ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ th ng là tình trang viêm mạn tính, tổn thương đa cơ quan bao gồm da, khớp, phổi, tim, thận và hệ th ng thần kinh.1 Tổn thương thận trong lupus hay viêm thận lupus xảy ra khoảng 50-75% bệnh nhi mắc lupus lúc khởi phát bệnh và có thể lên đến 90% sau 2 năm khởi phát bệnh.1,2 Viêm thận lupus có diễn biến đặc trưng bởi các đợt ổn định xen kẽ những đợt hoạt động, là nguyên nhân chính dẫn đến suy thận mạn giai đoạn cu i và tử vong ở bệnh nhân lupus.2,3,4 Đặc biệt, nguy cơ tử vong ở nhóm bệnh nhi viêm thận lupus cao hơn người lớn.5 Vì vậy chuẩn đoán và điều trị sớm viêm thận lupus đóng vai trò rất quan trọng. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm thận lupus hiện nay phụ thuộc rất nhiều vào sinh thiết thận6,7, nhưng đó là một thủ thuật xâm lấn có thể xảy ra các biến chứng như chảy máu, nhiễm trùng, và chỉ thực hiện được ở một s bệnh viện lớn. Hơn nữa, sinh thiết thận không thể dự đoán đợt bùng phát sắp xảy ra ở bệnh nhân viêm thận lupus. Thang điểm SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) đã chứng minh có độ tin cậy cao trong đánh giá mức độ hoạt động của lupus và đang được áp dụng tại nhiều trung tâm nghiên cứu trên cả người lớn và trẻ viêm thận lupus.8,9 Tuy nhiên thang điểm SLEDAI đánh giá trên 24 tiêu chí, ở 8 hệ cơ quan gồm cả biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng gây khó khăn trong chẩn đoán sớm đợt hoạt động của lupus.
Do đó, nhu cầu cấp thiết là xác định các dấu ấn sinh học của viêm thận lupus giúp chẩn đoán, theo dõi mức độ hoạt động của thận, dự báo tổn thương mô bệnh học thận và đợt bùng phát bệnh. Hiện tại có rất ít nghiên cứu tìm hiểu các dấu ấn sinh học dự đoán bệnh lý thận, đặc biệt ở trẻ em. Viêm thận là bệnh tự miễn, đặc trưng bởi cơ chế kích thích tăng sinh tế bào lympho, tăng cường sản xuất các tự kháng thể ch ng lại các tự kháng nguyên, tạo thành phức hợp miễn dịch lắng đọng tại các tổ chức và gây tổn 2 thương. Từ năm 2005, Baudler đã chứng minh yếu t tăng trưởng gi ng insulin (IGF-I) làm tăng sinh tế bào B, từ đó tăng cường sản xuất globulin miễn dịch.10 Các protein mang yếu t tăng trưởng gi ng insulin IGFBPs (Insulin-like Growth Factor Binding Proteins) đóng một vai trò quan trọng trong điều chỉnh sự kết dính, di chuyển, tăng trưởng và chết theo chương trình của tế bào bào thông qua các cơ chế phụ thuộc IGF và không phụ thuộc vào IGF.11 Nghiên cứu của Simone đã cho thấy sự tham gia của IGFBP-2 trong sự tăng sinh tế bào lympho.12 Các báo cáo về các IGFBP như một dấu ấn sinh học trong các bệnh tự miễn thì chỉ có IGFBP-2 và 4 tăng cao có ý nghĩa trong bệnh SLE.13 IGFBP ‐ 2 là IGFBP có nồng độ cao thứ hai trong huyết thanh.14 Hơn nữa, một s nghiên cứu đã báo cáo sự tăng biểu hiện của IGFBP-2 trong viêm thận có kháng thể kháng màng đáy cầu thận15, viêm thận IgA,15 và hội chứng thận hư ở trẻ em16.
IGFBP-2 còn là một yếu t dự báo sự suy giảm chức năng thận theo chiều dọc ở bệnh nhân tiểu đường typ 2.17 Tại Việt Nam, các nghiên cứu về dấu ấn sinh học mới trong bệnh lupus còn hạn chế. Xuất phát từ câu hỏi nghiên cứu liệu IGFBP-2 có thể là dấu ấn sinh học dự đoán mức độ tổn thương giải phẫu bệnh và các đợt tiến triển của bệnh nhân viêm thận lupus hay không, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: ―Mối liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupus‖ với 3 mục tiêu: 1. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với một số chỉ số xét nghiệm và mức độ tổn thương mô bệnh học của bệnh nhi viêm thận lupus tại bệnh viện Nhi Trung ương. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với mức độ hoạt động của bệnh nhi viêm thận lupus tại bệnh viện Nhi Trung ương.
Phân tích mối liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupus tại bệnh viện Nhi Trung ương. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Định nghĩa Lupus ban đỏ hệ th ng (Systemic Lupus Erythematosus - SLE) là bệnh tự miễn tổn thương đa cơ quan với biểu hiện lâm sàng đa dạng. Bệnh được đặc trưng bởi sự r i loạn hệ th ng miễn dịch gây tăng sản xuất các tự kháng thể khác nhau, sau đó hình thành và lắng đọng các phức hợp miễn dịch gây viêm mạch máu và mô liên kết.
Dịch tễ học lupus ban đỏ hệ thống Tỷ lệ bệnh nhân SLE từ 18 tuổi trở xu ng chiếm tới 20%.19 Tỷ lệ hiện mắc SLE ở trẻ em và trẻ thanh thiếu niên thay đổi theo chủng tộc và độ tuổi các bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu.19 SLE ở trẻ vị thành niên là một bệnh hiếm gặp, với tỷ lệ mắc 0,3-0,9 / 100.000 trẻ mỗi năm và tỷ lệ hiện mắc là 3,3-8,8 / 100.000 trẻ với tỷ lệ hiện mắc cao hơn ở các nhóm dân s không phải da trắng bao gồm cả người châu Á.20 Độ tuổi trung bình lúc chẩn đoán khởi phát bệnh là 11-12 tuổi, hiếm gặp ở trẻ dưới 5 năm tuổi và 80% là nữ.21 Tổn thương thận xảy ra ở 50-75% trẻ SLE khi khởi phát và 90% phát triển thành viêm thận lupus (Lupus Nephritis - LN) trong vòng 2 năm sau chẩn đoán. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh viêm thận lupus 1. Nguyên nhân SLE là bênh tự miễn mà nguyên nhân gây bệnh vẫn chưa rõ ràng nhưng hầu hết các tác giả đều th ng nhất nguyên nhân là do sự kết hợp giữa yếu t di truyền với các yếu t khác như miễn dịch, hormone nữ và môi trường. Tự kháng nguyên là sản phẩm tương tác giữa các yếu t di truyền, môi trường, và miễn dịch dẫn đến khuếch đại hiệu ứng miễn dịch thông qua cả hai cơ chế miễn dịch bẩm sinh và mắc phải, và khởi phát bệnh tự miễn 22.
Yếu tố di truyền Tỷ lệ mắc SLE ở cặp song sinh cùng trứng là 40-60%.23 Các nghiên cứu về di truyền của bệnh SLE đã xác định được hơn 30 gen có khuynh hướng mắc bệnh SLE cao (phụ lục 1). Một s đoạn gen liên quan đến khả năng dễ mắc bệnh, tăng mức độ nghiêm trọng của bệnh.24 Ceccarelli (2015) đã công b các gen liên quan đến các biểu hiện lâm sàng bệnh SLE và các bệnh tự miễn, trong đó tổn thương viêm thận lupus liên quan đến các gen HLADR2, HLADR3 rs2187668, STAT4 rs7574865, rs11889341, rs7568275, rs7582694; ITGAM rs1143683, rs1143679; IRF5 rs2004640, rs2079197, rs10488631; IRF7 rs4963128; TNFS4 rs2205960; DNAse I Q222R.25 Kích hoạt môi trường/ Đáp ứng miễn dịch tiên phát nhiễm trùng/nội sinh Tế bào chết theo chương trình Tế bào thực bào Tế bào gai Phức hợp miễn dịch Tương bào Đáp ứng miễn dịch thứ phát Tự kháng thể Ghi chú: BCR, thụ thể tế bào B; IFN, interferon; IL, interleukin; SLE, lupus ban đỏ hệ thống; TCR, thụ thể tế bào T; TLR, thụ thể Toll-like Hình 1. Mô hình gen di truyền liên kết SLE trong đáp ứng miễn dịch26 Hình a: Xử lý và thanh lọc kháng nguyên nhân. Các yếu t kích hoạt từ môi trường gây ra chết tế bào theo chương trình và giải phóng các kháng nguyên nhân có thể tổn thương tế bào thực bào (gồm đại thực bào và bạch cầu trung tính), làm cho quá trình thanh lọc kháng nguyên nhân bị khiếm khuyết.
Hình b: Tín hiệu TLR-IFN. Yếu t kích hoạt môi trường gồm tia cực tím, thu c khử methyl và virus có thể sản xuất DNA hoặc RNA, dẫn đến kích hoạt TLRs, bài tiết IFN I. Hình c: Dẫn truyền tín hiệu trong các đáp ứng miễn dịch thích ứng. Các kháng nguyên nhân trình diện trên các tế bào gai kích hoạt một chuỗi đáp ứng miễn dịch tạo thành các tự kháng thể và phức hợp miễn dịch.
Quá trình này được khuếch đại bởi cả hai phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng. Yếu tố môi trường Các yếu t môi trường làm bùng phát SLE gồm ánh sáng cực tím, thu c khử methyl và nhiễm trùng do virus nội sinh hoặc tác nhân gi ng virus. Ánh sáng mặt trời là yếu t môi trường rõ ràng nhất có thể khởi phát và làm trầm trọng hơn bệnh SLE. Một s loại thu c có thể kích thích sản xuất tự kháng thể, tuy nhiên hầu hết trong s đó không gây ra bệnh tự miễn.
Hơn 100 loại thu c được thông báo có thể gây lupus bao gồm một s tác nhân sinh học mới và các thu c kháng virus. Mặc dù cơ chế bệnh sinh của lupus do thu c chưa rõ ràng nhưng yếu t di truyền đóng vai trò quan trọng, đặc biệt là các loại thu c chuyển hóa bởi acetyl hóa như procainamide và hydralazine. Yếu tố nội tiết Trong hầu hết các nghiên cứu về SLE ở người lớn và trẻ em cho thấy nữ giới và trẻ gái tuổi vị thành niên có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nam giới (tỉ lệ 7- 9/1).1,27 Estrogen có nhiều tác dụng miễn dịch, bao gồm điều hòa đáp ứng miễn dịch tiên phát và thứ phát, thay đổi s lượng tế bào giải phóng immunoglobulin, ảnh hưởng đến sự trình diện kháng nguyên trên tế bào gai và đại thực bào, điều chỉnh các đáp ứng tế bào Th1 và Th2. Sinh bệnh học và cơ chế bệnh sinh của viêm thận lupus 1.
Sinh bệnh học Đặc trưng của bệnh SLE là phản ứng miễn dịch ch ng lại kháng nguyên nhân nội sinh. Các tự kháng nguyên được khởi nguồn từ các tế bào chết theo chương trình, trong đó có mảnh vụn tế bào, các axit nucleic và nucleotid. Các sản phẩm này được trình diện bởi các tế bào gai để dẫn đến kích hoạt tế bào 6 lympho T và giúp biệt hóa tế bào lympho B sản xuất tự kháng thể. Từ đó hình thành phức hợp miễn dịch lắng đọng ở các mô trong đó có thận.
Cơ chế bệnh sinh Có hai cơ chế trong SLE là: cơ chế tự miễn và cơ chế viêm gây tổn thương cơ quan đích. - Cơ chế tự miễn: Các tế bào chết theo chương trình là nguồn g c của các tự kháng nguyên. Các tế bào này chứa các mảnh vụn tế bào, axit nucleic kích thích sản xuất Interferon Alfa (IFN-α), thúc đẩy tự miễn dịch bằng cách tự tấn công và phá hủy các tế bào thông qua kích hoạt các tế bào kháng nguyên (hình 1.