Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. ĐẠI CƯƠNG BỆNH BẠCH CẦU 1. Dịch tễ học 1. Tình hình bệnh bạch cầu trên thế giới Theo thống kê GLOBOCAN năm 2022, bệnh bạch cầu là ung thư được chẩn đoán phổ biến thứ 13 và là nguyên nhân thứ 10 gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới, với 486.777 trường hợp mắc mới và 305.033 ca tử vong do bệnh bạch cầu.
Trên toàn cầu, gánh nặng bệnh bạch cầu cao hơn ở những người nam so với nữ, tỷ lệ mắc bệnh chuẩn hóa theo độ tuổi ở nam giới là 6,2% so với nữ là 4,4. Tỷ lệ tử vong ở nam giới 3,7% cũng cao hơn nữ giới là 2,5% [1]. Tỷ lệ mắc bệnh bạch cầu theo tuổi nói chung ở Hoa Kỳ có xu hướng cao nhất ở người da trắng (15 trên 100.000), tiếp theo là người da đen (11 trên 100.000) và người gốc Tây Ban Nha (10,6 trên 100. Tỷ lệ mắc ở người Châu Á/Đảo Thái Bình Dương (7,8 trên 100.000) và người Mỹ gốc Ấn Độ/Alaska (8,3 trên 100.000) thấp hơn khi so sánh.
Các mô hình chủng tộc và dân tộc tương tự áp dụng cho tỷ lệ tử vong điều chỉnh theo tuổi, cũng là cao hơn đối với người da trắng (7 trên 100.000), người da đen (5,6 trên 100.000) và người gốc Tây Ban Nha (4,8 trên 100.000) hơn người Châu Á/Đảo Thái Bình Dương (3,8 trên 100.000) và người Mỹ gốc Ấn Độ/Alaska (3,3 trên 100. Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong cao nhất ở người da trắng nhưng tỷ lệ sống sót thấp nhất đối với bệnh nhân da đen ở mọi lứa tuổi. Tỷ lệ sống thêm 5 năm ở bệnh nhân dưới 65 tuổi là 73% với chủng tộc da trắng và 63% với chủng tộc người da đen. Đối với độ tuổi từ 65 trở lên, tỷ lệ sống thêm 5 năm là 50% đối với chủng tộc người da trắng và 43% đối với chủng tộc người da đen [6].
Tình hình bệnh bạch cầu ở Việt Nam Ở Việt Nam bệnh bạch cầu cấp chiếm tỷ lệ hàng đầu trong các bệnh về máu, thường gặp ở người trẻ (< 40 tuổi). Trẻ em gặp 80% là bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, người lớn 80% là bạch cầu cấp dòng tủy. Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy chiếm 18% trong các bệnh bạch cầu, tỷ lệ nam/nữ là 2/1 [7], [8]. Theo thống kê GLOBOCAN năm 2022, Việt Nam có 5789 ca mắc mới đứng thứ 8 và có 4330 ca tử vong đứng thứ 6 do bệnh bạch cầu [9].
Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh bạch cầu 1. Nguyên nhân Cho đến nay chưa xác định được các nguyên nhân gây bệnh bạch cầu, tuy nhiên nhiều yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ mắc bệnh như: - Tiền sử tiếp xúc với bức xạ ion hoá (ví dụ, bom nguyên tử ở Nagasaki và Hiroshima) hoặc với các hóa chất (ví dụ benzene) [10]. - Điều trị trước đó với một số loại thuốc chống ung thư, bao gồm các chất alkyl hóa, các chất ức chế topoisomerase II, hydroxyurea và duy trì lenalidomide sau ghép tế bào gốc tự thân với các thuốc điều trị đa u tủy xương; có thể dẫn đến một loại bệnh bạch cầu cấp dòng tủy được gọi là t-AML hoặc AML liên quan đến điều trị [11]. - Nhiễm trùng với một virus (ví dụ: virus lympho T ở người HTLV-1 và HTLV-2, virus Epstein Barr) hiếm khi gây ra một số dạng của ALL; điều này được thấy chủ yếu ở các khu vực phổ biến như Châu Á và Châu Phi [11].
- Tiền sử rối loạn huyết học trước đây, bao gồm hội chứng rối loạn sinh tủy và bệnh lý tủy, có thể dẫn đến AML. - Các điều kiện di truyền trước đây (ví dụ: Thiếu máu Fanconi, Hội chứng Bloom thất điều, Hội chứng Down, sắc tố xeroderma, hội chứng Li-Fraumeni) dẫn đến bệnh bạch cầu cấp dòng tủy và bệnh bạch cầu lympho cấp tính [12], [13]. Cơ chế bệnh sinh Bệnh bạch cầu là một bệnh máu ác tính liên quan đến việc sản sinh quá nhiều bạch cầu chưa trưởng thành hoặc bất thường, cuối cùng sẽ ngăn chặn việc sản sinh ra các tế bào máu bình thường và gây ra các triệu chứng liên quan đến giảm sinh tế bào máu. Bệnh xảy ra khi một số tế bào máu bị đột biến ADN và một số bất thường nhất định làm cho tế bào phát triển và phân chia nhanh hơn và tiếp tục sống trong khi các tế bào bình thường sẽ chết.
Theo thời gian, các tế bào bất thường này có thể lấn át các tế bào máu bình thường trong tủy xương, dẫn đến giảm các tế bào bạch cầu, tế bào hồng cầu và tiểu cầu bình thường, gây ra ảnh hưởng đến chức năng các cơ quan và sức khỏe bệnh nhân. Sự biến đổi ác tính thường xảy ra ở tế bào gốc vạn năng, mặc dù đôi khi nó liên quan đến tế bào gốc biệt hóa với khả năng tự tái tạo hạn chế. Tăng sinh bất thường, nhân dòng vô tính, biệt hóa không bình thường và giảm quá trình apoptosis (chết tế bào theo chương trình) dẫn đến việc thay thế các tế bào máu bình thường bằng các tế bào ác tính. Các lỗi bất thường về di truyền như chuyển đoạn nhiễm sắc thể đối ứng, xóa nhiễm sắc thể, đột biến điểm và thay đổi ngoại di truyền có thể ngăn chặn sự trưởng thành của tế bào gốc qua các giai đoạn tạo máu khác nhau, dẫn đến sự tăng sinh không kiểm soát của các tế bào bạch cầu chưa trưởng thành [6].
* Quá trình tạo tế bào máu bình thường và bệnh máu ác tính Các tế bào máu gồm hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu được cơ quan tạo máu sinh ra hàng ngày để thực hiện chức năng nuôi dưỡng, bảo vệ cơ thể. Cơ quan tạo máu ở người trưởng thành chủ yếu là tủy xương; ngoài ra hệ thống hạch bạch huyết, tuyến ức cùng tham gia vào quá trình tạo máu. Cấu tạo của cơ quan tạo máu là tổ chức tạo máu còn gọi là vi môi trường tạo máu và tế bào gốc tạo máu. Tạo máu là quá trình nhân lên của tế bào gốc kèm theo hiện tượng biệt hóa và trưởng thành để hình thành nên các tế bào chức năng.
Quá trình này được kiểm soát chặt chẽ, thông qua cơ chế điều hòa tạo máu. Cơ chế điều hòa 6 tạo máu hết sức phức tạp nhằm đảm bảo sinh vừa đủ số lượng tế bào theo yêu cầu của cơ thể [14]. Một sự bất thường trong tạo máu do các nguồn gốc khác nhau làm cho tế bào nhân lên quá mức mất sự kiểm soát bình thường của cơ thể hay nhân lên mà không biệt hóa, trưởng thành được đó là hiện tượng ác tính và hậu quả là bệnh máu ác tính [15], [16]. Sự tăng sinh mất kiểm soát kèm theo có hay không ức chế biệt hóa, trưởng thành có thể xảy ra ở các tế bào dòng tủy hay dòng lympho vì vậy người ta chia bệnh máu ác tính thành các bệnh ác tính dòng tủy và bệnh ác tính dòng lympho.
Bệnh máu ác tính là do tăng sinh các tế bào máu không kiểm soát được có thể kèm theo ức chế biệt hóa, trưởng thành. Như vậy, ở đây có hiện tượng mất kiểm soát sự nhân lên của tế bào và có thể kèm theo rối loạn biệt hóa của quá trình tạo máu. Những tế bào này ở trong tủy, máu hay tổ chức lympho. Khi phân tích vật chất di truyền (ADN và nhiễm sắc thể) các tế bào tạo máu ở những bệnh nhân này người ta phát hiện các bất thường và những bất thường đó có liên quan tới bệnh và thể bệnh.
Tất cả các hiện tượng này là do hoạt động của gen chi phối [17]. * Hoạt hóa gen ung thư ở bệnh máu ác tính - Chuyển đoạn và cấu trúc lại nhiễm sắc thể (NST): Chuyển một đoạn của NST này tới NST khác tạo nên sự sắp xếp mới, chuyển phần khởi động của gen này nối với phần gen khác làm gen mới này được phiên mã, hay chuyển phần cấu trúc gen này đến với phần cấu trúc của gen khác tạo ra gen lai mới, mã hóa một protein mới có hoạt tính tăng sinh tế bào. Bệnh bạch cầu kinh dòng bạch cầu do cơ chế này mà gây ra. Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph) là một NST đột biến gặp ở trên 90% bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng tủy.
Đây là một NST thuộc nhóm G được tạo ra do sự chuyển đoạn giữa nhánh dài của NST số 9 và NST số 22. Như vậy NST Ph1 là kết quả chuyển đoạn t (9;22) (q34; q11). Gen hỗn hợp 7 bcr-abl được tạo thành do kết quả chuyển đoạn t (9; 22) (q34; q11) tạo nên NST Ph1. Gen hỗn hợp bcr-abl được tìm thấy trên tất cả bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng tủy có NST Ph1 dương tính và cả trên các bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng tủy có NST Ph1 âm tính.
Do đó người ta đưa ra giả thiết rằng sự hình thành gen này đóng vai trò quan trọng nhất trong cơ chế bệnh sinh của bệnh bạch cầu mạn dòng tủy [16], [18]. Đột biến tạo ra gen tổ hợp bcr-abl và sản phẩm của gen này là protein p190 được coi là một trong những cơ chế gây bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, trong khi đột biến tương tự với sản phẩm là protein p210 là nguyên nhân gây bệnh bạch cầu mạn dòng bạch cầu hạt [15]. - Đột biến điểm: Khi có sự thay đổi thành phần hoặc số lượng các nucleotid trên ADN sẽ gây nên đột biến điểm. Đó là các dạng thêm bớt, thay thế hay đảo vị trí của một vài cặp nucleotid trên gen.
Ví dụ: protein sản phẩm của gen RAS có chức năng truyền tin trong tế bào bằng cách phân giải GTP thành GDP. Theo Hoffbrand thì oncogen RAS khi bị đột biến ở các bộ ba mã hóa 12, 13 hoặc 61 sẽ tạo ra protein mới. Protein này có khả năng phân giải cao làm tế bào phản ứng quá mạnh với chất kích thích và là nguyên nhân của nhiều bệnh ác tính [19]. - Nhân gen: Có nhiều nghiên cứu cho thấy thừa NST 8 sẽ thừa gen MYC và gây bệnh bạch cầu [20].
Phân loại Cách tiếp cận hiện tại để phân loại bệnh bạch cầu dựa trên hệ thống của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2016 (Phân loại Bệnh bạch cầu). Phân loại của WHO dựa trên sự kết hợp của các đặc điểm lâm sàng, hình thái học, miễn dịch và di truyền [21]. Bệnh bạch cầu thường được phân loại dựa theo: Cấp tính hoặc mạn tính dựa trên tỷ lệ phần trăm của các tế bào non hoặc bạch cầu trong tủy xương hoặc máu. Dòng tủy hoặc lympho dựa trên dòng tế bào ác tính.