Chương 1: TỔNG QUAN 1. Khái quát bệnh dày móng bẩm sinh 1. Một số bệnh lý về móng thường gặp ở trẻ em Bệnh móng tay ở trẻ sơ sinh và trẻ em là không phổ biến. Tỷ lệ mắc bệnh về móng thay đổi 3 đến 11% [11].
Các báo cáo về bệnh lý móng ở trẻ em tương đối ít và dữ liệu dịch tễ học cũng khác nhau, nhưng đều thấy sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh. Có nhiều nguyên nhân gây bệnh lý về móng như di truyền, bẩm sinh, nhiễm trùng, chấn thương… Một số bệnh lý thường gặp ở trẻ em: 1.1 Bệnh của giai đoạn sơ sinh đến 1 tuổi - Ngón tay dùi trống: có thể bẩm sinh hoặc mắc phải, 80% các trường hợp có phối hợp với bệnh phổi. - Hội chứng móng-xương bánh chè: do đột biến gen LIM Homeobox Transcription Factor 1 Beta (LMX1B), nằm trong nhiễm sắc thể (NST) 9q34. Tứ chứng lâm sàng gồm những thay đổi ở móng tay, đầu gối và khuỷu tay, cũng như sự hiện diện của sừng chậu.
- Móng quặp: tình trạng này có thể gây viêm nhiễm trùng móng. - Loạn sản ngoại bì: một nhóm rối loạn bẩm sinh phức tạp, được đặc trưng bởi sự phát triển bất thường ở hai hoặc nhiều cấu trúc ngoại bì (tóc, móng tay, răng và tuyến mồ hôi). - Một số bệnh móng bẩm sinh khác như móng cong ngón chân thứ 4, thiếu móng, dày móng bẩm sinh, bệnh Darier… 1. Bệnh của giai đoạn 1 đến 3 tuổi - Bệnh xơ cứng bì bẩm sinh là một rối loạn di truyền rất hiếm gặp.
Lâm sàng gồm loạn dưỡng móng tay, bạch sản miệng và tăng sắc tố da lan rộng. - Epidermolysis bullosa (EB) là một nhóm các rối loạn di truyền với kiểu di truyền trội hoặc lặn trên NST thường và do hơn 300 đột biến (ĐB) trong gen 4 mã hóa các protein biểu bì khác nhau. Lâm sàng gồm các bất thường về móng tay, mụn nước trên da [12]. - Lệch ngón chân cái bẩm sinh: bản móng bị lệch trục sang bên.
Tổn thương thường bị hai bên, chỉ ở ngón cái. Móng có thể dày lên hình tam giác; mất đi độ trong suốt; thường có màu xám, xanh lục [13]. - Tăng sản nếp móng bẩm sinh: Bệnh hay gặp ở ngón cái, như một cái môi phì đại ở phía bên của bản móng. Lâm sàng chủ yếu là viêm cấp tính tại chỗ do móng chân mọc lên, sưng tấy và đỏ của môi phì đại gây đau đớn.
Giai đoạn 3 đến 5 tuổi - Viêm ngón xa bọng nước: nhiễm khuẩn có bọng nước (kích thước từ 10 mm đến 30 mm) ở đốt xa của một hoặc nhiều ngón. Nguyên nhân là liên cầu tan huyết beta nhóm A hoặc tụ cầu vàng kháng methicilin [14]. - Ngoài ra bệnh nhân có thể bị các bệnh do virus như herpes simplex, mụn cóc; các bệnh khác như lichen phẳng, sọc đen dọc móng… 1. Định nghĩa bệnh dày móng bẩm sinh Dày móng bẩm sinh là bệnh di truyền gen trội trên NST thường hiếm gặp.
Bệnh gây nên là do đột biến đột biến 1 trong 5 gen Keratin KRT6A, KRT6B, KRT6C, KRT16, KRT17 trên NST 12q và 17q, làm rối loạn tổng hợp Keratin, là một protein có ở móng, da [4]. Khi thiếu hụt Keratin gây nên các triệu chứng tổn thương trên lâm sàng ở hệ thống da và móng như dày móng, loạn dưỡng móng, dày sừng lòng bàn tay bàn chân và một số biểu hiện khác như phồng rộp gây đau đớn, bạch sản miệng, u nang lông, tăng tiết mồ hôi ở lòng bàn tay bàn chân và dày sừng nang lông trên thân và tứ chi. Danh pháp, lịch sử và phân loại bệnh dày móng bẩm sinh Danh pháp quốc tế của bệnh dày móng bẩm bệnh sinh là Pachyonychia Congenita, viết tắt là PC. Trường hợp đầu tiên của PC (có sừng trên da) ở một cô gái Ireland được mô tả bởi St George Ash đầu năm 1685 [10].
Luận án tiến 5 sĩ năm 1716 của Carl Musaeus về “móng tay quái dị” cho thấy ông là người đầu tiên đưa ra giả thuyết rằng chùm triệu chứng nhìn thấy trong PC đại diện cho một căn bệnh toàn thân gọi là “morbus retius”. Muller đã mô tả và có báo cáo về bệnh PC vào năm 1904 [11]. Các báo cáo tiếp theo được công bố vào năm 1905 bởi Wilson và năm 1906 bởi Jadassohn và Lewandowsky; hai tác giả này đã nói đến thuật ngữ PC [12]. Dạng PC có u nang bã đậu lan rộng lần đầu tiên được Jackson và Lawler mô tả trong tài liệu năm 1951 [13].
Năm 1994, cơ sở phân tử của PC đã được làm sáng tỏ, bệnh do đột biến bốn gen keratin K6a hoặc K16 hoặc K6b hoặc K17 [14]. Trước đây, việc phân loại bệnh PC dựa trên các báo cáo trường hợp và nhóm nhỏ ca bệnh, rối loạn lâm sàng bệnh đã được chia thành 2 loại chính: Pachyonychia congenita loại 1 do đột biến gen mã hóa keratin 6A (KRT6A) hoặc keratin 16 (KRT16). Pachyonychia congenita loại 2 do các ĐB ở keratin 6B (KRT6B) hoặc keratin 17 (KRT17). Hai typ này có thể phân biệt với nhau nhờ triệu chứng răng tự nhiên ở thời kỳ sơ sinh [4].
Hiện nay, dựa trên dữ liệu từ IPCRR, phân loại PC là dựa vào gen ĐB [10], [12], [15]. Cách phân loại theo gen ĐB gây bệnh PC-K6a (do đột biến gen KRT6A), PC-K6b (do ĐB gen KRT6B), PC-K6c (do ĐB gen KRT6C), PC-K16 (do ĐB gen KRT16), PC- K17 (do ĐB gen KRT17) Bảng 1.1: Một số gen Keratin ở người Số TT Gen OMIM Vị trí trên NST Protein 1 KRT6A 148041 12q13.13 Keratin, type II cytoskeletal 6A 2 KRT6B 148042 12q13.13 Keratin, type II cytoskeletal 6B 3 KRT6C 612315 12q13.13 Keratin, type II cytoskeletal 6C 4 KRT16 148067 17q21.2 Keratin, type I cytoskeletal 16 5 KRT17 148069 17q21.2 Keratin, type 1 cytoskeletal 17 * Nguồn: Theo Smith và cộng sự (2017) [4] 6 1. Dịch tễ học bệnh dày móng bẩm sinh - Tần suất: ước tính số lượng bệnh nhân PC trên toàn thế giới mắc bệnh này vào khoảng từ 1. Cơ quan IPCRR đã báo cáo có 118 đột biến trên 1038 bệnh nhân trong 547 gia đình mắc bệnh dày móng bẩm sinh được xác nhận về mặt di truyền vào tháng 1 năm 2021 [2].
- Giới: trong bệnh PC không có sự khác biệt về giới mắc bệnh [4]. - Tuổi: bệnh thường xuất hiện sau sinh với biểu hiện dày móng tay chân [4]. Kiểu gen và kiểu hình bệnh dày móng bẩm sinh 1. Kiểu gen bệnh dày móng bẩm sinh 1.
Gen và chức năng của gen gây bệnh dày móng bẩm sinh Trong bài báo năm 2005 của Leachman, hơn 82 đột biến trong bốn gen keratins K6a, K6b, K16 và K17 được xác định độc lập. Gần như tất cả các đột biến được báo cáo xảy ra ở phần đầu hoặc phần cuối của miền trung tâm gen keratin. Những vùng này được gọi là vùng ranh giới chuỗi xoắn của polypeptit keratin, vùng khởi đầu chuỗi xoắn (trong miền 1A) và vùng kết thúc chuỗi xoắn (trong miền 2B). Những vùng này cực kỳ quan trọng đối với sự liên kết đầu cuối của các tiểu đơn vị protein trong tập hợp các sợi keratin.
Hơn nữa, nó đại diện cho các đột biến điểm hay gặp trong tất cả các gen keratin có liên quan đến kiểu hình bệnh tật ở người hiện nay.1: Keratin đột biến trong PC * Nguồn: Theo Leachman và cộng sự (2005) [6] 7 Chú thích: Giản đồ tổ chức miền protein của bốn keratins liên kết với PC (K6a, K6b, K16 và K17). Vị trí gần đúng của đột biến được biểu thị bằng các ô đánh số. Các con số trong các ô cho biết số gia đình được báo cáo có đột biến trong vùng này, tức là số lần xuất hiện đột biến độc lập. Lưu ý rằng phần lớn các đột biến được tìm thấy trong hoặc gần vùng khởi đầu tháo xoắn ở miền 1A hoặc vùng kết thúc tháo xoắn ở cuối miền 2B.
Các con số bên dưới biểu đồ đại diện cho số dư axit amin trong chuỗi protein. Các miền được hiển thị bao gồm hộp Integrated Sets of Information Systems - ISIS (màu xanh lá cây) và miền phụ tương đồng H1 và H2 (màu xanh lam) và các miền cuộn dây 1A, 1B, 2A và 2B (màu đỏ), được phân tách bằng các trình liên kết không xoắn L1, L12 và L2 (đen). Lặp lại luân phiên (S) được gạch dưới. Gen gây bệnh dày móng bẩm sinh là một trong 5 gen KRT6A, KRT6B, KRT6C (12q13.2): Gen KRT6A - Cấu trúc: cDNA bao gồm 9 exon và 2450 cặp axid base mã hoá 564 amino acid.
- Chức năng: mã hoá protein keratin 6A, đây là một nhóm protein có cấu trúc dạng lưới, cứng, là cấu trúc cơ bản của một số tế bào như da, móng và một số mô. Keratin 6A được sản xuất ở móng tay, móng chân, da lòng bàn tay, lòng bàn chân và niêm mạc bên trong khoang miệng. Những sợi keratin này tạo thành một mạng lưới dày đặc cung cấp sức mạnh và khả năng phục hồi cho da, móng và các mô khác, giúp các mô khỏi sự hư hại do ma sát cùng các tác động vật lý hàng ngày khác. Keratin 6A còn có vai trò quan trọng trong việc làm lành vết thương [4].
Gen KRT6B - Cấu trúc: cDNA gồm có 9 exon, 2331 cặp acid base, 564 amino acid - Chức năng: gen mã hoá protein keratin K6b có cấu trúc dạng lưới, cứng tạo nên khung một số tế bào ở mô da, tóc, móng. Keratin 6b được sản xuất ngay tại móng tay, nang lông, và da ở lòng bàn chân, bàn tay, tuyến bã nhờn của da. Những sợi keratin này tạo thành một mạng lưới dày đặc cung cấp sức mạnh và khả năng phục hồi cho da, móng tay và các mô khác, bảo vệ các mô 8 này khỏi sự hư hại do ma sát, tác động vật lý khác. Ngoài ra, keratin 6b có liên quan đến việc chữa lành vết thương [4].
Gen KRT6C - Cấu trúc: cDNA bao gồm 9 exon, 2345 cặp acid base, 564 amino acid - Chức năng: gen mã hoá protein keratin K6c có cấu trúc dạng lưới, cứng tạo lên khung một số tế bào ở mô da, tóc, móng. Keratin 6c chủ yếu được tìm thấy trong da. Những sợi keratin này tập hợp thành các mạng lưới dày đặc cung cấp sức mạnh và khả năng phục hồi cho da, móng tay và các mô khác. Mạng lưới các sợi trung gian keratin bảo vệ các mô này khỏi bị hư hại do ma sát và các căng thẳng vật lý hàng ngày khác [4].
Gen KRT16 - Cấu trúc: cDNA bao gồm 8 exon, 1720 cặp acid base, 473 amino acid. - Chức năng: gen mã hoá protein keratin 16. Keratin này là một nhóm các protein cứng, xơ tạo thành khung cấu trúc của một số tế bào, đặc biệt là các tế bào tạo nên da, tóc và móng.