CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Công thức cấu tạo Hình 1. Công thức cấu tạo của metformin hydroclorid Tên hóa học: 1,1-dimethylbiguanid hydroclorid [11]. Công thức phân tử: C4H11N5.
Khối lượng phân tử: 165,63[11]. Tính chất vật lí, tính chất hóa học Tính chất vật lí Cảm quan: bột tinh thể màu trắng hoặc gần như trắng, hút ẩm nhẹ, vị hơi đắng [12]. Độ tan: tan tốt trong nước (>100mg/mL), gần như không tan trong ethanol, ether và aceton [12]. Điểm nóng chảy: 223-226ºC [12].
Tính chất hóa học pKa của MH là 12,4. Dung dịch 1% trong nước có pH là 6,68 [12]. Độ tan trong môi trường có pH từ 1,2 đến 6,8 là 300 mg/mL [12]. MH được xếp vào nhóm III (tan tốt, thấm kém) trong hệ thống phân loại sinh dược học [12].
Độ ổn định Ở trạng thái rắn, MH tương đối ổn định và chỉ bị phân huỷ khi ở nhiệt độ cao hơn 230°C. MH có thể bị phân huỷ thành amoniac và dimethylamin khi tiếp xúc với dung dịch kiềm [12]. Dung dịch MH 0,1 mg/mL trong môi trường có pH 2,5 đến 8,2 ổn định trong 6 ngày ở nhiệt độ phòng. Tuy nhiên trong cùng thời gian nêu trên, khi ở pH 10, hàm lượng MH giảm xuống còn 95% so với ban đầu [12].
Tác dụng Metformin là thuốc điều trị đái tháo đường tuýp 2 thuộc nhóm biguanid, có cơ chế khác biệt so với sulfonylurea, vì không kích thích tiết insulin từ tế bào beta đảo tụy. Thay vào đó, metformin sẽ làm giảm sản xuất glucose ở gan bằng cách ức chế tái tạo glucose và phân giải glycogen, làm tăng sự nhạy cảm với insulin ở cơ bằng cách tạo thuận lợi cho sự thu giữ và sử dụng glucose ở ngoại vi và làm giảm sự hấp thu glucose 3 ở ruột. Ở người bình thường, thuốc không gây hạ đường huyết, còn ở người mắc bệnh đái tháo đường, metformin sẽ làm giảm đường huyết lúc đói và sau ăn [13]. Ngoài tác dụng kiểm soát glucose huyết, metformin còn cải thiện chuyển hóa lipid, giúp giảm cholesterol toàn phần, LDL-cholesterol và triglycerid.
Thuốc không gây tăng cân, thậm chí có thể giúp giảm nhẹ thể trọng. Metformin cũng được chỉ định trong điều trị hội chứng buồng trứng đa nang có kèm kháng insulin [13]. Liều dùng - Đái tháo đường tuýp 2: Người lớn: khởi đầu 500 mg x 1–2 lần/ngày hoặc 850 mg x 1 lần/ngày trong bữa ăn. Tăng liều dần mỗi tuần, tối đa 2.
Trẻ 10–16 tuổi: 500 mg x 2 lần/ngày, tối đa 2. Viên phóng thích kéo dài: bắt đầu 500 mg/ngày, tăng dần; tối đa 2. - Tiền đái tháo đường: Khởi đầu 500 mg/ngày, tăng dần đến tối đa 2. - Phối hợp: Có thể dùng cùng sulfonylurea hoặc insulin khi đơn trị liệu không đủ hiệu quả.
Một số sản phẩm chứa metformin trên thị trường Hiện nay trên thị trường có nhiều sản phẩm thuốc chứa MH, một số sản phẩm đang lưu hành tại Việt Nam được liệt kê ở bảng 1. Một số biệt dược giải phóng kéo dài chứa metformin hydroclorid Hàm Phối hợp Tên thuốc lượng hoạt chất Nhà sản xuất Tá dược MH khác Hydroxypropyl 500, methylcellulose (HPMC), Glucophage 750, carboxymethylcellulose - Merck XR 1000 sodium (NaCMC), mg cellulose vi tinh thể, magnesi stearat (MgSt). Công ty Cổ phần Xuất Polyvinylpyrrolidon (PVP) Glucofine 500, nhập khẩu Y K90, Methocel, MgSt, - XR 750 mg tế colloidal silicon dioxid DOMESCO- A200. Việt Nam 4 Công ty cổ phần dược HPMC 2208, NaCMC, Metsav XR 750 mg phẩm SaVi - MgSt.
Việt Nam Novartis HPMC, hydroxypropyl 500, Pharma cellulose (HPC), MgSt, Galvus Met 850, Vildagliptin Produktions polyethylen glylcol (PEG), 1000mg GmbH – Đức talc, sắt oxyd đỏ và vàng. Thành phần viên nhân gồm NaCMC, HPMC 2208, MgSt, cellulose vi Komboglyze Saxagliptin tinh thể và HPMC 2910; XR 5 500 mg AstraZeneca hydroclorid thành phần màng bao gồm mg/500 mg polyvinyl alcohol, PEG 3350, titan dioxid, talc, sắt oxid Như vậy, theo thông tin ở bảng 1.1, đa số sản phẩm thuốc dạng viên nén MH giải phóng dược chất kéo dài đều sử dụng hệ cốt polyme thân nước với hai polyme chính là HPMC và NaCMC, có thể có màng bao bên ngoài hoặc không. Dạng thuốc giải phóng kéo dài 1. Khái niệm về thuốc giải phóng kéo dài 1 2 3 4 Nồng độ thuốc trong máu Nồng độ tối thiểu gây độc Nồng độ tối thiểu có tác dụng Thời gian Hình 1.
Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian (1) Dạng quy ước (2) Dạng giải phóng dược chất kéo dài (3) Dạng giải phóng theo nhịp (4) Dạng giải phóng có kiểm soát Thuốc giải phóng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần 5 dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [15]. So với dạng thuốc quy ước, thuốc giải phóng kéo dài có một số ưu điểm sau: - Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh - đáy) [15]. - Giảm số lần dùng thuốc, đảm bảo sự tuân thủ của bệnh nhân, nâng cao hiệu quả điều trị [15]. - Nâng cao sinh khả dụng do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn [15].
Bên cạnh các ưu điểm, thuốc giải phóng dược chất kéo dài cũng có một số nhược điểm như: - Không thải trừ ngay thuốc khỏi cơ thể khi có hiện tượng ngộ độc hay tác dụng không mong muốn [15]. - Dạng thuốc giải phóng dược chất kéo dài đòi hỏi kĩ thuật bào chế cao, quá trình giải phóng dược chất bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố [15]. - Chỉ những dược chất thỏa mãn các điều kiện như độ tan, hệ số phân bố dầu/nước, độ ổn định,… mới được bào chế dưới dạng giải phóng dược chất kéo dài [15]. Thuốc giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước Có nhiều dạng viên nén MH giải phóng dược chất kéo dài khác nhau đã được nghiên cứu bào chế như hệ màng bao kiểm soát giải phóng, hệ cốt trơ ăn mòn, hệ thẩm thấu.
Tuy nhiên, hệ cốt thân nước vẫn được nhiều nhà nghiên cứu ưu tiên lựa chọn do nhiều ưu điểm như dễ bào chế, dễ phối hợp nhiều loại tá dược,chi phí nghiên cứu thấp và dễ nâng cấp quy mô… Trong hệ cốt thân nước, dược chất được phối hợp với polyme thân nước đóng vai trò tá dược kiểm soát giải phóng. Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để giải phóng dược chất [15]. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước Hình 1.3 mô tả sự khác nhau về cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt sơ nước ăn mòn và hệ cốt thân nước. Khi viên nén dạng cốt thân nước tiếp xúc với dịch tiêu hóa, bề mặt viên bị thấm ướt, tá dược polyme trong viên được hydrat hóa và tạo thành một lớp gel.
Lớp gel này dần phát triển, ngày càng dày lên và lan vào lõi của viên, đồng thời dược chất trong lớp gel được hòa tan hoàn toàn bằng nước của dịch tiêu hóa và được khuếch tán ra ngoài. Khi lớp ngoài của viên nén được hydrat hóa hoàn toàn, chuỗi polyme giãn ra, khiến lớp gel mất đi tính toàn vẹn và bắt đầu bị ăn mòn/rửa trôi khỏi bề mặt viên. Quá trình này tiếp tục với sự thâm nhập của nước vào lớp gel còn lại, dẫn đến việc lớp gel bị xói mòn hoàn toàn và dược chất được giải phóng. Ăn mòn polyme là cơ chế chính để giải phóng dược chất không tan trong nước, trong khi dược chất hòa tan trong nước có thể được giải phóng thông qua sự kết hợp giữa khuếch tán và ăn mòn polyme [16].
6 Xói mòn bề mặt Giải phóng dược chất Dược chất phân tán trong cốt polyme Lớp khuếch tán Lớp xói mòn Lớp gel Giải phóng dược chất Dược chất phân tán trong cốt polyme Hình 1. Sự khác nhau về cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt sơ nước ăn mòn và hệ cốt thân nước [17] a. Cốt thân nước Như vậy, quá trình giải phóng dược chất của hệ cốt thân nước không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel. Sự khuếch tán dược chất được biểu thị theo phương trình Noyes- Whitney: 𝑑𝐶 𝐷 = 𝐴(𝐶 − 𝐶) 𝑑𝑡 ℎ Trong đó: D là hệ số khuếch tán của dược chất h là bề dày khuếch tán A là diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hòa tan Cs là nồng độ bão hòa dược chất C là nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan Trong cốt thân nước, diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hòa tan và bề dày khuếch tán luôn luôn thay đổi, do vậy hệ không đạt được sự giải phóng theo động học bậc 0.
Sự giải phóng cốt thân nước chủ yếu phụ thuộc vào bản chất polyme, vào tỷ lệ dược chất - tá dược [15]. Một số tá dược hay được sử dụng để tạo hệ cốt thân nước. Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là các tá dược có phân tử lượng lớn, có khả năng trương nở và hòa tan trong nước, gồm các dẫn chất cellulose, các loại gôm và polysaccharid [15]. Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) HPMC là một hỗn hợp ete alkyl hydroxyalkyl cellulose có chứa nhóm methoxyl và hydroxypropyl.
Loại nhóm thế và sự phân bố các nhóm thế trong cấu trúc 7 phân tử của HPMC có ảnh hưởng đến các đặc tính lý hóa của polyme này như: tốc độ và mức độ hydrat hóa, khả năng phân hủy sinh học và độ dẻo cơ học. Cấu trúc phân tử của HPMC HPMC có khả năng giải phóng thuốc không phụ thuộc vào pH môi trường, ổn định trong phạm vi pH rộng (3–11) đồng thời có thể chống lại sự phân hủy của enzym. Các loại HPMC thường được sử dụng cho các viên giải phóng kéo dài có độ nhớt trong khoảng 50.000 cps chẳng hạn như HPMC E50LV, HPMC K100LV, K4M CR, K15M CR, K100M CR, E4M CR, E10M CR [16]. Hydroxypropyl cellulose (HPC) và hydroxyethyl cellulose (HEC) HPC là một dẫn xuất poly(hydroxypropyl) ete không ion hóa của cellulose.
Khối lượng phân tử dao động trong khoảng 80. Việc kết hợp chất hoạt động bề mặt anion (ví dụ natri lauryl sulfat) với HPC được báo cáo là làm tăng độ nhớt của HPC, dẫn đến làm giảm tốc độ giải phóng dược chất từ dạng thuốc. Sự kết hợp của HPC với các polyme cellulose khác đã được ứng dụng để trong bào chế viên nén bằng phương pháp tạo hạt ướt, giúp kiểm soát quá trình giải phóng dược chất tốt hơn.
