bằng sáng chế vào năm 1975 [10]. Năm 1977, albendazol đƣợc giới thiệu nhƣ là thuốc tẩy giun dành cho cừu ở Úc.
Năm 1982 đƣợc đăng ký sử dụng cho ngƣời [2]. Albendazol có phổ tác dụng rộng, khả năng dung nạp tốt, giá thành rẻ, nằm trong danh sánh thuốc thiết yếu của WHO [16], [18]. Thuốc đƣợc dùng để điều trị bệnh ấu trùng sán lợn ở nhu mô thần kinh và bệnh nang sán do ấu trùng sán chó gây ra. Albendazol cũng có phổ tác dụng rộng trên các giun đƣờng ruột nhƣ giun đũa, giun móc, giun tóc, giun lƣơn, giun kim, giun xoắn.
Albendazol cũng có tác dụng đối với thể ấu trùng di trú ở da [2]. Albendazol đƣợc hấp thu rất kém qua đƣờng tiêu hóa [2]. Theo hệ thống phân loại sinh dƣợc học, albendazol thuộc nhóm II, với độ tan thấp (9 mg/L) và tính thấm cao (LogP 2. Trong điều trị bệnh sán toàn thân, do độ tan kém dẫn tới lƣợng thuốc vào đƣợc vòng tuần hoàn chung thấp, nên liều lƣợng dùng để đạt đƣợc tác dụng điều trị cao (800 mg/ngày sử dụng từ 8–30 ngày), điều này có thể dẫn đến một số tác dụng không mong muốn nhƣ sốt, mẩn đỏ và ngứa da, đau họng, rụng tóc, mệt mỏi, độc tính trên gan [29].
Một số nghiên cứu đã đƣợc thực hiện với mục đích cải thiện độ hòa tan của al- bendazol nhƣ tạo phức với cyclodextrin, tạo hệ phân tán rắn với polyvinylpyrrolidon (PVP), tạo tinh thể nano, tạo muối với acid hydrochloric [7]. Trong đó, nghiên cứu tạo muối của albendazol với acid carboxylic là một hƣớng đi mới nhƣng lại có ít nghiên cứu đƣợc thực hiện trên thế giới. Do đó, với mong muốn giải quyết vấn đề độ hòa tan thấp của albendazol, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài với 2 mục tiêu: - Chế tạo tinh thể muối của albendazol với một số acid carboxylic. - Đánh giá thử độ tan và độ hòa tan tinh thể muối chế tạo đƣợc.
Tổng quan về albendazol 1. Cấu trúc hóa học Hình 1. Công thức cấu tạo albendazol - Tên khoa học: methyl (5-(propylthio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl) carbamat [1], [31]. - Công thức phân tử: C12 H15 N3O2S [1] - Thành phần nguyên tố: C 54,32%; H 5,70%; N 15,84%; O 12,06%; S 12,08% [31].
- Khối lƣợng phân tử: 265,33 [1]. - Một số tên khác: albendazolum [31]. Tính chất lý hóa - Mô tả: Bột màu trắng, hơi vàng [1]. - Hình dạng tiểu phân: Dạng vô định hình, dạng tinh thể có 2 dạng I và II [16] (phụ lục 14).
- Độ tan: Thực tế không tan trong nƣớc. dễ tan trong acid formic khan, hơi tan trong methanol [1] - Điểm nóng chảy: 208 - 210°C [31]. Tác dụng dược lý Albendazol là một dẫn chất benzimidazol carbamat, có cấu trúc liên quan với thi- abendazol và mebendazol. Thuốc đƣợc dùng để điều trị bệnh ấu trùng sán lợn ở nhu mô thần kinh và bệnh nang sán do ấu trùng sán chó gây ra [2].
Albendazol cũng có phổ tác dụng rộng trên các giun đƣờng ruột nhƣ giun đũa, giun móc, giun tóc, giun lƣơn, giun kim và giun xoắn. Albendazol cũng có tác dụng đối với thể ấu trùng di trú ở da. Albendazol cũng có tác dụng điều trị bệnh sán lá gan [2]. Dược động học Albendazol đƣợc hấp thu rất kém qua đƣờng tiêu hóa, nhƣng sự hấp thu sẽ tăng lên đáng kể khi dùng cùng thức ăn có chất béo.
Thuốc đƣợc phân bố rộng khắp trong các dịch của cơ thể, vào dịch não tủy, nang sán, gan, huyết thanh, nƣớc tiểu. Liên kết với protein huyết tƣơng cao (70%). Chuyển hóa nhanh và mạnh qua gan bƣớc một để 2 tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính là albendazol sulfoxid, là chất có nồng độ đủ để phát hiện trong huyết tƣơng. Albendazol cũng đƣợc chuyển hóa thành 6-hydroxy sul- foxid và sulfon, nhƣng nồng độ không đủ để phát hiện trong huyết tƣơng.
Sau khi uống một liều duy nhất 400 mg albendazol, nồng độ đỉnh của chất chuyển hóa có hoạt tính là albendazol sulfoxid đạt đƣợc trong huyết tƣơng khoảng 0,46-1,58 microgam/ mL sau 2 đến 5 giờ, nửa đời thải trừ là 8-12 giờ [2]. Tƣơng tự, nếu uống một liều là 15 mg/kg thì nồng độ đỉnh của albendazol sulfox- id trong huyết tƣơng khoảng 0,45-2,96 microgam/ mL sau 4 giờ, thời gian bán thải là 10-15 giờ [2]. Khoảng 1% đƣợc thải trừ qua nƣớc tiểu dƣới dạng albendazol sulfoxid trong vòng 24 giờ, các chất chuyển hóa khác cũng đƣợc thải trừ qua thận. Một lƣợng không đáng kể chất chuyển hóa sulfoxid đƣợc thải trừ qua mật [2].
Các dạng bào chế trên thị trường Albendazol viên nén, hàm lƣợng thƣờng dùng 200 mg, 400 mg của hãng STADA [29]. Muối dƣợc phẩm 1. Khái niệm và phân nhóm muối trong dược phẩm Khái niệm Muối dƣợc phẩm là một phân tử bị ion hóa (có thể ở dạng cation hoặc anion) liên kết với một phân tử khác bằng liên kết ion [4]. Phân nhóm muối trong dƣợc phẩm [22].
Muối trong dƣợc phẩm đƣợc phân nhóm theo hợp phần acid hoặc base liên hợp với phân tử dƣợc chất.1 dƣới đây: Bảng 1. Phân nhóm muối trong dược phẩm Phân loại muối Ví dụ Anion Acid vô cơ Hydroclorid, hydrobromid, sulfat, nitrat Acid sulfonic Mesylat, esylat, isethionat Acid carboxylic Acetat, propioanat, maleat Acid amino anionic Glutamat, aspartat Hydroxyacid Citrat, lactat Acid béo Hexanoat, octanoat Muối không tan Sulfonat, embonat Cation Amin hữu cơ Triethylamin, ethanolamin Muối không tan Procain Acid amino cationic Lysin, histidin 3 1. Quy tắc ΔpKa về sự hình thành muối Quy tắc ΔpKa dự đoán sản phẩm tạo ra là muối hay là đồng kết tinh. Giá trị pKa cho thấy khả năng một phân tử acid cho đi proton.
Khi sự khác biệt về pKa giữa API và acid carboxylic (ΔpKa) nhỏ hơn 0, sản phẩm sẽ là đồng kết tinh, nếu lớn hơn 3, sản phẩm là muối, nếu ΔpKa trong khoảng từ 0-3, sản phẩm nằm trong vùng trung gian giữa muối và đồng kết tinh (trạng thái lai) [15], [20]. ΔpKa = pKaAPI – pKaacid carboxylic Bảng 1. Dự đoán sản phẩm tạo thành ΔpKa Sản phẩm Nhỏ hơn 0 Đồng kết tinh Từ 0 đến 3 Dạng lai giữa muối và đồng tinh thể Lớn hơn 3 Muối Phân loại giữa các dạng dƣợc chất rắn về cấu trúc [14]. Dƣợc chất rắn đƣợc phân thành 2 loại cơ bản: - Dạng kết tinh.
- Dạng vô định hình. Trong đó, dạng kết tinh lại đƣợc chia nhỏ thành các phần sau: - Kết tinh ở trạng thái đa hình. - Kết tinh ở dạng muối. - Kết tinh ở trạng thái phân tử cộng, bao gồm: solvat hóa và trạng thái đồng kết tinh.
dƣợc chất rắn vô định hình kết tinh muối đa hình phân tử cộng đồng kết tinh solvat Hình 1. Phân loại dược chất rắn Trạng thái đồng kết tinh nhận đƣợc nhiều sự chú ý, do nó có khả năng cải thiện tính chất hóa lý của dƣợc chất ban đầu, nhƣ độ tan, độ hòa tan, sinh khả dụng, độ ổn định,. Khái niệm đồng kết tinh (co-crystal) còn gây nhiều tranh cãi trong cộng đồng khoa học. Theo cơ quan Y tế châu Âu (EMA), đồng tinh thể là cấu trúc kết tinh, thể 4 đồng nhất, một pha đƣợc tạo thành từ hai hoặc nhiều thành phần theo một tỉ lệ xác định, trong đó sự liên kết các phân tử không dựa trên liên kết ion [14].
Muối của albendazol với một số acid carboxylic Đặc điểm một số acid carboxylic tham gia tạo muối với albendazol trình bày ở bảng 1. dƣới đây: Bảng 1. Một số acid carboxylic tạo muối với albendazol Acid oxalic Acid salicylic Aicd Maleic [31] Acid citric [31] [31] [31] Cấu trúc hóa học Công thức phân C2H2O4 C4H4O4 C6 H8O7 C7H6O3 tử Khối lƣợng 90,03 116,07 192,12 138,12 phân tử Tính chất lý hóa [31]. Chất rắn kết Chất rắn kết Chất rắn kết tinh tinh không tinh không không màu, ở dạng Chất rắn không Mô tả màu, ở dạng màu, có mùi khan hoặc ngậm một màu, có vị đắng khan hoặc khai.
ngậm hai nƣớc Độ tan 788 g/L ở trong 118 g/l (25°C) 59,2% w / w (20°C) 2,48 g/L (25°C) 25°C nƣớc Điểm Dạng khan: nóng 189-191 °C 135°C 156°C 158,6°C chảy Dạng dihydrat: 101,5 °C pKa1 = 3,13 pKa pKa1 =1,25 pKa1 = 1,94 pKa2 = 4,76 (ở pKa = 2,97 pKa2 =4,14 pKa2 = 6,22 pKa3 = 6,39 25°C) Tần suất sử dụng các acid carboxylic tạo muối trong dƣợc phẩm đƣợc thể hiện trong bảng 1.5 dƣới đây [20]: Bảng 1. Tần suất sử dụng một số acid carboxylic tạo muối trong dược phẩm Tần suất đƣợc sử dụng trong dƣợc phẩm (%) Muối Đƣờng uống Đƣờng tiêm 5 Citrat 3,4 2,4 Oxalat 0,3 - Maleat 6,9 0,5 Succinat 1,9 0,5 Một số nghiên cứu về tạo muối của albendazol với acid hữu cơ Trong thƣơng mại, các loại thuốc với albendazol đƣợc sử dụng dƣới dạng base, các tác động để thay đổi cấu trúc hóa học dƣợc chất chỉ dừng lại ở phạm vi nghiên cứu phòng thí nghiệm. Để khắc phục nhƣợc điểm độ tan kém của albendazol, các nhà sản xuất hầu nhƣ chỉ tác động tới kĩ thuật bào chế trong khi hƣớng đi tác động đến cấu trúc hóa học để thay đổi tính chất lý, hóa của dƣợc chất chƣa nhận đƣợc nhiều sự quan tâm. Một số nghiên cứu nhằm tạo ra dạng muối của albendazol đã đƣợc thực hiện, nhƣ dạng muối clorid của albendazol đƣợc công bố bởi tác giả Agustina Bongioanni và cộng sự trên tạp chí Crystal Growth [7].
Trong nghiên cứu này, tác giả đã chứng minh đƣợc sự tạo muối của albendazol với acid hydroclorid bằng một số phƣơng pháp đó là: xác định công thức cấu tạo bằng X-Ray đơn tinh thể, đo phổ IR, đo phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR). Một cách tiếp cận khác là tạo ra dạng muối của albendazol với acid hữu cơ ,đƣợc công bố bởi tác giả Geetha Bolla và Ashwini Nangia trên tạp chí Royal society of chemistry. Trong đó, tác giả đã báo cáo cáo một số muối mới của albendazol với một số acid hữu cơ nhƣ: acid sulfonic benzene (BSA), acid toluene sulfonic benzene (PTSA) và một số acid carboxylic [15]. Một số quy trình chế tạo muối của albendazol với acid carboxylic - Quy trình tạo muối của hai tác giả Geetha Bolla và Ashwini Nangia [15] Tác giả sử dụng kĩ thuật nghiền thủ công bằng chày cối có sử dụng dung môi hữu cơ dễ bay hơi để gắn kết phân tử dƣợc chất và phân tử acid carboxylic với nhau, đồng thời tạo điều kiện thuận lợi cho sự hình thành muối.
Cụ thể ở đây, tác giả đã thực hiện kĩ thuật tạo muối của albendazol với acid oxalic nhƣ sau: Nghiền đồng lƣợng mol albendazol (100 mg) với acid oxalic, trong quá trình nghiền thỉnh thoảng nhỏ một vài giọt methanol. Nghiền liên tục trong 30 phút. Sau đó, hòa tan chất rắn đƣợc trong 5 mL hỗn hợp dung môi (Methanol : H2O 1:1 (v/v)) ở nhiệt độ phòng.