CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Phân loại u tụy Phân loại u biểu mô tụy dựa trên các dòng biệt hóa của tế bào (ví dụ: tuyến ống, túi tuyến, thần kinh nội tiết…) và đặc điểm đại thể (đặc, nang hoặc u trong ống). Các u có đặc điểm biệt hóa ống tuyến cho thấy cấu trúc dạng ống hoặc nhú, thường tạo chất nhầy; tuy nhiên có thể không thấy chất nhầy trong một số u như u dịch trong, u tuyến nhú trong ống, carcinôm không biệt hóa. Các u có đặc điểm biệt hóa túi tuyến khi tế bào u tạo nên các enzyme ngoại tiết của tụy, có thể phát hiện khi nhuộm hóa mô miễn dịch như Trypsin, Chymotrypsin, Lipase và BCL10. Các u có đặc điểm biệt hóa thần kinh nội tiết khi u biểu hiện các dấu ấn miễn dịch như Chromogranin A, Synaptophysin… U đặc giả nhú của tụy chưa được biết rõ nguồn gốc biệt hóa từ dòng tế bào nào.
Các u tụy có nguồn gốc biểu mô được mô tả tóm tắt ở bảng 1.1: Bảng tóm tắt các nhóm u tụy có nguồn gốc biểu mô và thần kinh nội tiết1 U biểu mô tụy lành tính và tiền ung thư U thần kinh nội tiết -Biến đổi túi tuyến dạng nang -U thần kinh nội tiết không chức năng -U dịch trong -U thần kinh nội tiết chức năng -Tân sinh trong biểu mô +U tiết insulin -U nhú nhầy trong ống +U tiết gastrin -U nhú phồng bào trong ống +U VIP -U tuyến nhú trong ống +U tiết glucagon -U bọc dịch nhầy +U tiết somatostatin U biểu mô ác tính +U thần kinh nội tiết tiết ACTH -Carcinôm tuyến ống +U thần kinh nội tiết tiết serotonin -Carcinôm tế bào túi tuyến -Carcinôm thần kinh nội tiết -U nguyên bào tụy -U hỗn hợp thần kinh nội tiết – không thần -U đặc giả nhú kinh nội tiết. 4 Các u trung mô và u lymphô nguyên phát ở tụy hiếm gặp và được phân loại theo các tiêu chuẩn tương tự như ở những vị trí giải phẫu khác. Ở người trưởng thành, phần lớn u tụy là CTÔ và những phân nhóm mô học liên quan. U trong ống và dạng nang có tỉ lệ khoảng 4-5%.
U thần kinh nội tiết của tụy có tỉ lệ khoảng 3-4%. Carcinôm tế bào túi tuyến và những dạng khác khoảng 2-3%. U nhú nhầy trong ống chiếm tỉ lệ khoảng 60% u dạng nang và thường phát hiện tình cờ. Các u trong ống thường tạo cấu trúc nang do dãn các ống tuyến.
Những u dạng nang khác bao gồm u nang thực sự như u bọc dịch trong và u bọc dịch nhầy, những biến đổi thoái hóa nang trong các u đặc.2 Định nghĩa, dịch tễ, vị trí và lâm sàng của carcinôm tuyến ống của tụy 1.1 Định nghĩa carcinôm tuyến ống của tụy Carcinôm tuyến ống (CTÔ) của tụy là một u biểu mô tụy xâm nhập với sự biệt hóa ống tuyến, thường có lòng tuyến và/ hoặc tạo chất nhầy trong tế bào, không kèm theo một thành phần đáng kể loại mô học nào khác.2 Dịch tễ carcinôm tuyến ống của tụy Năm 2018, khoảng 458 918 ca mới mắc trên thế giới. Hầu hết bệnh nhân có độ tuổi 55 – 85 tuổi (tuổi trung vị tại Mỹ là 70). Tỉ lệ nam:nữ là 1,1:1.1 U có khả năng sống còn rất thấp, số trường hợp (TH) tử vong gần tương đương số TH mắc bệnh. Tỉ lệ tử vong/mắc bệnh là 0,94.3 Vị trí của carcinôm tuyến ống của tụy Vị trí đầu tụy có tỉ lệ 60-70%.22 Tỉ lệ ở thân tụy là 5-15% và đuôi tụy là 10- 15%.22 Hầu hết u đơn độc, tuy nhiên u có thể nhiều ổ.4 Lâm sàng của carcinôm tuyến ống của tụy Các đặc điểm lâm sàng bao gồm giảm cảm giác thèm ăn và khó tiêu, thay đổi thói quen ăn uống, mệt mỏi, đau lưng, sụt cân không rõ nguyên nhân và vàng da.
Bệnh tiểu đường mới khởi phát có thể là biểu hiện đầu tiên của ung thư tuyến tụy. Trầm cảm có thể là một triệu chứng. Các triệu chứng của bệnh tiến triển có liên quan đến di căn. 5 gan và/hoặc xâm lấn các cơ quan lân cận (ví dụ tá tràng) hoặc khoang phúc mạc (báng bụng).
Bệnh nhân thỉnh thoảng có biểu hiện viêm tĩnh mạch huyết khối di trú và hiếm khi bị viêm tụy cấp.3 Sinh bệnh học carcinôm tuyến ống của tụy Yếu tố nguy cơ được biết đến nhiều nhất là thuốc lá. Người hút thuốc có nguy cơ ung thư tụy tăng gấp 2-3 lần.1 Yếu tố nguy cơ liên quan đến dinh dưỡng và chế độ ăn uống luyện tập bao gồm: béo phì, ít hoạt động thể chất, ăn nhiều chất béo bão hòa, ít ăn rau quả. Một số bệnh lý liên quan đến nguy cơ ung thư tụy, đáng chú ý nhất là đái tháo đường và viêm tụy mạn. Một số nghiên cứu di truyền cho thấy các locus nhóm máu ABO liên quan đến ung thư tụy: những người nhóm máu O có nguy cơ thấp hơn nhóm máu A và B.1 Cơ chế của một số yếu tố nguy cơ liên quan đến tiến triển ung thư tụy đã được xác định.
Thuốc lá chứa chất sinh ung gây phá hủy DNA như 4-(methylnitrosamino)-1- (3-pyridyl)-1-butanone (NNK) và benzo(a)pyrene (BaP). Viêm tụy mạn trong thời gian dài cũng là một yếu tố nguy cơ do các chu kì viêm, tổn thương, tái tạo lặp lại dẫn đến hiện tượng tân sản. 1 Ung thư tụy có thể do đột biến dòng mầm hoặc đột biến mắc phải. Đột biến dòng mầm có hại chiếm tỉ lệ 4-19% bệnh nhân ung thư tụy đơn lẻ và 10-20% bệnh nhân ung thư tụy có tính gia đình.
Các gen nhạy với ung thư tụy bao gồm BRCA2, ATM, BRCA1, PALB2, CDKN2A, STK11, PRSS1, SPINK1 và các gen sửa chữa bắt cặp không phù hợp. Các đột biến dòng mầm ít phổ biến hơn ở các gen TP53, BARD1, CHEK2, BUB1B, CPA1, CPB1 và BUB3 (Bảng 1.23 Những đột biến mắc phải của ung thư tụy bắt đầu được nghiên cứu từ thập niên 1980. 4 đột biến chính bao gồm: Đột biến KRAS (nhiễm sắc thể 12p), đột biến mất chức năng và/hoặc mất đoạn ở gen ức chế u TP53 (nhiễm sắc thể 17p), SMAD4 (DPC4) (nhiễm sắc thể 18q) và CDKN2A(P16) (nhiễm sắc thể 9p). Đột biến điểm gen KRAS ở codon 12, 13 và 61 trong hơn 90% ung thư tụy.
Sự kích hoạt con đường tín. 6 hiệu RAS tác động lên sự phát triển và sống còn của chính tế bào, cũng như tác động cận tiết lên môi trường u cho phép tế bào u thoát khỏi hệ miễn dịch. Gen ức chế khối u CDKN2A(P16) bị bất hoạt trong 40% carcinôm tụy do mất đoạn đồng hợp tử, 40% do mất 1 alen được bắt cặp với đột biến trong gen ở alen thứ 2, và hơn 15% do sự tăng methyl hóa của phần khởi động gen CDKN2A(P16). Gen TP53 bị bất hoạt ở 75% carcinôm tụy do mất một alen được bắt cặp với đột biến ở alen thứ 2.
Gen ức chế u SMAD4(DPC4) bị bất hoạt ở 55% trường hợp carcinôm tụy: 35% do mất đoạn gen đồng hợp tử và 20% do mất một alen được bắt cặp với đột biến trong gen ở alen thứ 2.2: Các gen ung thư tụy di truyền đã xác định và các hội chứng di truyền23 Tần Nguy cơ Nguy cơ U ác tính Gen ảnh Hội chứng di suất u dự đoán tương khác ngoài hưởng truyền có tính CTÔ đối tụy gia đình Hội chứng ung Vú, buồng BRCA2 thư vú và buồng 6-12% 3-10% 3,5-10 trứng, tuyến trứng di truyền tiền liệt Hội chứng ung 0,7- Không Vú, buồng BRCA1 thư vú và buồng ~2-5% 1,2% chắc chắn trứng trứng di truyền Hội chứng ung Vú, buồng PALB2 thư vú và buồng 2-3% 7,5% 15 trứng trứng di truyền 2,6- ATM Không 4% 9 Không 3,2% Gen sửa chữa 6% Đại tràng, nội Hội chứng Lynch 0,7% 5-9 bắt cặp sai (MSH2) mạc tử cung. 7 U hắc bào từ 0,7- CDKN2A nhiều nốt ruồi có 15-25% 13-22 U hắc bào 2,5% tính gia đình Hội chứng Peutz- STK11 <1% 30-60% 132 Nhiều Jeghers Viêm tụy di PRSS1 <1% ≥30-40% 53-87 Không truyền SPINK1, Thấp Viêm tụy di Thấp hơn Thấp hơn CPA1, hoặc hơn Không truyền PRSS1 PRSS1 CPB1 PRSS1 Ngoài 4 đột biến mắc phải chính, còn có nhiều đột biến phụ có tần suất thấp hơn, một số gen có thể tập hợp thành nhóm theo những con đường phát triển chính của ung thư. Đột biến gen liên quan sửa chữa DNA (BRCA2 và PALB2, ATM, CHEK2) chiếm tỉ lệ 15-20%. Tương tự, lỗi trong phần điều khiển ngoài gen chiếm tỉ lệ khoảng 40% ung thư tụy, bao gồm những bất thường của phức hợp dạng COMPASS (KMT2C [MLL3], KDM6A) và phức hợp nhiều protein helicase gắn kết DNA như phức hợp SWI/SNF - ARID1A, PBRM1, SMARCA4 (BRG1).
Lỗi trong phần điều hòa chất nhiễm sắc gây ra mất điều hòa phiên mã, kích hoạt phát triển u và di căn.4 Hình ảnh học của carcinôm tuyến ống của tụy Trên hình ảnh CT-scan, CTÔ cho thấy những khối u giảm đậm độ trong 92% trường hợp. U dạng lan tỏa có tỉ lệ 4%. Hình ảnh giai đoạn sớm trên CT cho thấy ống tụy dãn và không liên tục. Hình ảnh dãn của cả ống tụy và ống mật thường do u ở vùng đầu tụy.
Trên hình ảnh siêu âm khi nội soi, hầu hết u cho thấy tổn thương khối có độ phản âm kém, không đồng nhất (hình 1.2), tuy nhiên khoảng 10% có độ phản âm dày. Khi kích thước tăng, u không đồng nhất, có những vùng dạng nang và độ phản âm dày. 8 Hình ảnh gián tiếp như dãn ống tụy và ống mật chủ thường thấy ở u có kích thước lớn hơn 3 cm.1: Carcinôm tuyến ống trên phim CT-scan: vùng thân-đuôi tụy có khối giảm đậm độ (mũi tên). “Nguồn: Gill AJ, 2019”1 Hình 1.2: Carcinôm tuyến ống ở đầu tụy qua siêu âm bụng: cho thấy ống tụy dãn (mũi tên liên tục) và một khối độ phản âm kém ở tụy, ít mạch máu trên Doppler (mũi tên không liên tục).5 Đặc điểm đại thể carcinôm tuyến ống của tụy CTÔ có màu trắng vàng, mật độ chắc và giới hạn không rõ, thường không có hoại tử xuất huyết nhưng đôi khi tạo nang nhỏ hoặc nang lớn (hình 1.
Kích thước u ở đầu tụy 2 - 4 cm (trung bình là 3,5 cm), u ở thân/đuôi tụy lớn hơn một chút. Ung thư kích thước <2 cm ít gặp (12%).3: Đại thể một trường hợp carcinôm tuyến ống của tụy: khối u giới hạn không rõ làm tắc nghẽn cấu trúc nhu mô tụy bình thường. “Nguồn: Lamps LW, 2018”25 Các khối ung thư ở đầu tụy thường dẫn đến hẹp và dãn đoạn gần của ống mật chủ và/hoặc ống tụy chính, gây ra teo và xơ hóa mô tụy trước ống (viêm tụy mạn tính tắc nghẽn). Hầu hết các carcinôm tụy xâm nhập vào các cấu trúc xung quanh, bao gồm bóng Vater, thành tá tràng, các mô ngoài tụy, sau phúc mạc và các mạch máu mạc treo tràng trên.