CHƯƠNG 1.1 Đại cương về amoxicilin và kali clavulanat 1.1 Amoxicilin Nguyên liệu amoxicilin sử dụng trong bào chế viên nén qui ước ở dạng amoxicilin trihydrat. Để bào chế thuốc giải phóng kéo dài, dạng muối natri amoxicilin với độ tan tốt hơn có thể được sử dụng. Tuy nhiên, natri amoxicilin chủ yếu được sử dụng cho các chế phẩm thuốc tiêm.1 Công thức hóa học a) Amoxicilin trihydrat Amoxicilin ngậm nước có nhiều loại như amoxicilin monohydrat, dihydrat, trihydrat. Trong đó, dạng kết tinh của amoxicilin trihydrat là loại nguyên liệu bền vững nhất và được sử dụng phổ biến [34].
- Công thức phân tử: C16H19N3O5S.3H2O - Khối lượng phân tử: 419,45. - Tên khoa học: 4-Thia-1-azabicyclo(3.0)heptan-2-carboxylic acid, 6- ((amino(4-hydroxyphenyl)acetyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-, trihydrat (2S- (2α,5α,6β(S*)) [23]. b) Natri amoxicilin - Công thức phân tử: C16H18N3NaO5S - Khối lượng phân tử: 387,4. 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com - Tên khoa học: Natri (2S, 5R, 6R) – 6 – (((2R) – 2 amino – 2 – (4 – hydroxyphenyl) acetyl) amino) – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1- azabicyclo(3,2,0) – heptan – 2 carboxylat [23].2 Tính chất vật lý a) Amoxicilin trihydrat Dạng bột kết tinh, màu trắng.
Độ tan: khó tan trong nước, rất ít tan trong ethanol 96%; thực tế không tan trong dầu; tan trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng [23]. Theo Flix và cộng sự (2016), ở 25oC độ tan của amoxicilin trihydrat phụ thuộc vào pH và đạt giá trị nhỏ nhất tại pH 5,02 là 2,44 mg/ml. Khi nhiệt độ tăng thì độ tan của amoxicilin trihydrat cũng tăng theo.1 trình bày giá trị độ tan của amoxicilin trihydrat trong môi trường pH khác nhau ở 25oC [31] và 37oC [86]. Độ tan của amoxicilin trihydrat trong nước pH Độ tan (mg/ml) Ở nhiệt độ 25oC 3,49 2,85 4,06 2,66 4,61 2,55 5,02 2,44 5,49 2,55 5,97 2,67 6,46 2,99 7,00 3,87 7,47 6,81 Ở nhiệt độ 37 C o 1,20 7,69 4,50 3,55 5,00 4,44 6,80 5,40 - Amoxicilin trihydrat ở dạng bột mịn có đặc tính trơn chảy kém, bị tác động bởi ẩm và nhiệt, nên trên thị trường nguyên liệu amoxicilin thường ở dạng hạt compact [4].
- Nhiệt độ nóng chảy 190,1-194,0oC [84]. 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com b) Natri amoxicilin - Dạng bột kết tinh màu trắng, hút ẩm mạnh. - Tan tốt trong nước (>1000 mg/ml), ít tan trong ethanol tuyệt đối và aceton [23].3 Tính chất hóa học - Dung dịch amoxicilin trihydrat 2 mg/ml trong nước có pH: 3,5-5,5. Dung dịch 10% trong nước của natri amoxicilin có pH 8-10 [23].
- Amoxicilin có pKa là 2,63, 7,55, 9,64 ở 23oC [48].4 Tác dụng dược lý a) Dược động học - Hấp thu nhanh và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh trong máu đạt được sau 1-2 giờ uống thuốc. Sinh khả dụng (SKD) đường uống 70-90%. - Amoxicilin hấp thu tốt ở tá tràng và hỗng tràng, hấp thu giảm đi tại hồi tràng, không hấp thu tại đại tràng và trực tràng [47].
- Thời gian bán thải 1-1,5 giờ, dài hơn ở trẻ sơ sinh, người cao tuổi và người suy thận (khoảng 7 - 20 giờ). - Thải trừ chủ yếu qua thận (80%) [3], [6], [84]. b) Cơ chế tác dụng - Acyl hóa các D-alanin transpeptidase, làm cho quá trình tổng hợp peptidoglycan của vách tế bào vi khuẩn không thực hiện được, sinh tổng hợp vách tế bào bị ngừng lại. - Hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân hủy vách tế bào [3], [84].
c) Phổ tác dụng - Với vi khuẩn Gram dương: Các liên cầu, tụ cầu không sinh β-lactamase. - Với vi khuẩn Gram âm: Enterococcus faecalis, Helicobacter pylori, Streptococcus pneumonia và các Streptococci khác, Haemophilus influenzae, E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella spp. - Bị bất hoạt bởi β-lactamase, do đó không có tác dụng trên vi khuẩn sinh enzym này, đặc biệt là các chủng kháng methicilin, các Pseudomonas, phần lớn các 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Klebsiella và Enterobacter.
Có thể khắc phục bằng cách phối hợp với chất ức chế β- lactamase như acid clavulanic và sulbactam [6]. d) Chỉ định và liều dùng Nhiễm khuẩn đường hô hấp (viêm xoang, viêm tai giữa, viêm phế quản.), nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng, nhiễm khuẩn đường mật, nhiễm khuẩn da, cơ [3], [6]. - Người lớn uống 250-500 mg x 3 lần/ngày; tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch: 1g/lần x 2-3 lần/ngày, tối đa 6 g/ngày. - Trẻ em uống 125-250 mg x 3 lần/ngày, tiêm bắp 50-100 mg/kg thể trọng/ngày, chia 3-4 lần [3].2 Kali clavulanat Acid clavulanic có tác dụng ức chế β-lactamase.
Trong thực tế để bào chế viên nén chứa hỗn hợp 2 thành phần amoxicilin/acid clavulanic, nguyên liệu kali clavulanat thường được sử dụng.1 Công thức hóa học - Công thức phân tử: C8H8KNO5 - Khối lượng phân tử: 237,25. - Tên khoa học: Kali (Z)-(2R,5R)-3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-1- azabicyclo(3.2 Tính chất vật lý, hóa học Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng, dễ hút ẩm. Dễ tan trong nước (300 mg/ml), khó tan trong ethanol 96%, rất khó tan trong aceton [23]. Acid clavulanic là một acid yếu với pKa là 2,7 [54].
Nhiệt độ nóng chảy 201oC [61].3 Tính chất dược lý 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com a) Dược động học Dễ hấp thu qua đường uống. Nồng độ acid clavulanic trong huyết tương đạt tối đa sau 1 – 2 giờ uống thuốc. Với liều 5 mg/kg acid clavulanic, nồng độ trung bình acid clavulanic trong huyết tương khoảng 3 g/ml. Sự hấp thu không bị ảnh hưởng bởi thức ăn và tốt nhất là uống sau khi ăn.
SKD của acid clavulanic qua đường uống là 75% [6]. Acid clavulanic phân bố vào phổi, dịch phế quản, dịch ổ bụng, dễ dàng qua nhau thai và thải qua sữa mẹ ở nồng độ thấp. Thuốc ít phân bố vào đờm, nước bọt. Khả năng liên kết với protein trong huyết tương từ 22-30% ở nồng độ 1-100 g/ml [6].
Chuyển hóa của acid clavulanic trên cơ thể người chưa được nghiên cứu đầy đủ. Khi nghiên cứu trên chuột và chó, người ta nhận thấy chất chuyển hóa chính là 1- amino-4-hydroxybutan-2-one. Chất chuyển hóa này cũng được tìm thấy trong nước tiểu của người khi sử dụng thuốc theo đường uống [6]. Acid clavulanic thải trừ chủ yếu qua đường tiết niệu bằng cách lọc qua cầu thận.
Khoảng 30-40% thuốc được thải trừ dưới dạng còn hoạt tính. Thời gian bán thải của kali clavulanat khoảng 1 giờ [6]. b) Cơ chế tác dụng Bản thân acid clavulanic có hoạt tính kháng khuẩn yếu nhưng có cấu trúc - lactam gần giống với penicilin nên thuốc có ái lực cao và liên kết mạnh với - lactamase: thuốc gắn vào enzym sau đó biến đổi cấu trúc của enzym. Vì vậy, enzym không còn khả năng hoạt động [4], [6].3 Độ ổn định của amoxicilin và kali clavulanat 1.1 Amoxicilin a) Độ ổn định của amoxicilin trong dung dịch Theo nhiều nghiên cứu trước đây, dung dịch amoxicilin loãng phân hủy theo động học bậc 1 trong khoảng pH rộng [43], [72], [85], [100].
Ở nồng độ cao hơn 0,06 mol/l và pH đệm từ 8,6 - 10,0, amoxicilin phân hủy theo động học bậc cao [79]. Amoxicilin ổn định nhất ở khoảng pH từ 5,8-6,5 [100] và kém ổn định trong môi 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com trường kiềm, trung tính hoặc acid mạnh. Trong môi trường pH 10, sau 24 giờ lượng amoxicilin còn lại là 79,6% [43]. Ở môi trường acid dạ dày pH 1,2, sau 6-12 giờ lượng amoxicilin còn lại lần lượt là 55,71 và 31,40% (k=0,0975 giờ-1) [72].
Ở pH 3, sau 24 giờ, lượng amoxicilin còn lại là 79,6% [43]. Khi nhiệt độ tăng, làm tăng phân hủy amoxicilin [30]. Thời gian bán thải của amoxicilin trong môi trường pH 1,2 ở 22 và 37oC lần lượt là 15,5 và 6,1 giờ. Ở pH 7,4/37oC, t1/2 amoxicilin là 37,1 giờ [85].
Các muối trong môi trường đệm phosphat và citrat cũng là chất xúc tác cho phản ứng phân hủy amoxicilin [29], [57], [90]. b) Độ ổn định của amoxicilin nguyên liệu và trong dạng thuốc rắn Amoxicilin trihydrat ở dạng nguyên liệu hạt compact dễ bị phân hủy ở độ ẩm cao và nhiệt độ lớn hơn 37oC [4]. Arshad và cộng sự (2013) [12] đã nghiên cứu ảnh hưởng của vật liệu và bao bì đóng gói tới độ ổn định của amoxicilin trihydrat trên nhiều chế phẩm và dạng bào chế của nhiều hãng sản xuất khác nhau. Viên nang Amoxil 500 mg (ép vỉ nhôm - PVC, vỉ được đặt trong bao bì thứ cấp là túi nhôm) và Amoximed 500 mg (ép vỉ nhôm-PVC) được để ở điều kiện 25±2oC/60±5%RH và 40±2oC/75±5%RH, 60±2oC/75±5%RH và theo dõi hàm lượng dược chất trong 6 tháng.
Kết quả cho thấy, sử dụng thêm đồ bao bì thứ cấp (túi nhôm) và lựa chọn màng nhôm có độ dày lớn làm tăng độ ổn định của chế phẩm. Hàm lượng amoxicilin trong viên nang Amoxil (sử dụng bao bì thứ cấp, độ dày màng nhôm 33 µm) khi khảo sát ở 25, 40 và 60oC sau 6 tháng giảm lần lượt từ 102,91 xuống 97,75, 95,84 và 95,22%. Trong khi, viên Amoximed (không sử dụng bao bì thứ cấp, độ dày màng nhôm 23 µm) giảm tương ứng từ 97,71 xuống 93,53, 90,10 và 87,42%. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, ngoài nhiệt độ và độ ẩm, yếu tố ánh sáng cũng ảnh hưởng đến độ ổn định của viên.
Tuy nhiên, ảnh hưởng của yếu tố này không mạnh như nhiệt độ và độ ẩm. Sau 6 tháng tiếp xúc với ánh sáng, hàm lượng amoxicilin trong viên Amoxil và Amoximed là 100,5 và 96,0%. 8 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.2 Kali clavulanat a) Độ ổn định của kali clavulanat trong dung dịch Kali clavulanat bị thủy phân trong dung dịch nước theo động học bậc 1 [24], [37], ổn định trong vùng pH 4-8 [74] và bền vững nhất ở khoảng pH 6,39 [16], [37], [38] bị phân hủy mạnh ở vùng pH acid hoặc kiềm. Ở pH 3, kali clavulanat phân hủy hoàn toàn sau 24 giờ (0,3%).
Ở pH 7 và 10, sau 24 giờ, hàm lượng kali clavulanat còn lại lần lượt là 41,4 và 11,7% [43]. Các muối trong dung dịch đệm phosphat, acetat và borat đều xúc tác cho phản ứng phân hủy kali clavulanat [37], [38]. Ngoài ra, sự xuất hiện của các muối natri clorid, natri sulfat, calci clorid và các muối của kim loại hóa trị 2 cũng xúc tác phản ứng thủy phân kali clavulanat trong môi trường nước làm giảm độ ổn định [53]¸ [74]. Một điểm đặc biệt khi nghiên cứu về động học phân hủy của kali clavulanat là những sản phẩm phân hủy của kali clavulanat lại là chất xúc tác cho phản ứng thủy phân kali clavulanat [24].
b) Độ ổn định của kali clavulanat ở trạng thái rắn Kali clavulanat rất dễ bị phân hủy bởi nhiệt độ và độ ẩm [27]. Quá trình phân hủy của kali clavulanat ở trạng thái rắn cũng tuân theo động học bậc 1. Tuy nhiên, không giống động học ở dạng dung dịch, điểm khác biệt ở dạng rắn là sản phẩm phân hủy không xúc tác cho phản ứng phân hủy kali clavulanat. Nhiệt độ và độ ẩm ảnh hưởng rất mạnh đến độ ổn định của kali clavulanat.