Khóa luận Dược sĩ Trần Thế Ninh: Bào chế Pellet Diclofenac giải phóng muộn

Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ trình bày nghiên cứu bào chế pellet diclofenac natri giải phóng muộn, quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa công thức.

• Tác giả: Trần Thế Ninh
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Nghiên cứu bào chế pellet diclofenac natri giải phóng muộn
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Diclofenac Natri Và Ứng Dụng Trong Bào Chế Pellet

Diclofenac natri là một chất có hoạt tính chống viêm, giảm đau mạnh mẽ, được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh lý như viêm khớp, đau cơ và sốt. Tuy nhiên, diclofenac natri có độ tan cao trong nước nhưng lại gặp thách thức về độ hòa tan tại pH axit của dạ dày. Bào chế pellet diclofenac natri giải phóng muộn ra đời nhằm giải quyết vấn đề này, cho phép dược chất được giải phóng tại ruột non mà không bị phân hủy bởi axit dạ dày. Phương pháp bào chế pellet mang lại nhiều ưu điểm vượt trội so với các dạng bào chế truyền thống, bao gồm khả năng kiểm soát giải phóng dược chất, tăng độ sinh khả dụng và giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa.

1.1. Đặc Tính Hóa Học Và Sinh Dược Của Diclofenac Natri

Diclofenac natri có công thức hóa học C₁₄H₁₀Cl₂NO₂Na, thuộc nhóm acid phenylacetic. Với trọng lượng phân tử khoảng 318 g/mol, chất này có độ tan cao trong nước nhưng độ hòa tan giảm đáng kể ở pH axit. Theo hệ thống BCS (Biopharmaceutics Classification System), diclofenac natri được phân loại là BCS II - chất có độ tan thấp nhưng thấm qua cao. Tính chất này đòi hỏi phải áp dụng các kỹ thuật bào chế hiện đại để tăng cường độ hòa tan và đảm bảo hiệu quả điều trị.

1.2. Dạng Bào Chế Và Tiêu Chuẩn Chất Lượng

Bào chế pellet giải phóng muộn phải tuân thủ các tiêu chuẩn trong Dược điển Mỹ (USP) và các tiêu chuẩn quốc tế khác. Chất lượng của pellet được đánh giá thông qua các chỉ tiêu như độ hòa tan trong các môi trường khác nhau, độ thống nhất hàm lượng, độ rơi, độ cứng và tính chất vật lý khác. Việc kiểm soát chất lượng nghiêm ngặt đảm bảo sản phẩm an toàn, hiệu quả và đáng tin cậy cho người dùng.

II. Phương Pháp Bào Chế Pellet Và Các Công Nghệ Hiện Đại

Bào chế pellet diclofenac natri giải phóng muộn sử dụng nhiều phương pháp tiên tiến để đạt được hiệu suất tối ưu. Các phương pháp chính bao gồm phương pháp lõi tôi luyện (layering), phương pháp kết tụ (agglomeration) và phương pháp nhúng khuôn (extrusion/spheronization). Mỗi phương pháp có ưu nhược điểm riêng, tùy thuộc vào đặc tính của dược chất và yêu cầu của sản phẩm cuối cùng. Công nghệ pellet hệ cốt (seed core system) cho phép xây dựng các lớp kích thước kiểm soát, tạo ra cấu trúc đồng nhất và ổn định. Việc lựa chọn các chất t賦形 phù hợp, chẳng hạn như HPMC, PVP, MCC và các lớp phủ enteric, là chìa khóa để đạt được độ hòa tan mong muốn.

2.1. Kỹ Thuật Layering Và Xây Dựng Cấu Trúc Pellet

Phương pháp layering là quá trình xây dựng các lớp liên tiếp trên một hạt nhân cơ sở. Trong nghiên cứu bào chế pellet diclofenac natri giải phóng muộn, các lớp được tạo từ suspensions chứa diclofenac natri, các chất t賦形 và các chất liên kết. Kỹ thuật này cho phép kiểm soát chính xác lượng dược chất trên mỗi pellet, tăng tính đồng nhất của sản phẩm và cải thiện độ hòa tan so với các phương pháp truyền thống.

2.2. Lựa Chọn Vật Liệu Phủ Enteric Và Tối Ưu Hóa

Vật liệu phủ enteric (giải phóng muộn) như HPMC-HP55, Kollicoat MAE 30 DP hoặc Eudragit L100 được sử dụng để bảo vệ diclofenac natri khỏi môi trường axit dạ dày. Các vật liệu này không hòa tan ở pH < 5,5 nhưng hòa tan nhanh ở pH > 6,5, đảm bảo giải phóng dược chất tại ruột non. Quá trình tối ưu hóa công thức dựa trên quy hoạch thực nghiệm, giữ cân bằng giữa độ bảo vệ và tốc độ giải phóng để đạt hiệu suất lâm sàng tối ưu.

III. Đánh Giá Độ Hòa Tan Và Phương Pháp Kiểm Định

Độ hòa tan (dissolution) là chỉ tiêu quan trọng nhất để đánh giá chất lượng của pellet diclofenac natri giải phóng muộn. Phương pháp kiểm định độ hòa tan được tiến hành theo tiêu chuẩn USP hoặc các hướng dẫn quốc tế khác, sử dụng các môi trường mô phỏng chính xác tình trạng sinh lý: dung dịch axit (pH 1,2), dung dịch phosphat (pH 6,8) và nước tinh khiết. Đệm phosphat (phosphate buffer) là lựa chọn phổ biến để mô phỏng môi trường ruột non. Hàm lượng diclofenac natri được định lượng bằng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoài (UV spectroscopy) tại bước sóng 276 nm. Kết quả độ hòa tan phải đáp ứng các yêu cầu: ít hòa tan tại pH axit (< 10% sau 2 giờ) để bảo vệ dạ dày, và giải phóng nhanh tại pH trung tính (≥ 75% sau 45 phút ở pH 6,8).

3.1. Thiết Lập Phương Pháp Quang Phổ UV Định Lượng Diclofenac Natri

Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại được thiết lập bằng cách khảo sát bước sóng hấp thụ tối đa của diclofenac natri trong các môi trường khác nhau. Phương pháp phải được thẩm định theo các tiêu chuẩn ICH Q2(R2), đảm bảo độ đặc hiệu, độ chính xác, độ lặp lại và độ tái lặp lại. Dải tuyến tính thường từ 5-50 µg/mL, với hệ số tương quan (R²) > 0,999. Độ lệch chuẩn tương đối (RSD) phải < 2%.

3.2. Các Chỉ Tiêu Chất Lượng Khác Của Pellet

Ngoài độ hòa tan, pellet phải được đánh giá độ rơi (friability) < 10%, độ cứng phù hợp (6-12 kP), độ tưới nước, độ lệch chuẩn hàm lượng (RSD < 5%), và tính chất vi mô bằng SEM (Scanning Electron Microscope). Các chỉ tiêu này đảm bảo tính ổn định, độ bền và hiệu suất công nghệ của sản phẩm trong quá trình sản xuất và bảo quản.

IV. Quy Hoạch Thực Nghiệm Và Tối Ưu Hóa Công Thức

Nghiên cứu bào chế pellet diclofenac natri giải phóng muộn sử dụng quy hoạch thực nghiệm (design of experiments - DOE) để tối ưu hóa các biến công thức. Các biến đầu vào chính bao gồm tỷ lệ diclofenac natri, tỷ lệ vật liệu phủ enteric, tỷ lệ chất t賦形 (như HPMC, PVP), tỷ lệ chất liên kết (như CCS, MCC), và tỷ lệ lạp chất (nếu có). Biến đầu ra chính là độ hòa tan tại các pH khác nhau, độ rơi, độ cứng, và hàm lượng hoạt chất. Thông qua mô hình hồi quy, các mối quan hệ giữa các biến được xác lập, giúp xác định công thức tối ưu. Phần mềm thống kê như Design-Expert hoặc Minitab được sử dụng để phân tích dữ liệu, xác định các yếu tố ảnh hưởng mạnh nhất và tương tác giữa các yếu tố. Kết quả cuối cùng là một công thức cân bằng tốt giữa các yêu cầu chất lượng, kích thước hạt ổn định, hiệu suất sản xuất cao và chi phí hợp lý.

4.1. Thiết Kế Thực Nghiệm Và Các Biến Chính

Quy hoạch thực nghiệm thường sử dụng thiết kế Box-Behnken hoặc thiết kế CCD (Central Composite Design) để khảo sát 3-5 biến độc lập. Với 3 biến, cần tối thiểu 15 thí nghiệm; với 4 biến, cần khoảng 27-29 thí nghiệm. Mỗi thí nghiệm được lặp lại 2-3 lần để tính độ lệch chuẩn. Các kết quả được xử lý bằng hồi quy đa biến để xây dựng mô hình toán học mô tả mối quan hệ giữa các biến đầu vào và độ hòa tan, độ rơi, độ cứng.

4.2. Xác Nhận Công Thức Tối Ưu Và Tiêu Chuẩn Chất Lượng

Công thức tối ưu được xác nhận bằng cách sản xuất 3 lô thí nghiệm độc lập và so sánh kết quả với dự báo của mô hình. Công thức phải đáp ứng tất cả yêu cầu: < 10% ở pH 1,2 sau 2 giờ, ≥ 75% ở pH 6,8 sau 45 phút, độ rơi < 10%, độ cứng 6-12 kP, hàm lượng 95-105% theo chỉ tiêu. Các chỉ tiêu chất lượng được đề xuất cho pellet diclofenac natri giải phóng muộn là cơ sở cho tiêu chuẩn sản xuất công nghiệp.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN VỀ DICLOFENAC NATRI 1. Công thức hóa học Hình 1. Công thức cấu tạo của diclofenac natri - Tên khoa học: Natri 2-[(2,6-diclorophenyl)amino]phenyl acetat [4].

- Công thức phân tử: C14H10Cl2NNaO2 [4]. - Khối lượng phân tử: 318,1 [4]. Tính chất lý, hóa - Diclofenac natri (DFN) tồn tại ở dạng bột kết tinh màu trắng hoặc hơi vàng, ít hút ẩm; dễ tan trong methanol, tan trong ethanol 96%, hơi tan trong nước, khó tan trong aceton [4]. - Dung dịch DFN 1% trong nước có pH trong khoảng từ 7,0 – 8,5 [5].

- Nhiệt độ nóng chảy: 280oC, kèm theo sự phân hủy [4]. - DFN có tính acid yếu (pKa khoảng 4) và độ tan phụ thuộc vào pH của môi trường, đặc biệt là đường tiêu hóa, pH trong đường tiêu hóa không đồng đều mà thay đổi theo từng đoạn – từ miệng đến trực tràng. Do đó, khi Maja Kincl và cộng sự (2004) nghiên cứu bào chế viên nén DFN hệ cốt sơ nước, họ đã tiến hành thí nghiệm độ tan đối với diclofenac natri theo USP 2003. Độ tan của diclofenac natri trong một số môi trường [6] Môi trường Độ tan (mg/mL) Lực ion, I (mol/L) Acid hydrocloric 0,1M 0,0012 0,1 Acid hydrocloric 0,01M 0,0017 0,01 Acid hydrocloric 0,001M 0,28 0,001 Dung dịch đệm acetat pH 4,1 0,0033 0,05 Dung dịch đệm acetat pH 4,5 0,0036 0,05 Dung dịch đệm acetat pH 5,5 0,036 0,05 Dung dịch đệm phosphat pH 5,8 0,14 0,06 Dung dịch đệm phosphat pH 6,0 0,15 0,06 Dung dịch đệm phosphat pH 6,8 0,67 0,08 Dung dịch đệm phosphat pH 7,0 1,36 0,09 Dung dịch đệm phosphat pH 7,4 5,15 0,12 Dung dịch đệm phosphat pH 7,8 12,00 0,13 Dung dịch đệm phosphat pH 8,0 12,14 0,14 2 Thí nghiệm cho thấy diclofenac natri hòa tan tốt hơn trong các môi trường có pH từ 7,0 đến 10,0.

Ngược lại, dược chất này rất ít tan hoặc gần như không tan trong môi trường acid. Ở các môi trường có pH thấp hơn pKa hơn 1 đơn vị, phần lớn hoạt chất tồn tại ở dạng acid tự do, vốn có độ hòa tan kém hơn so với dạng muối. Vì thế, trong môi trường có pH dưới 3, độ hòa tan rất thấp. Khi pH tăng, độ hòa tan tăng theo do tỷ lệ dạng ion hóa tăng, và đạt mức cao nhất ở dung dịch đệm phosphat pH 8,0.

Độ ổn định Diclofenac natri là một dẫn chất của anilin có thể bị oxy hóa, có nhóm phenyl acetat dễ bị thủy phân, đặc biệt dưới tác động của lực cơ học, nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng. Tuy nhiên nếu tồn tại ở dạng rắn thì tương đối ổn định [7]. Đặc tính sinh dược học - DFN được xếp vào nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học (BCS): có độ tan thấp và tính thấm cao; quá trình hòa tan dược chất là bước giới hạn hấp thu [8]. - Dung dịch muối của acid yếu diclofenac khi đi vào dạ dày sẽ xảy ra hiện tượng quá bão hòa và kết tủa tại dạ dày; pH dịch dạ dày được coi là yếu tố quyết định chính dẫn đến kết tủa dược chất tại dạ dày, được minh chứng bằng sự giảm đáng kể lượng kết tủa của thuốc khi dùng thuốc cùng bữa ăn hoặc sử dụng đồng thời cùng thuốc ức chế bơm proton [9].

Đặc tính dược lý Tác dụng dược lý: Diclofenac là thuốc chống viêm không steroid, dẫn xuất từ acid phenylacetic. Thuốc có tác dụng chống viêm, giảm đau và giảm sốt nhanh. Diclofenac là một chất ức chế mạnh hoạt tính của cyclooxygenase, ít nhất là hai isoenzym COX-1 và COX-2 để làm giảm tạo thành prostaglandin, prostacyclin, thromboxan là những chất trung gian của viêm. Thuốc ức chế COX-1 gây ra các tác dụng phụ ở niêm mạc dạ dày (ức chế tạo mucin là một chất có tác dụng bảo vệ đường tiêu hóa) và kết tập tiểu cầu.

Cơ chế chống viêm, giảm đau, hạ sốt chủ yếu do ức chế COX-2 [11]. Tác dụng không mong muốn: Thường gặp: toàn thân (nhức đầu, bồn chồn), tiêu hóa (đau vùng thượng vị, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, trướng bụng, chán ăn, khó tiêu), gan (tăng các transaminase), tai (ù tai) [11]. Chỉ định: Điều trị triệu chứng lâu dài các loại viêm khớp mạn tính. Điều trị triệu chứng ngắn ngày các đợt cấp viêm cạnh khớp, viêm khớp do gút, đau lưng, đau rễ thần kinh nặng.

Điều trị triệu chứng đau sau phẫu thuật [11]. Liều dùng: 100-150 mg/ngày, chia thành các lần tùy thuộc từng bệnh [11]. Một số dạng dược dụng của diclofenac Diclofenac natri: Diclofenac natri là một trong những dạng dược dụng phổ biến nhất, thường được sử dụng trong các viên nén bao tan trong ruột đối với bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp và bệnh gút cấp tính; viên nén giải phóng kéo dài đối với bệnh nhân bị đau mạn tính liên quan đến thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp. Diclofenac natri cũng được sử dụng phổ biển trong các chế phẩm phân phối qua da như gel, dung dịch bôi, miếng dán,…[12].

Diclofenac kali: Muối diclofenac kali độ tan trong nước cao hơn, khả năng hòa tan nhanh hơn và hấp thụ nhanh hơn so với muối natri, dẫn đến thời gian bắt đầu xuất hiện tác dụng giảm đau nhanh hơn. Do đặc điểm động học hấp thu nhanh nên diclofenac kali thường được chỉ định cho các tình trạng cần có tác dụng giảm đau nhanh chóng. Một số sản phẩm thuốc kali diclofenac có sẵn ở Hoa Kỳ, bao gồm viên nén giải phóng ngay, viên nang mềm và bột pha dung dịch uống [12]. Diclofenac diethylamin: Đây là dạng muối của diclofenac, thường được sử dụng trong các chế phẩm dùng tại chỗ như gel bôi ngoài da.

Diclofenac diethylamin ít tan trong nước nhưng có khả năng thấm tốt qua da. Mặc dù có nồng độ thấp hơn, diclofenac diethylamin 1,16 % cho thấy khả năng thấm qua da người cao gấp 7 lần so với diclofenac natri 5 % [13]. Ưu điểm nổi bật là giảm tác dụng phụ toàn thân (đặc biệt là trên dạ dày – ruột), vì thuốc tác động chủ yếu tại vị trí bôi. Tuy nhiên, hiệu quả trong các tình trạng viêm sâu hoặc toàn thân thường không cao [14].

Diclofenac epolamin: So với muối natri và kali của diclofenac, muối epolamin thể hiện các đặc tính giống như chất diện hoạt với khả năng cải thiện độ hòa tan trong cả dung môi thân nước và dung môi hữu cơ. Diclofenac epolamin là dạng muối kết hợp với 2- aminomethyl 2-methyl-1-propanol, có tính chất lý hóa lý tưởng cho các chế phẩm thấm qua da. Dạng này được dùng phổ biến trong các miếng dán giảm đau (transdermal patches) [12]. Diclofenac cholin: Diclofenac cholin là một dạng muối tan rất tốt trong nước, hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và cả đường tiêm.

So với diclofenac natri, diclofenac cholin được ghi nhận có độ tan cao hơn rất nhiều lần trong các dung dịch đệm có độ pH 1,2; 2,0; 4,0; 6,8 và 7,4 (các dung dịch đệm này mô phỏng các môi trường sinh lý khác nhau của đường tiêu hóa), lần lượt là 3,352; 3,983; 6,175; 11,404; 12,435; 19,199 mg/ml [15]. Dạng này có thể được dùng trong các dạng uống hấp thu nhanh hoặc tiêm truyền, giúp đạt hiệu quả nhanh chóng trong giảm đau cấp tính [15]. Acid diclofenac: Đây là dạng nguyên thủy của diclofenac – chính là acid diclofenac chưa được chuyển đổi thành muối hay ester. Tuy nhiên, diclofenac acid có độ tan trong 4 nước rất kém và khó hấp thu qua đường tiêu hóa, do đó ít khi được sử dụng trực tiếp trong các chế phẩm dùng đường uống cũng như các sản phẩm dùng ngoài ra.

Mặc dù acid diclofenac có tốc độ thẩm thấu tốt do tính thân dầu cao, nhưng độ tan kém gây ra tỷ lệ giải phóng chậm, từ đó hạn chế sự thâm nhập và thẩm thấu của thuốc vào và qua da. Kết quả cuối cùng là sinh khả dụng của thuốc qua da thấp. Dạng acid chủ yếu được sử dụng như nguyên liệu trung gian để tổng hợp các dạng muối hoặc este khác, giúp cải thiện đặc tính sinh học. Hiện nay, nhiều biện pháp được đưa ra để làm tăng sinh khả dụng của acid diclofenac như sử dụng chất diện hoạt, đồng dung môi, tạo phức, tạo hệ nano… [16].

Một số phương pháp làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của diclofenac natri Diclofenac natri được xếp vào nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học (BCS): có độ tan thấp và tính thấm cao. Độ tan trong nước kém dẫn đến thay đổi tốc độ hòa tan, dẫn đến sinh khả dụng của thuốc có thể sẽ bị giảm. Trên thực tế, đã có nhiều biện pháp được nghiên cứu và áp dụng để tăng độ tan và tốc độ hòa tan của diclofenac natri, bao gồm: Sử dụng hệ phân tán rắn: Hệ phân tán rắn giúp chuyển dược chất từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình, làm giảm kích thước tiểu phân dược chất, ngăn chặn sự kết tụ của các tiểu phân mịn do chất mang bao quanh tiểu phân dược chất… dẫn đến làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất. Ehsaneh Jafari (2013) đã nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn để cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của diclofenac natri trong nước.

Hệ phân tán rắn được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi với các thành phần: diclofenac natri và Eudragit E-100, dung môi sử dụng là methanol. Kết quả thử hòa tan cho thấy đối với hệ phân tán rắn, khoảng 60 % diclofenac natri được giải phóng ở pH 1,2 trong 2 giờ, nhanh hơn rất nhiều so với thuốc chuẩn (khoảng 5 % DFN giải phóng) và một số chế phẩm được bán trên thị trường (khoảng 25 % DFN giải phóng), cho thấy tác dụng làm tăng tốc độ hòa tan hiệu quả của hệ phân tán rắn [17]. Giảm kích thước của tiểu phân dược chất: Kích thước của tiểu phân dược chất giảm dẫn đến tăng diện tích bề mặt tiếp xúc với môi trường, làm độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất tăng lên. Fitrianti Darusman và cộng sự (2020) đã giảm kích thước của tiểu phân DFN xuống kích thước nano với kích thước 804 nm bằng cách tạo gel ion, sử dụng chất liên kéo chéo là chitosan và natri tripolyphosphat theo tỉ lệ 6:1.

Kết quả cho thấy tỉ lệ dược chất hòa tan trong nước là 88,45 %, tăng thêm 18,45 % so với tỉ lệ giải phóng của nguyên liệu dược chất thô [18]. Tạo đồng tinh thể: Đồng tinh thể là dạng tinh thể một pha ở dạng rắn bao gồm hai hoặc nhiều hợp chất phân tử hoặc ion khác nhau, có sự kết hợp giữa dược chất và các tá dược tan trong nước như saccarin, chitosan, acid cacboxylic. Độ hòa tan của dược chất 5 được tăng lên nhờ dạng đồng tinh thể mà không làm ảnh hưởng đến hoạt tính dược lí nội tại của dược chất. Sunita Devi và cộng sự (2023) đã nghiên cứu bào chế đồng tinh thể với mục đích tăng cường độ tan trong nước của diclofenac natri.