ĐẶT VẤN ĐỀ Rosuvastatin được sử dụng đường uống để điều trị tăng cholesterol máu và phòng ngừa biến cố tim mạch [44]. Do có ưu điểm về hiệu quả và an toàn trong quá trình điều trị so với các statin cùng nhóm nên rosuvastatin là lựa chọn phổ biến trong điều trị rối loạn mỡ máu hiện nay, nhưng lại hạn chế bởi đặc điểm lý hóa và đặc tính hấp thu của dược chất. Do đó, việc nghiên cứu bào chế để tăng hấp thu qua đường tiêu hóa của thuốc điều trị rối loạn mỡ máu rosuvastatin là vấn đề cần thiết hiện nay. Nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới về dược động học của rosuvastatin cho thấy rosuvastatin có SKD đường uống thấp (khoảng 20%), trong đó độ tan trong nước thấp và chuyển hóa bước 1 ở gan được coi là nguyên nhân chính.
Do đó, các biện pháp cải thiện SKD của rosuvastatin chủ yếu tập trung vào biện pháp làm tăng độ tan và giảm chuyển hóa bước 1 ở gan như tạo phức với β-cyclodextrin, tạo hệ phân tán rắn, hệ nano tinh thể, hệ tiểu phân nanolipid rắn, hệ thân dầu vận chuyển thuốc [82], [107], [121], [135]. Trong số các biện pháp trên, hệ nano tự nhũ hóa (self-nanoemulsifying drug delivery system -SNEDDS) được xem là một hướng nghiên cứu bào chế hiện đại, khả thi trong nghiên cứu cải thiện SKD đường uống của thuốc. Là một hỗn hợp đồng nhất gồm các thành phần: dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt và dược chất, SNEDDS có khả năng cải thiện tốt độ ổn định, độ tan của dược chất, bảo vệ dược chất dưới tác động của các enzyme trong đường tiêu hóa. SNEDDS còn tự tạo thành nhũ tương dầu trong nước với KTG phân tán cỡ nano khi pha loãng với nước ở điều kiện khuấy trộn nhẹ nhàng hoặc nhờ nhu động trong đường tiêu hóa.
Nhờ vậy, hệ này có khả năng trải rộng diện tích tiếp xúc trên bề mặt đường tiêu hóa nên góp phần cải thiện hấp thu thuốc. Ngoài ra, các vi giọt dầu kích thước nano hình thành khi hệ tự nhũ hóa lại được hấp thu qua đường bạch huyết nên tránh được chuyển hóa lần đầu qua gan [27], [120]. Tuy nhiên, SNEDDS lỏng tồn tại một số hạn chế như tương tác thuốc - tá dược, tương tác của hệ với vỏ nang, sự kết tủa của dược chất ở nhiệt độ thấp và các vấn đề khác liên quan đến độ ổn định. Để khắc phục những nhược điểm của SNEDDS lỏng, nghiên cứu thực hiện hóa rắn SNEDDS để bào chế viên nang cứng [147].
Với kỹ thuật bào chế không quá phức tạp, công thức ổn định về mặt vật lý, viên nang cứng chứa SNEDDS có khả năng ứng dụng rộng rãi trong thực tế sản xuất. 1 Tại Việt Nam, các nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa mang các dược chất statin nói chung và rosuvastatin nói riêng còn hạn chế. Do đó, việc nghiên cứu bào chế và ứng dụng hệ nano tự nhũ hóa chứa dược chất điều trị rối loạn mỡ máu thuộc nhóm statin như rosuvastatin, có khả năng ứng dụng vào thực tiễn sản xuất là thực sự cần thiết, góp phần phát triển công nghệ bào chế, thúc đẩy ngành công nghiệp dược trong nước phát triển. Xuất phát từ thực tiễn trên, tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin” với các mục tiêu sau: 1.
Xây dựng được công thức và quy trình bào chế hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) rosuvastatin. Xây dựng được công thức và quy trình bào chế viên nang cứng chứa SNEDDS rosuvastatin 10 mg. Đánh giá được sinh khả dụng của viên nang cứng chứa SNEDDS rosuvastatin 10 mg đã bào chế so với chế phẩm Crestor® 10 mg. Công thức Rosuvastatin là một chất tổng hợp toàn phần, là thế hệ mới của methan- sulphonamid pyrimidin.
Công thức phân tử: C22H28FN3O6S. Khối lượng phân tử: 481,593 g/mol Tên khoa học: (E,3R,5S)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl) amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid. Công thức cấu tạo: Hình 1. Công thức cấu tạo của rosuvastatin [117] 1.
Tính chất lý hóa • Đặc tính lý học Rosuvastatin calci là dạng muối calci của rosuvastatin, dạng bột kết tinh hoặc vô định hình màu trắng, ít tan trong nước và methanol, hơi tan trong ethanol. Nhiệt độ nóng chảy 155ºC [117]. Độ tan của rosuvastatin trong nước là 17,96 mg/lít ở 25ºC [131]. Rosuvastatin được phân loại vào nhóm II trong bảng phân loại sinh dược học bào chế (BCS).
• Đặc tính hóa học Giá trị logP là 0,13 [117] và pKa lần lượt là 3,8; 4,6; 5,5 [92]. Bên cạnh các tính chất chung của nhóm statin, sự có thêm gốc phân cực bền vững methyl sulfonamid làm tăng khả năng thân nước và giảm khả năng thân dầu của rosuvastatin. Giá trị logD ở pH 7,4 của rosuvastatin là -0,33, của pravastatin là -0,84 và thấp hơn giá trị logD của các statin khác (simvastatin, atorvastatin, fluvastatin có giá trị logD ở pH 7,4 là 1,0 - 2,0). Như vậy, ở pH sinh lý của cơ thể khả năng rosuvastatin phân bố để hấp thu qua niêm mạc đường tiêu hóa sẽ khó khăn hơn các statin còn lại.
Chính vì vậy, để có thể cải thiện SKD đường uống của rosuvastatin cần thiết phải cải thiện cả độ tan và khả năng hấp thu qua đường tiêu hóa. Độ hòa tan và tính thấm là các thông số cần thiết ảnh hưởng đến SKD của 3 rosuvastatin. Rosuvastatin thấm tốt qua màng ruột do đó sự hấp thu được xác định bởi tốc độ hòa tan trong dịch tiêu hóa [42], [134], [170], [193]. Tác dụng dược lý Statin có tác dụng làm giảm LDL-c, cholesterol toàn phần, triglycerid và làm tăng HDL-c.
Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh rằng statin ngăn ngừa hiệu quả các bệnh tim mạch cấp tính, phòng ngừa tiên phát và thứ phát các bệnh tim thiếu máu cục bộ [12], [13], [193]. Rosuvastatin có tác dụng giảm mỡ máu bằng cách cạnh tranh ức chế enzym hydroxymethylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA) reductase, là men xúc tác quá trình chuyển đổi 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A thành mevalonat, một tiền chất của cholesterol (Hình 1. Quá trình sinh tổng hợp cholesterol và cơ chế tác dụng của rosuvastatin [158] Ái lực của rosuvastatin đối với trung tâm hoạt động của enzym lớn gấp bốn lần ái lực của HMG-CoA với enzym. Rosuvastatin có ái lực với HMG-CoA reductase cao nhất trong số các statin.
Enzym HMG-CoA reductase chuyển HMG- CoA thành acid mevalonic trong con đường sinh tổng hợp cholesterol. Do đó, rosuvastatin giảm tổng hợp sterol của gan, dẫn đến giảm nồng độ cholesterol tế bào gan, từ đó giảm nồng độ cholesterol trong máu do tăng tổng hợp các thụ thể LDL-c ở gan để tăng thu nhận LDL-c từ tuần hoàn. Kết quả của quá trình trên là tăng dị hóa LDL-c làm giảm nồng độ LDL-c huyết thanh và cholesterol toàn phần [170]. Nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu lực vượt trội của rosuvastatin trong việc điều chỉnh các chỉ số LDL-c, triglycerid và HDL-c.
Rosuvastatin là statin hiệu quả nhất, chỉ với liều rosuvastatin 10 mg có thể làm giảm mức LDL-c từ ~ 50% trở lên, 4 còn với liều 40 mg thì con số này có thể lên tới 63%. Mặt khác, nó có khả năng làm tăng HDL-c và có tác động tích cực đến tỷ lệ apolipoprotein và lipid. Hầu hết các lợi ích điều chỉnh lipid trong các nghiên cứu đã đạt được ở liều 10 mg mỗi ngày [14], [193]. Tác dụng giảm LDL-c của các statin ở các mức liều khác nhau [193] % giảm Rosuvastatin Artovastatin Simvastatin Pravastatin Fluvastatin Lovastatin (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) LDL-c < 25 5 10 5 10-20 20 10-20 25-35 5 10 10-20 20-40 40-80 20-40 35-45 5-10 10-20 20-40 80 - 80 45-55 10-20 20-40 80 - - - 55-60 20-40 80 - - - - 60-65 40-80 - - - - - Ghi chú: “-’’ là không xác định Rosuvastatin có tác dụng chọn lọc và mạnh hơn các statin khác trên ức chế tổng hợp cholesterol ở tế bào gan.
Các đánh giá dược động học cũng cho thấy rosuvastatin phân bố chủ yếu vào gan [171], [193]. Là một statin ưa nước, rosuvastatin được vận chuyển nhờ kênh anion hữu cơ polypeptid-1B1 (OATP-1B1), có nhiều ở màng tế bào gan, là cơ chế chính cho vận chuyển chủ động vào tế bào gan. Ái lực của nó đối với OATP-1B1 tương đương với atorvastatin nhưng lớn hơn đáng kể so với pravastatin hoặc simvastatin. Do đó, rosuvastatin phân bố chủ yếu vào tế bào gan trong khi ở ngoại biên nồng độ thấp [140].
Dược động học Các chất trong nhóm statin có SKD tương đối thấp do đặc tính ít tan trong nước và phân tử lượng lớn [158]. Rosuvastatin tồn tại ở dạng tinh thể có độ tan thấp do vậy ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu và SKD [73], [83], [96]. Hấp thu: rosuvastatin được hấp thu từ ruột và qua chuyển hóa bước 1 ở gan. Rosuvastatin là cơ chất của nhiều chất vận chuyển, gồm polypeptit vận chuyển anion hữu cơ (OATP1B1, OATP1B3 và OATP2B1), polypeptid đồng vận chuyển natri-taurocholat (NTCP) và protein kháng ung thư vú (BCRP- breast cancer resistance protein).
Các chất vận chuyển ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc [75], [190]. Thuốc được hấp thu nhanh chóng sau khi dùng, thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương Tmax là 4 giờ [13], [137], [193]. Theo dữ liệu tổng hợp từ các thử 5 nghiệm, nồng độ đỉnh Cmax và diện tích dưới đường cong AUC cho thấy mối quan hệ tuyến tính trong khoảng liều rosuvastatin từ 5 đến 80 mg. Thức ăn làm giảm 20% tốc độ hấp thu của rosuvastatin nhưng không làm giảm mức độ hấp thu [13], [158], [193].
SKD đường uống của rosuvastatin là 20% [117], nồng độ đỉnh (Cmax) lần lượt là 7,9; 34,4; 62,1 ng/ml đạt được ở 4,5 giờ (Tmax) sau khi uống một liều với hàm lượng là 5 mg, 20 mg, 40 mg [33]. Phân bố: thể tích phân bố Vd là 134 lít ở trạng thái ổn định [142]. Chuyển hóa: tỷ lệ liên kết protein huyết tương của rosuvastatin là 88% [137], [193]. Bên cạnh đặc điểm tan kém trong nước, một trong những nguyên nhân quan trọng nhất khiến rosuvastatin có SKD đường uống thấp là chuyển hóa bước 1 ở gan thông qua quá trình oxy hóa, lactonid và glucuronid hóa [22].
Các nghiên cứu về tế bào gan ở người chỉ ra rằng rosuvastatin là chất nền kém của quá trình chuyển hóa bởi cytochrom P450; vì vậy, 90% thuốc được bài tiết dưới dạng không đổi. CYP2C9 là isoenzym chính tham gia vào quá trình chuyển hóa. Rosuvastatin được chuyển hóa thành chất chuyển hóa N-desmethyl, hiệu lực kém hơn thuốc mẹ; vì vậy, thuốc mẹ đóng vai trò chính ức chế HMG-CoA trong huyết tương [13], [107], [170], [193]. Rosuvastatin là thuốc ít có tương tác với các thuốc khác hơn so với các statin còn lại trong nhóm.
Các thuốc chuyển hóa qua CYP3A4 như atorvastatin và simvastatin có tương tác với các chất ức chế CYP3A4 như itraconazol, thuốc ức chế protease và kháng sinh macrolid [113]. Trong khi đó, rosuvastatin không chuyển hóa qua CYP3A4 nên ít xảy ra tương tác này.