Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Albendazol là hoạt chất thuộc nhóm dẫn chất benzimidazol carbamat, có tên khoa học là methyl (5-(propylthio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl) carbamat ($C_{12}H_{15}N_3O_2S$, khối lượng phân tử 265,33 g/mol). Hoạt chất được tổng hợp lần đầu bởi Robert J. Gyurik và Vassilios J. Theodorides, được cấp bằng sáng chế năm 1975, đưa vào sử dụng trong thú y năm 1977 và cấp phép điều trị trên người từ năm 1982. Albendazol nằm trong danh mục thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), có phổ tác dụng rộng trên các loại ký sinh trùng đường ruột (giun đũa, giun móc, giun tóc, giun lươn, giun kim, giun xoắn) và điều trị các bệnh ấu trùng sán toàn thân nguy hiểm như ấu trùng sán lợn ở nhu mô thần kinh, bệnh nang sán chó và sán lá gan.

Theo Hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), albendazol thuộc nhóm II với đặc tính độ tan rất thấp trong nước (khoảng 9 mg/L) và tính thấm cao qua màng sinh học ($\log P \approx 2,7$). Do độ tan kém, khả năng hấp thu của dược chất qua đường tiêu hóa rất hạn chế, dẫn đến sinh khả dụng đường uống thấp. Để đạt được nồng độ điều trị trong các bệnh sán toàn thân, bệnh nhân phải sử dụng liều cao và kéo dài (800 mg/ngày trong 8 đến 30 ngày), kéo theo nguy cơ gặp các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng như sốt, mẩn đỏ, ngứa da, rụng tóc, mệt mỏi và độc tính trên gan.

Các hướng tiếp cận kỹ thuật bào chế trước đây nhằm tăng độ hòa tan của albendazol bao gồm tạo phức với cyclodextrin, phân tán rắn với polyvinylpyrrolidon (PVP), tạo tinh thể nano hoặc tạo muối vô cơ với acid hydrocloric. Hướng nghiên cứu tạo muối tinh thể giữa albendazol và các acid carboxylic hữu cơ mở ra giải pháp tác động trực tiếp vào cấu trúc pha rắn để thay đổi tính chất lý hóa nhưng còn rất ít dữ liệu công bố. Khóa luận xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Chế tạo tinh thể muối của albendazol với một số acid carboxylic.
  2. Đánh giá thử độ tan và độ hòa tan của tinh thể muối chế tạo được ở dạng bột và dạng viên nén.

Đối tượng nghiên cứu bao gồm dược chất albendazol, các acid carboxylic (acid oxalic, acid maleic, acid citric, acid salicylic), các dạng tinh thể muối tổng hợp được (ABZ.OA, ABZ.MA), hỗn hợp vật lý tương ứng và viên nén dập thẳng từ các nguyên liệu này. Nghiên cứu được thực hiện tại Bộ môn Công nghiệp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội, hoàn thành vào tháng 06/2022.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và mô hình dự đoán tạo muối

Dược chất rắn tồn tại ở hai dạng cơ bản: vô định hình và kết tinh (gồm đa hình, dạng muối và phân tử cộng như solvat/đồng kết tinh). Sự hình thành muối dược phẩm phụ thuộc vào chênh lệch giá trị hằng số phân ly acid giữa dược chất base và tác nhân acid ($\Delta\text{p}K_a = \text{p}K_{a,\text{API}} - \text{p}K_{a,\text{acid carboxylic}}$):

  • $\Delta\text{p}K_a < 0$: Hình thành đồng kết tinh (co-crystal).
  • $0 \le \Delta\text{p}K_a \le 3$: Vùng trung gian giữa muối và đồng kết tinh (trạng thái lai).
  • $\Delta\text{p}K_a > 3$: Hình thành muối thông qua liên kết ion hóa hoàn toàn.
Acid carboxylic Công thức phân tử Khối lượng phân tử (g/mol) $\text{p}K_a$ (ở 25°C) $\Delta\text{p}K_a$ với Albendazol Sản phẩm dự đoán
Acid oxalic $C_2H_2O_4$ 90,03 $\text{p}K_{a1} = 1,25$; $\text{p}K_{a2} = 4,14$ $\Delta\text{p}K_{a1} = 5,65$ Muối
Acid maleic $C_4H_4O_4$ 116,07 $\text{p}K_{a1} = 1,94$; $\text{p}K_{a2} = 6,22$ $\Delta\text{p}K_{a1} = 4,96$ Muối
Acid citric $C_6H_8O_7$ 192,12 $\text{p}K_{a1} = 3,13$; $\text{p}K_{a2} = 4,76$; $\text{p}K_{a3} = 6,39$ $\Delta\text{p}K_{a1} = 3,77$ Muối
Acid salicylic $C_7H_6O_3$ 138,12 $\text{p}K_a = 2,97$ $\Delta\text{p}K_{a1} = 3,93$ Muối

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm

  • Phương pháp chế tạo tinh thể: Khảo sát 3 phương pháp kết tinh có sử dụng dung môi (methanol và ethanol 96%): bay hơi dung môi, kết tinh phản ứng (sử dụng dư acid carboxylic để tạo độ chênh lệch nồng độ), và kết tinh làm lạnh (gia nhiệt 50°C hòa tan hoàn toàn rồi hạ nhiệt độ xuống 5–10°C trong 1 giờ để tạo quá bão hòa).
  • Phương pháp xác định đặc tính và cấu trúc:
    • Đo khoảng nhiệt độ nóng chảy trên thiết bị EZ-Melt (Mỹ).
    • Quan sát hình thái vi tinh thể bằng kính hiển vi quang học Optical B292 (Nhật Bản).
    • Ghi phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) trên máy Jasco FT/IR-6700 (Nhật Bản).
    • Ghi phổ khối lượng (MS).
    • Ghi phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H}$-NMR và $^{13}\text{C}$-NMR trên máy Bruker AV 500 MHz (Mỹ) với dung môi DMSO-$d_6$.
    • Ghi phổ nhiễu xạ tia X dạng bột (PXRD).
  • Phương pháp định lượng và thử nghiệm in vitro:
    • Định lượng nồng độ albendazol bằng phương pháp đo quang phổ hấp thụ UV-VIS trên máy Hitachi U-1900 tại bước sóng 308 nm và 350 nm (trong môi trường acid/kiềm) hoặc 292 nm (trong môi trường nước cất).
    • Đánh giá độ tan cân bằng theo hướng dẫn của OECD: lắc mẫu dư trong bình nón 250 mL chứa 100 mL môi trường (nước cất hoặc HCl 0,1M) trên bể lắc điều nhiệt ở 37°C trong 24 giờ, lọc và định lượng dịch lọc.
    • Đánh giá độ hòa tan trên thiết bị cánh khuấy Erweka DT 600 (Đức): 900 mL HCl 0,1M, tốc độ khuấy 75 vòng/phút, lấy mẫu tại các thời điểm 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 phút đối với mẫu bột và viên nén (tương đương 200 mg albendazol).
    • Bào chế viên nén bằng phương pháp dập thẳng trên máy dập viên tâm sai (Đức), cối chày 10 mm, lực gây vỡ 4–6 kP, công thức viên khối lượng 500 mg sử dụng tá dược tinh bột, aerosil và magnesi stearat.

Nguyên liệu và hóa chất

Albendazol chuẩn và nguyên liệu thương mại (Trung Quốc, độ tinh khiết AR), acid oxalic, acid maleic 99%, acid citric, acid succinic, acid salicylic, methanol, ethanol 96%, isopropanol, aceton, acid hydrocloric 37,5%, acid sulfuric đậm đặc và nước cất đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam V.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở lý luận về dược chất albendazol, bao gồm công thức hóa học, tính chất lý hóa, dược động học, các dạng bào chế hiện có trên thị trường và những hạn chế sinh dược học của dược chất base. Tác giả phân tích lý thuyết tạo muối dược phẩm, phân loại anion/cation liên hợp, quy tắc $\Delta\text{p}K_a$ và thống kê tần suất sử dụng các acid carboxylic trong công nghiệp dược phẩm đường uống (maleat chiếm 6,9%, citrat chiếm 3,4%, succinat chiếm 1,9%, oxalat chiếm 0,3%).

Chương này cũng tổng hợp các công bố quốc tế liên quan đến muối của albendazol với acid sulfonic, acid benzoic và muối clorid, đồng thời phân tích các phương pháp kết tinh sử dụng dung môi (bay hơi, kết tinh phản ứng, kết tinh làm lạnh) và không sử dụng dung môi (nghiền khô, nghiền có dung môi, đùn nóng chảy, phun đông tụ, hỗ trợ vi sóng).

Chương 2: Đối tượng, nội dung và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết danh mục hóa chất, nguồn gốc xuất xứ và các trang thiết bị phân tích chuyên dụng. Tác giả quy trình hóa các bước thực nghiệm:

  • Quy trình sàng lọc tác nhân tạo muối dựa trên $\Delta\text{p}K_a$.
  • Quy trình tổng hợp tinh thể muối theo ba phương pháp kết tinh dung môi.
  • Quy trình kiểm tra độ tinh khiết sơ bộ bằng điểm nóng chảy và kính hiển vi.
  • Quy trình đo quang xác định cấu trúc bằng hệ thống phổ nghiệm FT-IR, MS, $^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR và PXRD.
  • Quy trình pha chế mẫu chuẩn, mẫu thử định lượng nồng độ albendazol bằng quang phổ UV-VIS.
  • Quy trình khảo sát độ tan bão hòa và thử nghiệm giải phóng dược chất in vitro của mẫu bột và viên nén dập thẳng.

Chương 3: Thực nghiệm, kết quả và bàn luận

Chương 3 trình bày các số liệu thực nghiệm thu được từ quá trình sàng lọc, tổng hợp, xác định cấu trúc và đánh giá sinh dược học:

  • Khảo sát phương pháp tạo muối:
    • Phương pháp bay hơi dung môi: Trong cả methanol và ethanol 96% ở các tỷ lệ mol 1:1, 1:2, 1:3, tinh thể thu được đều có điểm nóng chảy 204–219°C (trùng với albendazol nguyên liệu 208–210°C). Phương pháp thất bại do albendazol kết tinh trước vì độ tan thấp hơn nhiều so với các acid carboxylic.
    • Phương pháp kết tinh phản ứng: Tổng hợp thành công muối của albendazol với acid oxalic (khoảng nóng chảy 142–148°C) và acid maleic (khoảng nóng chảy 140–145°C). Acid salicylic không tạo muối (điểm nóng chảy 160–162°C, trùng với acid salicylic). Acid citric tạo khối rắn vàng hút ẩm (131–136°C) khó loại bỏ acid dư do hiện tượng solvat hóa.
    • Phương pháp kết tinh làm lạnh: Cho kết quả tối ưu nhất với khoảng nóng chảy hẹp và độ lặp lại cao: muối albendazol - acid oxalic (ABZ.OA) nóng chảy ở 146–150°C (dung môi methanol) và 148–150°C (dung môi ethanol 96%); muối albendazol - acid maleic (ABZ.MA) nóng chảy ở 145–147°C (methanol) và 145–149°C (ethanol 96%).
Tác nhân acid Phương pháp bay hơi dung môi Phương pháp kết tinh phản ứng Phương pháp kết tinh làm lạnh
Acid oxalic Không tạo muối ($t_{nc}$: 208–219°C) Tạo muối ABZ.OA ($t_{nc}$: 142–148°C) Tạo muối ABZ.OA ($t_{nc}$: 146–150°C)
Acid maleic Không tạo muối ($t_{nc}$: 202–219°C) Tạo muối ABZ.MA ($t_{nc}$: 138–145°C) Tạo muối ABZ.MA ($t_{nc}$: 145–149°C)
Acid citric Không tạo muối ($t_{nc}$: 204–214°C) Tạo khối solvat ($t_{nc}$: 131–136°C) Tạo khối solvat ($t_{nc}$: 133–139°C)
Acid salicylic Không tạo muối ($t_{nc}$: 205–218°C) Không tạo muối ($t_{nc}$: 160–162°C) Không tạo muối ($t_{nc}$: 155–162°C)

  • Xác định cấu trúc hóa học của sản phẩm:

    • Phổ FT-IR: Ghi nhận các vân hấp thụ đặc trưng của khung phân tử albendazol tại $2958\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C}=\text{C}$), $1440\text{ cm}^{-1}$ ($-\text{CH}_3$), $1654\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C}=\text{N}$), $1708\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C}=\text{O}$ carbamat), $3160\text{ cm}^{-1}$ và $3320\text{ cm}^{-1}$ ($-\text{NH}$). Dải dao động của nhóm carboxylat ($\text{C}=\text{O}$) ở vùng $1200\text{--}1300\text{ cm}^{-1}$ không quan sát thấy rõ trên phổ đồ.
    • Phổ MS: Muối ABZ.OA có pic ion phân tử thực tế $[\text{M}-\text{H}]^-$ tại $m/z = 367,8$ (phù hợp dạng muối monohydrat so với khối lượng phân tử lý thuyết 355,37 đvC). Muối ABZ.MA có pic $[\text{M}+3\text{H}]^-$ tại $m/z = 384,7$ (do hình thành mạng liên kết dimer hóa trong cấu trúc không gian so với lý thuyết 381,1 đvC).
    • Phổ NMR: Tích phân tín hiệu proton trên $^1\text{H}$-NMR và phổ $^{13}\text{C}$-NMR chứng minh albendazol tạo liên kết muối với acid oxalic và acid maleic theo đúng tỷ lệ mol 1:1.
    • Phổ PXRD: Muối ABZ.OA xuất hiện đỉnh nhiễu xạ cực đại cường độ 100% tại góc $2\theta = 6,18^\circ$ ($d = 14,509\text{ \AA}$). Muối ABZ.MA xuất hiện 3 đỉnh cực đại có cường độ trên 50% tại các góc $2\theta = 6,47^\circ$ ($d = 13,700\text{ \AA}$), $2\theta = 11,93^\circ$ ($d = 7,421\text{ \AA}$) và $2\theta = 27,77^\circ$ ($d = 3,213\text{ \AA}$).

  • Hiệu suất tổng hợp và độ tan cân bằng:

    • Hiệu suất tạo muối đạt trên 80%: ABZ.OA dao động từ 80,4% đến 95,4%; ABZ.MA dao động từ 82,2% đến 91,4%.
    • Trong môi trường nước cất, độ tan của muối ABZ.OA ($5,3 \pm 0,5\ \mu\text{g/mL}$) và ABZ.MA ($5,1 \pm 0,5\ \mu\text{g/mL}$) cao gấp ~2,9 lần so với nguyên liệu ban đầu ($1,8 \pm 0,5\ \mu\text{g/mL}$) và gấp 1,7 lần so với hỗn hợp vật lý.
    • Trong môi trường HCl 0,1M, độ tan của muối ABZ.OA đạt $1295,0 \pm 3,0\ \text{ppm}$ (tăng gấp 5,0 lần so với nguyên liệu $257,5 \pm 11,5\ \text{ppm}$ và 1,8 lần so với hỗn hợp vật lý $708,0\ \text{ppm}$). Muối ABZ.MA đạt $1038,5 \pm 20,5\ \text{ppm}$ (tăng gấp 4,0 lần so với nguyên liệu và 1,6 lần so với hỗn hợp vật lý $655,0\ \text{ppm}$).

  • Độ hòa tan của mẫu bột và viên nén:

    • Mẫu bột: Sau 60 phút trong HCl 0,1M, tỷ lệ hòa tan của dược chất nguyên liệu chỉ đạt 6,0%, trong khi muối ABZ.OA đạt 67,6% và muối ABZ.MA đạt 72,6%. Ở 10 phút đầu, muối ABZ.OA hòa tan 52,4% (gấp 1,8 lần hỗn hợp vật lý 29,8%) và ABZ.MA hòa tan 57,8% (gấp 1,9 lần hỗn hợp vật lý 31,0%).
    • Mẫu viên nén dập thẳng: Tại thời điểm 30 phút, viên nén chứa muối ABZ.MA đạt tỷ lệ giải phóng 94,9% (đạt 96,1% ở 60 phút), cao vượt trội so với viên nguyên liệu (chỉ đạt 26,7% ở 30 phút và 45,4% ở 60 phút) và viên hỗn hợp vật lý ABZ.MA (chỉ đạt 8,4% ở 30 phút do rã kém). Viên chứa muối ABZ.OA đạt độ hòa tan 65,9% ở 30 phút và 75,0% ở 60 phút.

Kết quả và đóng góp

Kết quả định lượng và so sánh thực nghiệm

Mẫu thử nghiệm Độ tan trong nước ($\mu\text{g/mL}$) Độ tan trong HCl 0,1M (ppm) Tỷ lệ hòa tan mẫu bột ở 30 phút (%) Tỷ lệ hòa tan mẫu bột ở 60 phút (%) Tỷ lệ hòa tan viên nén ở 30 phút (%) Tỷ lệ hòa tan viên nén ở 60 phút (%)
Albendazol nguyên liệu $1,8 \pm 0,5$ $257,5 \pm 11,5$ 2,6 6,0 26,7 45,4
Hỗn hợp vật lý ABZ + OA $3,2 \pm 0,3$ $708,0 \pm 88,0$ 52,2 59,4 82,9 85,0
Muối ABZ.OA $5,3 \pm 0,5$ $1295,0 \pm 3,0$ 61,4 67,6 65,9 75,0
Hỗn hợp vật lý ABZ + MA $3,0 \pm 0,5$ $655,0 \pm 11,0$ 56,3 72,0 8,4 14,4
Muối ABZ.MA $5,1 \pm 0,5$ $1038,5 \pm 20,5$ 67,2 72,6 94,9 96,1

Giải pháp kỹ thuật và đóng góp của đề tài

  1. Xác lập quy trình kết tinh tối ưu: Chứng minh phương pháp kết tinh làm lạnh có sử dụng dư acid carboxylic trong dung môi methanol hoặc ethanol 96% là phương pháp hiệu quả nhất để chế tạo muối ABZ.OA và ABZ.MA với độ tinh khiết cao, khắc phục nhược điểm tách pha đơn thành phần của phương pháp bay hơi dung môi.
  2. Dữ liệu cấu trúc tinh thể mới: Cung cấp đầy đủ bộ dữ liệu phổ nghiệm ($^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, MS, PXRD, FT-IR) xác nhận cấu trúc muối tỷ lệ mol 1:1 của albendazol với acid oxalic và acid maleic.
  3. Cải thiện tính chất hòa tan: Chứng minh dạng muối ABZ.MA giúp tăng độ hòa tan của viên nén lên 94,9% tại thời điểm 30 phút nhờ cơ chế rã nhanh thành các tiểu phân mịn, giải quyết hạn chế sinh dược học của dược chất nhóm II khi đưa vào dạng thuốc rắn phân liều.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế được ghi nhận trong nghiên cứu

  • Hiệu suất tạo muối giữa các mẻ thực nghiệm còn dao động tương đối lớn (độ chênh lệch giữa mẻ cao nhất và thấp nhất là 15,0% đối với ABZ.OA và 9,2% đối với ABZ.MA).
  • Tinh thể muối tạo thành có độ bền liên kết ion chưa cao, dễ bị thủy phân một phần trở lại dạng albendazol base trong môi trường hòa tan kéo dài, dẫn đến đồ thị giải phóng của mẫu bột có xu hướng đi ngang sau 30 phút.
  • Chưa tạo được muối tinh khiết với acid citric do sản phẩm bị solvat hóa tạo khối dính, và không tạo được muối với acid salicylic trong điều kiện khảo sát dù giá trị lý thuyết $\Delta\text{p}K_a > 3$.
  • Phổ FT-IR chưa tách biệt rõ đỉnh hấp thụ đặc trưng của nhóm liên kết carboxylat ($\text{C}=\text{O}$) ở vùng $1200\text{--}1300\text{ cm}^{-1}$.

Hướng nghiên cứu mở rộng

  • Chuẩn hóa và tối ưu hóa các thông số công nghệ của quá trình kết tinh làm lạnh (tốc độ khuấy, dải nhiệt độ hạ, tỷ lệ dung môi) nhằm ổn định hiệu suất giữa các mẻ sản xuất.
  • Khảo sát các phương pháp kết tinh không sử dụng dung môi (như đùn nóng chảy hoặc nghiền cơ hóa) để hạn chế solvat hóa đối với các acid đa chức như acid citric.
  • Thực hiện các nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo, độ ổn định hóa lý dài hạn và độc tính bán trường diễn của các phức hợp muối tinh thể trước khi ứng dụng vào quy mô sản xuất công nghiệp.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo hữu ích cho sinh viên, học viên cao học và các nghiên cứu viên thuộc chuyên ngành Công nghiệp Dược, Hóa dược và Bào chế học đang thực hiện các đề tài nâng cao độ tan và sinh khả dụng cho các hoạt chất khó tan thuộc nhóm II trong Hệ thống phân loại sinh dược học (BCS).

Các nội dung có giá trị tham khảo chuyên sâu bao gồm:

  • Mô hình ứng dụng quy tắc $\Delta\text{p}K_a$ để định hướng lựa chọn tá dược acid hữu cơ tạo muối với các dẫn chất benzimidazol.
  • Quy trình thực nghiệm chi tiết về kỹ thuật kết tinh phản ứng và kết tinh làm lạnh sử dụng lượng dư co-former nhằm chuyển dịch cân bằng hòa tan của base yếu.
  • Bộ số liệu phổ nghiệm đối chiếu ($^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, MS, PXRD) phục vụ công tác kiểm nghiệm và xác định cấu trúc pha rắn của phức hợp muối dược phẩm.
  • Phương pháp đánh giá động học hòa tan so sánh trực tiếp giữa dược chất nguyên liệu, hỗn hợp vật lý và tinh thể muối ở cả hai dạng bột và viên nén dập thẳng.

Câu hỏi thường gặp

1. Vì sao phương pháp bay hơi dung môi không chế tạo được tinh thể muối của albendazol?

Phương pháp bay hơi dung môi thất bại do albendazol là base rất yếu và có độ tan trong methanol hoặc ethanol 96% kém hơn rất nhiều so với các acid carboxylic. Khi dung môi bay hơi từ từ, albendazol đạt trạng thái bão hòa trước và kết tinh đơn thành phần ở dạng base tự do ($t_{nc} \approx 208\text{--}219^\circ\text{C}$), trong khi các acid carboxylic vẫn hòa tan trong dung dịch và chỉ kết tinh sau đó, không tạo được liên kết muối đồng thời.

2. Tại sao acid salicylic có $\Delta\text{p}K_a = 3,93$ nhưng không tạo được muối với albendazol trong thực nghiệm?

Mặc dù $\Delta\text{p}K_a = 3,93$ thỏa mãn điều kiện lý thuyết ($\Delta\text{p}K_a > 3$), lực tương tác proton giữa acid salicylic và albendazol vẫn không đủ mạnh trong điều kiện dung môi cồn so với acid oxalic ($\Delta\text{p}K_a = 5,65$) và acid maleic ($\Delta\text{p}K_a = 4,96$). Kết quả đo nhiệt độ nóng chảy ($160\text{--}162^\circ\text{C}$) và soi kính hiển vi cho thấy sản phẩm kết tinh thu được là các tinh thể acid salicylic tự do.

3. Tỷ lệ mol liên kết trong cấu trúc của muối ABZ.OA và ABZ.MA được xác định như thế nào?

Dựa vào cường độ tích phân diện tích các pic tín hiệu proton trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H}$-NMR và các tín hiệu cộng hưởng carbon trên phổ $^{13}\text{C}$-NMR, nghiên cứu xác định albendazol liên kết với acid oxalic và acid maleic theo đúng tỷ lệ mol 1:1.

4. Tốc độ và mức độ giải phóng của viên nén chứa muối ABZ.MA vượt trội như thế nào so với viên nén albendazol nguyên liệu?

Trong môi trường HCl 0,1M, viên nén chứa muối ABZ.MA giải phóng 84,2% dược chất ngay ở phút thứ 5 và đạt 94,9% ở phút thứ 30 (sau 60 phút đạt 96,1%). Trong khi đó, viên nén albendazol nguyên liệu chỉ giải phóng 4,4% ở phút thứ 5, 26,7% ở phút thứ 30 và kết thúc 60 phút chỉ đạt 45,4%.

5. Vì sao viên nén chứa hỗn hợp vật lý của albendazol với acid maleic lại có độ hòa tan rất thấp (8,4% ở 30 phút)?

Khi thử nghiệm ở dạng bột, hỗn hợp vật lý ABZ + MA hòa tan được 56,3% ở 30 phút do acid maleic tự do tan ra làm giảm pH cục bộ. Tuy nhiên, khi dập thành viên nén, cấu trúc khối nén của hỗn hợp này bị chai cứng và rã rất kém trong môi trường thử nghiệm, làm giảm diện tích tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan, dẫn đến tỷ lệ giải phóng chỉ đạt 8,4%.

Kết luận

Khóa luận đã nghiên cứu thành công quy trình chế tạo tinh thể muối của albendazol với acid oxalic (ABZ.OA) và acid maleic (ABZ.MA) theo tỷ lệ mol 1:1 bằng phương pháp kết tinh làm lạnh trong dung môi cồn có sử dụng dư acid. Cấu trúc và đặc tính pha rắn của hai sản phẩm muối được xác minh đầy đủ thông qua hệ thống phổ nghiệm FT-IR, MS, $^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR và PXRD. Việc chuyển đổi albendazol sang dạng muối tinh thể ABZ.MA giúp cải thiện rõ rệt độ tan cân bằng và nâng tỷ lệ giải phóng dược chất của viên nén dập thẳng lên 94,9% sau 30 phút, cung cấp giải pháp kỹ thuật có giá trị thực tiễn nhằm khắc phục rào cản sinh dược học của nhóm thuốc trị giun sán khó tan.