Nghiên cứu Bào Chế và Đánh Giá Sinh Khả Dụng Viên Nang Nano Rosuvastatin: Luận Án Tiến Sĩ Dược Học

LỜI CAM ĐOAN

1. CHƯƠNG 1: DƯỢC ĐỘNG HỌC

1.1. Một số chế phẩm chứa rosuvastatin

1.2. MỘT SỐ BIỆN PHÁP LÀM TĂNG SINH KHẢ DỤNG DÙNG ĐƯỜNG UỐNG CỦA ROSUVASTATIN

1.2.1. Tạo phức với cyclodextrin

1.2.2. Hệ phân tán rắn

1.2.3. Hệ vi tiểu phân

1.3. TỔNG QUAN VỀ HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA (SNEDDS)

1.3.1. Thành phần của hệ nano tự nhũ hóa

1.3.2. Ưu, nhược điểm của hệ nano tự nhũ hóa

1.3.3. Hóa rắn hệ nano tự nhũ hóa

1.3.4. Phương pháp đánh giá đặc tính lý hóa của hệ nano tự nhũ hóa

1.3.5. Ứng dụng hệ mang thuốc SNEDDS trong cải thiện sinh khả dụng đường uống

1.4. NGHIÊN CỨU TƯƠNG QUAN IN VITRO - IN VIVO

1.5. ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG

2. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu

2.2. Thiết bị nghiên cứu

2.3. Thuốc nghiên cứu

2.4. Động vật thí nghiệm

2.5. Người tình nguyện

2.6. Địa điểm thực hiện nghiên cứu

2.7. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.7.1. Nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin

2.7.2. Nghiên cứu khả năng cải thiện hấp thu SNEDDS rosuvastatin qua đường tiêu hóa và đánh giá tương quan in vitro – in vivo

2.7.3. Nghiên cứu bào chế viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg

2.7.4. Phương pháp đánh giá độ ổn định viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin

2.7.5. Đánh giá sinh khả dụng và xây dựng mô hình dược động học sinh lý viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg

2.7.6. Phương pháp xử lý số liệu

3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. BÀO CHẾ SNEDDS ROSUVASTATIN

3.1.1. Thẩm định phương pháp định lượng SNEDDS rosuvastatin

3.1.2. Độ tan của rosuvastatin calci trong một số tá dược dầu, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt

3.1.3. Kết quả nghiên cứu đánh giá tương hợp giữa dược chất và tá dược

3.1.4. Xây dựng giản đồ pha xác định vùng hình thành nano nhũ tương

3.1.5. Xây dựng công thức bào chế SNEDDS rosuvastatin

3.1.6. Nghiên cứu bào chế SNEDDS rosuvastatin ở quy mô 1050 gam (tương ứng 10)

3.1.7. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và nghiên cứu độ ổn định SNEDDS rosuvastatin

3.2. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CỨNG SNEDDS ROSUVASTATIN 10 MG

3.2.1. Nghiên cứu hóa rắn SNEDDS rosuvastatin

3.2.2. Xây dựng công thức bào chế viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg

3.2.3. Xây dựng quy trình bào chế viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg quy mô 10

3.2.4. Xây dựng và thẩm định tiêu chuẩn cơ sở viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg

3.2.5. Kết quả đánh giá độ ổn định viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg

3.3. ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VÀ XÂY DỰNG MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC SINH LÝ VIÊN NANG CỨNG SNEDDS ROSUVASTATIN 10 MG

3.3.1. Quy trình định lượng rosuvastatin trong huyết tương người

3.3.2. Kết quả đánh giá sinh khả dụng rosuvastatin trong huyết tương người

3.3.3. Mô hình dược động học sinh lý dự đoán nồng độ rosuvastatin trong huyết tương người

3.4. XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN

3.4.1. Về phương pháp xây dựng công thức bào chế

3.4.2. Khả năng cải thiện hấp thu qua đường tiêu hóa SNEDDS rosuvastatin và xây dựng mối tương quan in vitro – in vivo

3.4.3. Về thông số kỹ thuật trong quá trình bào chế

3.4.4. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và độ ổn định SNEDDS rosuvastatin

3.4.5. Về phương pháp đánh giá một số đặc tính của nano nhũ tương tạo thành

3.5. BÀO CHẾ VIÊN NANG CỨNG SNEDDS ROSUVASTATIN 10 MG

3.5.1. Hóa rắn SNEDDS rosuvastatin

3.5.2. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg quy mô 10

3.5.3. Xây dựng và thẩm định tiêu chuẩn cơ sở của thuốc

3.5.4. Về theo dõi độ ổn định của thuốc

3.6. ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA THUỐC TRÊN NGƯỜI TÌNH NGUYỆN

3.6.1. Chế phẩm thuốc chứng

3.6.2. Thiết kế nghiên cứu

3.6.3. Về phương pháp phân tích xác định nồng độ rosuvastatin trong huyết tương người

3.6.4. Kết quả đánh giá sinh khả dụng

3.6.5. Mô hình dược động học sinh lý

3.7. ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Bào Chế Viên Nang Nano Rosuvastatin

Nghiên cứu về viên nang Nano Rosuvastatin mở ra hướng đi mới trong điều trị tăng cholesterol máu và phòng ngừa biến cố tim mạch. Rosuvastatin, một statin hiệu quả, gặp hạn chế về sinh khả dụng do độ tan thấp và chuyển hóa bước một ở gan. Luận án tiến sĩ Dược học này tập trung vào ứng dụng công nghệ Nano để cải thiện sinh khả dụng của Rosuvastatin. Mục tiêu là phát triển một công thức bào chế tối ưu, dễ sản xuất và có hiệu quả lâm sàng cao hơn so với các dạng bào chế truyền thống. Nghiên cứu này có ý nghĩa quan trọng trong việc nâng cao hiệu quả điều trị và giảm gánh nặng bệnh tật tim mạch cho cộng đồng. Theo tài liệu gốc, rosuvastatin được sử dụng đường uống để điều trị tăng cholesterol máu và phòng ngừa biến cố tim mạch.

1.1. Rosuvastatin và Thách Thức về Sinh Khả Dụng Đường Uống

Rosuvastatin calci là một lựa chọn phổ biến trong điều trị rối loạn mỡ máu, nhưng lại có sinh khả dụng thấp (khoảng 20%) do độ tan kém và chuyển hóa bước một tại gan. Điều này đặt ra thách thức lớn trong việc tối ưu hóa hiệu quả điều trị. Luận án này đi sâu vào giải quyết vấn đề này thông qua ứng dụng công nghệ Nano. Các biện pháp cải thiện sinh khả dụng chủ yếu tập trung vào làm tăng độ tan và giảm chuyển hóa bước 1 ở gan như tạo phức với β-cyclodextrin, tạo hệ phân tán rắn, hệ nano tinh thể, hệ tiểu phân nanolipid rắn, hệ thân dầu vận chuyển thuốc.

1.2. Hệ Nano Tự Nhũ Hóa SNEDDS và Triển Vọng Cải Thiện

Hệ Nano tự nhũ hóa (SNEDDS) được xem là một hướng bào chế hiện đại, khả thi trong nghiên cứu cải thiện sinh khả dụng đường uống của thuốc. SNEDDS có khả năng cải thiện độ ổn định, độ tan của dược chất, bảo vệ dược chất dưới tác động của enzyme trong đường tiêu hóa. Hệ này tự tạo thành nhũ tương dầu trong nước với kích thước giọt phân tán cỡ nano khi pha loãng với nước, từ đó tăng khả năng hấp thu thuốc và tránh chuyển hóa lần đầu qua gan. Là một hỗn hợp đồng nhất gồm các thành phần: dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt và dược chất, SNEDDS có khả năng cải thiện tốt độ ổn định, độ tan của dược chất, bảo vệ dược chất dưới tác động của các enzyme trong đường tiêu hóa.

II. Hướng Dẫn Bào Chế Viên Nang Nano Rosuvastatin SNEDDS

Bài viết này trình bày hướng dẫn chi tiết về bào chế viên nang Nano chứa SNEDDS Rosuvastatin. Phương pháp này hứa hẹn cải thiện đáng kể sinh khả dụng so với Rosuvastatin thông thường. Quá trình bào chế bao gồm lựa chọn tá dược, tối ưu hóa công thức SNEDDS, đánh giá các đặc tính lý hóa và sinh khả dụng. Mục tiêu là tạo ra một sản phẩm ổn định, dễ sản xuất và có hiệu quả điều trị cao. Việc áp dụng công nghệ Nano đòi hỏi kiến thức chuyên sâu về dược động học và dược lực học.

2.1. Lựa Chọn Tá Dược và Tối Ưu Hóa Công Thức SNEDDS Rosuvastatin

Việc lựa chọn tá dược phù hợp đóng vai trò quan trọng trong quá trình bào chế SNEDDS Rosuvastatin. Các tá dược dầu, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt phải tương thích với Rosuvastatin và đảm bảo khả năng tự nhũ hóa tốt. Tối ưu hóa công thức SNEDDS bao gồm xác định tỷ lệ các thành phần để đạt được kích thước hạt Nano nhỏ, độ ổn định cao và khả năng giải phóng thuốc tối ưu. Độ tan của rosuvastatin calci trong một số tá dược dầu, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt được nghiên cứu kỹ lưỡng.

2.2. Đánh Giá Đặc Tính Lý Hóa và Sinh Khả Dụng của SNEDDS

Sau khi bào chế, SNEDDS Rosuvastatin cần được đánh giá các đặc tính lý hóa như kích thước hạt, độ ổn định, khả năng giải phóng thuốc và độ tan. Đánh giá sinh khả dụng in vitro và in vivo là bước quan trọng để xác định khả năng cải thiện hấp thu của Rosuvastatin. Các phương pháp như tán xạ ánh sáng động (DLS), phân tích nhiệt quét vi sai (DSC), và sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) được sử dụng để đánh giá các đặc tính này.

2.3. Hóa Rắn SNEDDS Rosuvastatin thành Viên Nang Nano Ổn Định

SNEDDS lỏng có một số hạn chế, nên việc hóa rắn SNEDDS thành dạng viên nang cứng là cần thiết. Các kỹ thuật như hấp phụ trên chất mang rắn hoặc phun sấy được sử dụng để hóa rắn SNEDDS. Viên nang cứng chứa SNEDDS rắn phải đảm bảo khả năng giải phóng thuốc nhanh chóng và duy trì độ ổn định trong quá trình bảo quản. Việc hóa rắn giúp khắc phục những nhược điểm của SNEDDS lỏng, nghiên cứu thực hiện hóa rắn SNEDDS để bào chế viên nang cứng.

III. Phương Pháp Đánh Giá Sinh Khả Dụng Viên Nang Nano Rosuvastatin

Để chứng minh hiệu quả của viên nang Nano Rosuvastatin, việc đánh giá sinh khả dụng là bắt buộc. Các phương pháp đánh giá bao gồm nghiên cứu in vitro và in vivo. Nghiên cứu in vitro tập trung vào đánh giá khả năng giải phóng thuốc trong các môi trường mô phỏng đường tiêu hóa. Nghiên cứu in vivo sử dụng mô hình động vật hoặc thử nghiệm trên người tình nguyện để xác định dược động học và sinh khả dụng của Rosuvastatin.

3.1. Nghiên Cứu In Vitro Đánh Giá Độ Hòa Tan và Giải Phóng Thuốc

Nghiên cứu in vitro đóng vai trò quan trọng trong việc dự đoán sinh khả dụng của viên nang Nano Rosuvastatin. Các thử nghiệm độ hòa tan và giải phóng thuốc được thực hiện trong các môi trường có pH khác nhau để mô phỏng điều kiện trong dạ dày và ruột. Kết quả nghiên cứu in vitro cung cấp thông tin quan trọng về khả năng giải phóng Rosuvastatin từ SNEDDS và khả năng hấp thu của thuốc.

3.2. Nghiên Cứu In Vivo Xác Định Dược Động Học và Sinh Khả Dụng Trên Người

Nghiên cứu in vivo trên người tình nguyện là tiêu chuẩn vàng để đánh giá sinh khả dụng của viên nang Nano Rosuvastatin. Các thông số dược động học như Cmax, Tmax, AUC được xác định để so sánh sinh khả dụng của viên nang Nano với chế phẩm Rosuvastatin thông thường. Mô hình dược động học sinh lý cũng được xây dựng để dự đoán nồng độ Rosuvastatin trong huyết tương người. Quy trình định lượng rosuvastatin trong huyết tương người cần được thực hiện một cách chính xác.

IV. Ứng Dụng Công Nghệ Nano Cải Thiện Hấp Thu Rosuvastatin

Công nghệ Nano đóng vai trò then chốt trong việc cải thiện sinh khả dụng của Rosuvastatin. Việc tạo ra các hạt Nano giúp tăng diện tích bề mặt tiếp xúc, cải thiện độ hòa tan và hấp thu của thuốc. SNEDDS là một ví dụ điển hình về ứng dụng công nghệ Nano trong dược phẩm. Ứng dụng này hứa hẹn mang lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân, bao gồm giảm liều dùng, giảm tác dụng phụ và tăng hiệu quả điều trị.

4.1. Tăng Độ Tan và Diện Tích Bề Mặt Tiếp Xúc Nhờ Kích Thước Nano

Kích thước hạt Nano nhỏ giúp tăng đáng kể diện tích bề mặt tiếp xúc của Rosuvastatin với môi trường hòa tan. Điều này dẫn đến cải thiện độ hòa tan và tốc độ hòa tan của thuốc, từ đó tăng khả năng hấp thu qua đường tiêu hóa. Kích thước hạt Nano là một yếu tố quan trọng cần được kiểm soát trong quá trình bào chế SNEDDS.

4.2. SNEDDS Hệ Vận Chuyển Thuốc Thân Dầu Vượt Qua Chuyển Hóa Bước 1

SNEDDS tạo thành các vi giọt dầu kích thước Nano có khả năng được hấp thu qua đường bạch huyết. Điều này giúp Rosuvastatin tránh được chuyển hóa lần đầu qua gan, một trong những nguyên nhân chính gây ra sinh khả dụng thấp. SNEDDS được xem là một hệ vận chuyển thuốc thân dầu hiệu quả để cải thiện sinh khả dụng của Rosuvastatin.

V. Luận Án Tiến Sĩ Dược Học Đóng Góp và Hướng Phát Triển

Luận án tiến sĩ Dược học này đã đóng góp quan trọng vào lĩnh vực bào chế và đánh giá sinh khả dụng dược phẩm Nano. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học cho việc phát triển các dược phẩm Nano Rosuvastatin hiệu quả và an toàn. Hướng phát triển trong tương lai bao gồm nghiên cứu sâu hơn về cơ chế hấp thu của SNEDDS, tối ưu hóa công thức và quy trình bào chế, và nghiên cứu lâm sàng để đánh giá hiệu quả điều trị.

5.1. Tổng Kết Kết Quả Nghiên Cứu và Đánh Giá Ảnh Hưởng của SNEDDS

Các kết quả nghiên cứu về bào chế hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) rosuvastatin cần được tóm tắt. Đưa ra các kết quả xây dựng được công thức và quy trình bào chế hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) rosuvastatin, công thức và quy trình bào chế viên nang cứng chứa SNEDDS rosuvastatin 10 mg và đánh giá sinh khả dụng của viên nang cứng chứa SNEDDS rosuvastatin 10 mg so với chế phẩm Crestor® 10 mg.

5.2. Kiến Nghị Nghiên Cứu Tiếp Theo và Ứng Dụng Thực Tế

Đề xuất những hướng nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào nghiên cứu sâu hơn về cơ chế hấp thu của SNEDDS và tối ưu hóa công thức và quy trình bào chế. Ứng dụng thực tế cần triển khai các nghiên cứu lâm sàng để đánh giá hiệu quả điều trị của dược phẩm Nano Rosuvastatin trên bệnh nhân. Phân tích đánh giá sinh khả dụng của thuốc trên người tình nguyện, chế phẩm thuốc chứng, thiết kế nghiên cứu, phương pháp phân tích xác định nồng độ rosuvastatin trong huyết tương người.

VI. Bí Quyết Bào Chế Viên Nang Nano Rosuvastatin GMP

Để đảm bảo chất lượng của viên nang Nano Rosuvastatin, quy trình sản xuất phải tuân thủ các tiêu chuẩn GMP. Việc kiểm soát chất lượng nguyên liệu, quy trình bào chế, và thành phẩm là vô cùng quan trọng. Đảm bảo độ ổn định của sản phẩm trong quá trình bảo quản và vận chuyển. Đưa ra các thông số kỹ thuật trong quá trình bào chế. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và độ ổn định SNEDDS rosuvastatin.

6.1. Kiểm Soát Chất Lượng Nguyên Liệu và Quy Trình Bào Chế GMP

Việc lựa chọn nhà cung cấp uy tín và kiểm tra chất lượng nguyên liệu đầu vào là bước đầu tiên để đảm bảo chất lượng sản phẩm. Quy trình bào chế phải được thiết kế và thực hiện theo tiêu chuẩn GMP để đảm bảo tính nhất quán và an toàn của sản phẩm. Về phương pháp đánh giá một số đặc tính của nano nhũ tương tạo thành

6.2. Đảm Bảo Độ Ổn Định Trong Bảo Quản và Vận Chuyển SNEDDS

Độ ổn định của viên nang Nano Rosuvastatin trong quá trình bảo quản và vận chuyển là yếu tố quan trọng để đảm bảo hiệu quả điều trị. Các yếu tố như nhiệt độ, độ ẩm, và ánh sáng có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của sản phẩm. Cần có các biện pháp kiểm soát và bảo quản phù hợp để duy trì chất lượng của sản phẩm trong suốt thời gian sử dụng.Về theo dõi độ ổn định của thuốc

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN