Luận Văn Thạc Sĩ: Nghiên Cứu Tổng Hợp và Chuyển Hóa Hợp Chất 2-Aminochromen Thế

Luận văn thạc sĩ nghiên cứu hus nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số hợp chất 2 aminochromen thế, khảo sát thực trạng, phân tích nguyên nhân, đề xuất giải pháp cải thiện thực

• Tác giả: Nguyễn Thị Mai
• Người hướng dẫn: TS. Hoàng Thị Kim Vân
• Trường học: Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên
• Chuyên ngành: Hóa Học Hữu Cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Và Chuyển Hóa Một Số Hợp Chất 2-Aminochromen Thế
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sĩ
• Năm xuất bản: 2016
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Tổng quan về chromen
• 1.2. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Chromen
• 1.3. Những phương pháp chung để tổng hợp 2-amino-4H-chromen
• 1.4. Tính chất hóa học của dẫn xuất 2-amino-3-cyano-4H-chromen
• 1.4.1. Phản ứng với acid formic
• 1.4.2. Phản ứng với phenylisocyanat
• 1.4.3. Phản ứng với anhydrit acetic
• 1.4.4. Phản ứng với ure, thioure, semicarbazid, thiosemicarbazid
• 1.4.5. Phản ứng với formamid
• 1.4.6. Phản ứng với cyclohexanon
• 1.4.7. Phản ứng với carbon disulfide trong pyridin
• 1.4.8. Phản ứng với malononitril
• 1.5. Tổng quan về chất lỏng ion
• 1.6. Vai trò của chất lỏng ion trong phản ứng hữu cơ
• 1.7. Cấu trúc của một số các chất lỏng thường gặp
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Tổng hợp các hợp chất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril (4a-j)
• 2.2. 2-Amino-4-phenyl-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril (4a)
• 2.3. Tổng hợp các hợp chất 2-amino-4-aryl-7-propargyloxy-4H-chromen-3-carbonitril
• 2.4. 2-Amino-4-phenyl-7-propargyloxy-4H-chromen-3-carbonitril (6a)
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp một số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxyl-4H-chromen-3-carbonitril
• 3.2. Tổng hợp một số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-propargyloxy-4H-chromen-3-carbonitril
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Hợp Chất 2 Aminochromen

Hợp chất 2-Aminochromen là một trong những nhóm hợp chất hữu cơ quan trọng trong hóa học hữu cơ. Chúng có cấu trúc đặc trưng và nhiều hoạt tính sinh học có ích. Nghiên cứu về 2-Aminochromen không chỉ giúp hiểu rõ hơn về tính chất hóa học mà còn mở ra nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng các dẫn xuất của 2-Aminochromen có khả năng kháng vi khuẩn, chống ung thư và nhiều hoạt tính sinh học khác.

1.1. Cấu Trúc Và Tính Chất Hóa Học Của 2 Aminochromen

Cấu trúc của 2-Aminochromen bao gồm một vòng benzen và một vòng pyran, tạo nên tính chất hóa học đặc trưng. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng 2-Aminochromen có khả năng tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau, từ phản ứng ngưng tụ đến phản ứng oxi hóa.

1.2. Hoạt Tính Sinh Học Của Các Dẫn Xuất 2 Aminochromen

Các dẫn xuất của 2-Aminochromen đã được chứng minh có nhiều hoạt tính sinh học, bao gồm khả năng kháng vi khuẩn và chống ung thư. Nghiên cứu cho thấy rằng các hợp chất này có thể được sử dụng trong điều trị nhiều bệnh lý khác nhau, từ bệnh nhiễm trùng đến các bệnh lý ung thư.

II. Vấn Đề Trong Nghiên Cứu Hợp Chất 2 Aminochromen

Mặc dù có nhiều tiềm năng, nghiên cứu về 2-Aminochromen vẫn gặp phải một số thách thức. Việc tổng hợp các hợp chất này thường gặp khó khăn do tính không ổn định của chúng trong điều kiện môi trường khác nhau. Ngoài ra, việc xác định cấu trúc và tính chất của các dẫn xuất cũng là một vấn đề cần được giải quyết.

2.1. Thách Thức Trong Tổng Hợp Hợp Chất 2 Aminochromen

Quá trình tổng hợp 2-Aminochromen thường gặp khó khăn do các phản ứng hóa học phức tạp và điều kiện phản ứng khắt khe. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng là rất cần thiết để đạt được hiệu suất cao.

2.2. Khó Khăn Trong Việc Xác Định Cấu Trúc

Việc xác định cấu trúc của các dẫn xuất 2-Aminochromen thường gặp khó khăn do sự tương tác giữa các nhóm chức và tính không ổn định của chúng. Các phương pháp phân tích hiện đại như NMR và IR đã được áp dụng để giải quyết vấn đề này.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Hợp Chất 2 Aminochromen Hiệu Quả

Để tổng hợp hợp chất 2-Aminochromen, nhiều phương pháp khác nhau đã được phát triển. Các phương pháp này không chỉ giúp tăng hiệu suất tổng hợp mà còn giảm thiểu các phản ứng phụ không mong muốn. Một số phương pháp tiêu biểu bao gồm phản ứng ngưng tụ và phản ứng oxi hóa.

3.1. Phương Pháp Ngưng Tụ Để Tổng Hợp 2 Aminochromen

Phương pháp ngưng tụ là một trong những phương pháp phổ biến nhất để tổng hợp 2-Aminochromen. Phương pháp này thường sử dụng phenol và aldehyd để tạo ra sản phẩm mong muốn với hiệu suất cao.

3.2. Phương Pháp Oxi Hóa Trong Tổng Hợp 2 Aminochromen

Phương pháp oxi hóa cũng được sử dụng để tổng hợp 2-Aminochromen. Phương pháp này thường áp dụng các chất oxi hóa mạnh để chuyển đổi các tiền chất thành sản phẩm cuối cùng.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Hợp Chất 2 Aminochromen

Hợp chất 2-Aminochromen có nhiều ứng dụng thực tiễn trong y học và công nghiệp. Chúng được sử dụng trong sản xuất thuốc, mỹ phẩm và các sản phẩm hóa học khác. Nghiên cứu cho thấy rằng các dẫn xuất của 2-Aminochromen có thể cải thiện hiệu quả điều trị nhiều bệnh lý.

4.1. Ứng Dụng Trong Y Học

Các dẫn xuất 2-Aminochromen đã được nghiên cứu và ứng dụng trong điều trị nhiều bệnh lý, bao gồm bệnh ung thư và các bệnh nhiễm trùng. Nghiên cứu cho thấy rằng chúng có thể cải thiện hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ.

4.2. Ứng Dụng Trong Công Nghiệp

Ngoài y học, 2-Aminochromen còn được sử dụng trong sản xuất mỹ phẩm và các sản phẩm hóa học khác. Chúng có khả năng tạo màu và cải thiện tính chất của sản phẩm, từ đó nâng cao giá trị thương mại.

V. Kết Luận Về Nghiên Cứu Hợp Chất 2 Aminochromen

Nghiên cứu về hợp chất 2-Aminochromen đã mở ra nhiều hướng đi mới trong hóa học hữu cơ. Mặc dù còn nhiều thách thức, nhưng tiềm năng ứng dụng của chúng trong y học và công nghiệp là rất lớn. Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp và khám phá thêm các hoạt tính sinh học của các dẫn xuất mới.

5.1. Tương Lai Của Nghiên Cứu Hợp Chất 2 Aminochromen

Tương lai của nghiên cứu hợp chất 2-Aminochromen hứa hẹn sẽ mang lại nhiều phát hiện mới. Các nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn và khám phá thêm các ứng dụng trong y học.

5.2. Đề Xuất Hướng Nghiên Cứu Mới

Đề xuất các hướng nghiên cứu mới có thể bao gồm việc khám phá các dẫn xuất mới của 2-Aminochromen và đánh giá hoạt tính sinh học của chúng. Điều này sẽ giúp mở rộng kiến thức về hợp chất này và ứng dụng của nó trong thực tiễn.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Hơn 70% các loại thuốc điều trị y học hiện đại trên toàn cầu có cấu trúc bắt nguồn từ các hợp chất dị vòng. Trong số các hệ dị vòng chứa oxy, khung phân tử 4H-chromen (benzopyran) đóng vai trò then chốt nhờ sở hữu phổ hoạt tính sinh học phong phú như kháng khuẩn, kháng nấm, chống đông máu, hạ huyết áp và ức chế tế bào ung thư. Dù vậy, việc tìm kiếm các quy trình tổng hợp xanh, tiết kiệm năng lượng và hạn chế dung môi hữu cơ độc hại đối với nhóm hợp chất này vẫn là thách thức lớn trong ngành hóa dược.

Mục tiêu trọng tâm của nghiên cứu là xây dựng quy trình tổng hợp hiệu quả 10 dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril thông qua phản ứng ba thành phần có xúc tác chất lỏng ion thân thiện môi trường, đồng thời thực hiện chuyển hóa O-propargyl hóa thành công 10 hợp chất mới 2-amino-4-aryl-7-propargyloxy-4H-chromen-3-carbonitril nhằm cung cấp tiền chất cho phản ứng hóa học liên kết tiếp theo.

Đề tài được tiến hành thực nghiệm trong năm 2016 tại Phòng Thí nghiệm Tổng hợp Hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên thuộc Đại học Quốc gia Hà Nội. Công trình đã đạt hiệu suất tổng hợp nhân chromen từ 44% đến 93% và hiệu suất chuyển hóa propargyl ether vượt trội đạt từ 90% đến 98%. Kết quả này mang lại giá trị thực tiễn to lớn trong nghiên cứu cấu trúc hóa dược và công nghệ tổng hợp hữu cơ hiện đại.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng lý thuyết hóa học dị vòng benzopyran, tập trung vào cấu trúc 4H-chromen với các vị trí phản ứng hoạt động tại nhóm amin số 2, nitril số 3 và hydroxyl số 7. Khung phân tử này được chứng minh có khả năng kích hoạt kênh kali và ức chế enzyme aminopeptidase điều hòa insulin, hỗ trợ cải thiện trí nhớ và điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh.

Cơ chế phản ứng dựa trên lý thuyết phản ứng ngưng tụ đa thành phần. Quá trình bắt đầu từ phản ứng ngưng tụ Knoevenagel giữa andehit thơm và malononitril tạo ra dẫn xuất alkyliden malononitril trung gian. Hợp chất này tiếp tục tham gia phản ứng cộng Michael với phân tử resorcinol giàu điện tử, sau đó trải qua quá trình đóng vòng nội phân tử để hình thành khung 4H-chromen.

Nghiên cứu ứng dụng lý thuyết Hóa học xanh thông qua chất lỏng ion 1-butyl-3-methylimidazolium hydroxide làm xúc tác cơ bản. Đây là muối hữu cơ dạng lỏng có nhiệt độ nóng chảy dưới 100°C, áp suất hơi cực thấp, không gây cháy nổ, có khả năng phân ly ion tốt và đóng vai trò như một môi trường phản ứng kiêm xúc tác xanh có thể tái sử dụng.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu lựa chọn cỡ mẫu gồm 10 dẫn xuất andehit thơm khác nhau để phản ứng với resorcinol và malononitril. Phương pháp chọn mẫu có chủ đích được áp dụng nhằm khảo sát toàn diện ảnh hưởng của các nhóm thế hút điện tử, nhóm đẩy điện tử cũng như hiệu ứng không gian lập thể tại các vị trí ortho, meta và para trên vòng benzen đối với tốc độ phản ứng và hiệu suất tạo thành sản phẩm.

Quy trình thực nghiệm được triển khai qua 2 giai đoạn chính: Giai đoạn 1 tiến hành phản ứng ba thành phần gồm 5 mmol resorcinol, 5 mmol malononitril và 5 mmol benzaldehyd thế trong 10 ml ethanol 96%, sử dụng 0,05 ml chất lỏng ion hòa tan trong 30 ml nước ở nhiệt độ phòng trong thời gian 24 giờ. Giai đoạn 2 thực hiện phản ứng O-propargyl hóa 10 mmol dẫn xuất hydroxy-chromen với 10 mmol propargyl bromid cùng 15 mmol kali carbonat khan trong 100 ml aceton ở nhiệt độ 50 đến 70°C trong 20 đến 24 giờ.

Phương pháp phân tích cấu trúc bao gồm đo điểm nóng chảy trên máy mao quản STUART SMP3, đo phổ hồng ngoại FTIR ép viên KBr trên máy Nicolet Magna 760 và đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR cùng 13C NMR trên thiết bị Bruker Advance 500 MHz sử dụng dung môi DMSO-d6. Lý do lựa chọn hệ phổ phân giải cao 500 MHz là để phân tích chính xác các vân phổ proton và cacbon, giúp chứng minh tuyệt đối tính chọn lọc vị trí của phản ứng O-alkyl hóa mà không làm ảnh hưởng đến nhóm amin trên phân tử.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Nghiên cứu đã tổng hợp thành công 10 dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril với hiệu suất trung bình đạt trên 76%. Dẫn xuất mang nhóm thế 3-methoxy đạt hiệu suất cao nhất lên tới 93%, tiếp đến là dẫn xuất 2-clo đạt 92% và dẫn xuất 3-nitro đạt 91%. Hiệu suất thấp nhất ghi nhận ở dẫn xuất 4-clo đạt 44% do tính tan và đặc tính phân cực trong dung môi phản ứng.

Giai đoạn chuyển hóa O-propargyl hóa đã điều chế thành công 10 hợp chất mới thuộc nhóm 2-amino-4-aryl-7-propargyloxy-4H-chromen-3-carbonitril với hiệu suất rất cao từ 90% đến 98%. Trong đó, dẫn xuất chứa nhóm thế 4-clo và 4-isopropyl đạt hiệu suất tối đa 98%, dẫn xuất 4-methoxy đạt 97%, các dẫn xuất không thế và dẫn xuất chứa nhóm 2-methoxy đều đạt mức 96%.

Phản ứng propargyl hóa thể hiện tính chọn lọc khu vực tuyệt đối. Quá trình ghép nối gốc propargyl chỉ xảy ra tại vị trí nhóm hydroxyl số 7 của vòng chromen, hoàn toàn không xảy ra phản ứng phụ N-alkyl hóa tại nhóm amin ở vị trí số 2, giúp sản phẩm thu được có độ tinh khiết hóa học rất cao sau khi kết tinh lại.

Thảo luận kết quả

Cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được chứng minh rõ ràng thông qua dữ liệu phổ. Trên phổ hồng ngoại của chuỗi hợp chất hydroxy-chromen, tín hiệu dải hấp thụ nhóm OH xuất hiện ở tần số 3500 cm-1, nhóm amin trong vùng 3477 đến 3250 cm-1 và nhóm nitril tại 2203 đến 2186 cm-1. Khi chuyển hóa thành dẫn xuất propargyloxy, dải hấp thụ của nhóm hydroxyl biến mất hoàn toàn, thay vào đó là sự xuất hiện đồng thời của liên kết C≡C ở tần số 2133 đến 2117 cm-1 và liên kết ≡C-H tại vùng 3384 đến 3329 cm-1.

Trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR 500 MHz, proton H-4 của vòng dị vòng chromen cho tín hiệu singlet đặc trưng trong khoảng 4,50 đến 4,95 ppm. Proton của nhóm -OCH2- propargyl xuất hiện dưới dạng tín hiệu doublet tại 4,81 ppm với hằng số tương tác spin-spin J = 2,5 Hz, trong khi proton acetylenic -C≡CH cho tín hiệu triplet tại 3,58 đến 3,60 ppm. Tín hiệu nhóm amin 2-NH2 vẫn giữ nguyên ở vùng 6,87 đến 7,11 ppm, khẳng định nhóm chức này không bị alkyl hóa.

Dữ liệu thực nghiệm của đề tài có thể được trình bày trực quan thông qua bảng đối chiếu nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất phản ứng giữa hai chuỗi chất, kết hợp biểu đồ cột so sánh tương quan giữa độ âm điện của các nhóm thế trên vòng benzen với tốc độ phản ứng. Các nhóm thế hút điện tử hoặc đẩy điện tử ở vị trí meta nhìn chung tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng đóng vòng nhanh với hiệu suất vượt trội trên 90%.

Đề xuất và khuyến nghị

Thứ nhất, tối ưu hóa quy trình tái sinh và tái sử dụng xúc tác chất lỏng ion 1-butyl-3-methylimidazolium hydroxide. Nhóm nghiên cứu thực nghiệm cần tiến hành đánh giá khả năng thu hồi xúc tác sau phản ứng, hướng tới mục tiêu tái sử dụng tối thiểu 5 chu kỳ liên tiếp mà vẫn duy trì hiệu suất tổng hợp trên 85%, thực hiện hoàn thành trong 6 tháng.

Thứ hai, mở rộng hướng ứng dụng của các hợp chất propargyl ether mới thông qua phản ứng hóa học liên kết Click Chemistry. Các nhà nghiên cứu hóa dược nên sử dụng 10 dẫn xuất propargyloxy-chromen này làm nguyên liệu để ghép nối với các azide hữu cơ hoặc phân tử đường glycozit, nhằm tạo ra hệ dị vòng lai triazole-chromen có tiềm năng kháng virus và chống ung thư cao trong lộ trình 12 tháng.

Thứ ba, triển khai sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro và mô phỏng gắn kết phân tử in silico. Các phòng thí nghiệm sinh học dược phẩm cần phối hợp để thử nghiệm hoạt tính ức chế enzyme aminopeptidase và khả năng kháng các chủng vi khuẩn, nấm gây bệnh đối với toàn bộ 20 hợp chất đã tổng hợp, đặt mục tiêu hoàn thành trong vòng 9 tháng.

Thứ tư, nghiên cứu nâng quy mô tổng hợp từ phòng thí nghiệm lên quy mô pilot bán công nghiệp. Đơn vị chuyển giao công nghệ cần thiết kế quy trình tổng hợp liên tục một nồi, giúp giảm 40% lượng dung môi tiêu thụ và rút ngắn thời gian phản ứng từ 24 giờ xuống dưới 8 giờ trong kế hoạch 18 tháng tới.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Học viên cao học và nghiên cứu sinh chuyên ngành Hóa học Hữu cơ, Hóa Dược và Hóa học Thiên nhiên có thể khai thác quy trình tổng hợp đa thành phần và kỹ thuật phân tích phổ 1H NMR, 13C NMR 500 MHz để phục vụ các đề tài nghiên cứu dị vòng chứa oxy.

Các nhà khoa học và dược sĩ tại các viện nghiên cứu phát triển thuốc tìm thấy trong luận văn nguồn dữ liệu phong phú về 10 hợp chất propargyl ether mới, đóng vai trò là những chất khung giàu tiềm năng để thiết kế các loại thuốc ức chế enzyme và kháng khuẩn thế hệ mới.

Giảng viên và sinh viên các trường đại học khối Khoa học Tự nhiên, Y Dược có thể sử dụng toàn bộ nội dung lý thuyết, cơ chế phản ứng ngưng tụ Knoevenagel - Michael và các bảng số liệu phổ chuẩn làm tài liệu giảng dạy và học tập chuyên sâu.

Kỹ sư hóa chất và chuyên viên nghiên cứu phát triển tại các doanh nghiệp sản xuất hóa chất tinh khiết có thể tham khảo phương pháp sử dụng xúc tác chất lỏng ion để cải tiến công nghệ tổng hợp xanh, tiết kiệm năng lượng và giảm thiểu chất thải độc hại.

Câu hỏi thường gặp

Chất lỏng ion đóng vai trò gì trong phản ứng tổng hợp 2-aminochromen? Chất lỏng ion 1-butyl-3-methylimidazolium hydroxide đóng vai trò vừa là dung môi phân cực thân thiện môi trường vừa là chất xúc tác bazơ mạnh. Nó giúp kích hoạt phản ứng ngưng tụ giữa andehit và malononitril ở nhiệt độ phòng, rút ngắn thời gian phản ứng và giúp sản phẩm kết tủa dễ dàng với hiệu suất cao trên 80%.

Phản ứng propargyl hóa có làm biến đổi nhóm amin ở vị trí số 2 không? Không. Phản ứng propargyl hóa sử dụng bazơ kali carbonat trong aceton có tính chọn lọc vị trí tuyệt đối. Nhóm 7-hydroxyl có tính axit cao hơn nhiều so với nhóm 2-amin nên bị deproton hóa trước và tham gia phản ứng O-alkyl hóa hoàn toàn, giữ nguyên vẹn nhóm amin như được chứng minh trên phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân.

Dấu hiệu nào trên phổ NMR giúp nhận biết khung 4H-chromen đã hình thành? Dấu hiệu đặc trưng nhất trên phổ 1H NMR là tín hiệu singlet của proton gắn tại cacbon C-4 xuất hiện trong khoảng độ dịch chuyển hóa học 4,50 đến 4,95 ppm. Đồng thời, trên phổ 13C NMR, nguyên tử cacbon C-2 gắn với dị tố oxy và nhóm amin xuất hiện ở vùng 160,1 đến 161,4 ppm và cacbon nhóm nitril xuất hiện tại 119,6 đến 121,2 ppm.

Nhóm thế nào trên vòng andehit cho hiệu suất tổng hợp chromen cao nhất? Dẫn xuất chứa nhóm thế 3-methoxy trên nhân thơm đạt hiệu suất tổng hợp cao nhất là 93%, tiếp theo là nhóm 2-clo đạt 92% và 3-nitro đạt 91%. Hiệu ứng không gian và sự phân bố điện tử của các nhóm thế này tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng cộng đóng vòng xảy ra êm dịu.

Các dẫn xuất 7-propargyloxy-4H-chromen có ứng dụng thực tế nào nổi bật? Nhóm chức propargyl chứa liên kết ba C≡C đầu mạch là cấu phần then chốt cho phản ứng hóa học liên kết cộng đóng vòng với các hợp chất azide. Ứng dụng nổi bật nhất là tổng hợp các hệ phân tử lai cấu trúc với đường glycozit hoặc dị vòng triazole để phát triển các loại thuốc kháng virus viêm gan, HIV và thuốc chống ung thư.

Kết luận

• Đã tổng hợp thành công 10 dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril bằng phản ứng ba thành phần có xúc tác xanh chất lỏng ion với hiệu suất đạt từ 44% đến 93%.
• Đã chuyển hóa thành công 10 hợp chất mới thuộc nhóm 2-amino-4-aryl-7-propargyloxy-4H-chromen-3-carbonitril đạt hiệu suất rất cao từ 90% đến 98%.
• Xác định và minh chứng tường minh cấu trúc hóa học của toàn bộ 20 hợp chất thông qua hệ phổ FTIR, 1H NMR và 13C NMR độ phân giải 500 MHz.
• Khẳng định tính chọn lọc vị trí tuyệt đối của phản ứng O-propargyl hóa nhóm 7-hydroxy mà không ảnh hưởng đến nhóm amin tại vị trí số 2.
• Cung cấp chuỗi tiền chất dị vòng mới có độ tinh khiết cao, phục vụ hiệu quả cho các nghiên cứu hóa học liên kết và sàng lọc hoạt tính sinh học trong hóa dược.

Đóng góp lớn nhất của công trình là xây dựng thành công quy trình tổng hợp xanh, hiệu suất cao cho hệ dị vòng 4H-chromen và mở ra chuỗi dẫn xuất propargyl ether mới đầy triển vọng. Trong kế hoạch 6 đến 12 tháng tới, các nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung sàng lọc hoạt tính kháng sinh, kháng nấm và thử nghiệm phản ứng Click Chemistry trên các hợp chất này. Độc giả và các nhóm nghiên cứu quan tâm có thể ứng dụng trực tiếp quy trình thực nghiệm được trình bày trong luận văn để phát triển các cấu trúc phân tử có hoạt tính sinh học cao.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 – TỔNG QUAN 1. Tổng quan về chromen 1. Cấu trúc Chromen (benzopyran) là một thành phần cấu trúc quan trọng trong các hợp chất thiên nhiên và nó được đặc biệt quan tâm vì có rất nhiều các hoạt tính sinh học có ích. Đây là một hệ thống dị vòng bao gồm một vòng benzen gắn với một vòng pyran.

Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc như chroman, 2H-chromen và 4H-chromen (Hình 1. O O O Chroman 2H-Chromen 4H-Chromen Hình 1. Một số khung cấu trúc của Benzopyran 1. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Chromen Sự phân lập 2H-chromen trong tự nhiên đã được báo cáo trong rất nhiều các tài liệu.

Ví dụ về gần đây các hợp chất được báo cáo bao gồm 5,7-dimetoxy-2- methyl-2H-chromen và 5,7-dimetoxy-2,8-dimethyl-2H-chromen (Hình 1. 2), cả hai đều được phân lập từ tinh dầu lá Calyptranthes tricona, có hoạt tính kháng nấm mạnh. CH3 CH3 CH3 O O CH3 O O CH3 O O H3C H3C Hình 1. Cấu trúc của 5,7-dimethoxy-2-methyl-2H-chromen và 5,7- dimethoxy-2,8-dimethyl-2H-chromen 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Trái ngược với 2H-chromen, các hợp chất 4H-chromen khá khác thường và chỉ có một vài sản phẩm tự nhiên có chứa cấu trúc này được phân lập.

7-hydroxy-6- methoxy-4H-chromen (Hình 1. 3) là một ví dụ cho 4H-chromen tự nhiên, mà được thu thập từ các hoa của các chi Wisteria sinensis. Ngoài ra, trong tự nhiên còn có 4H-chromen là uvafzlelin (Hình 1. 4) được phân lập từ thân cây Uvaria ufielii trong đó cho thấy phổ kháng khuẩn rộng chống lại vi khuẩn Gram dương.

CH3 CH3 O O O H3C CH3 CH3 HO O H3C CH3 CH3 O O O H3C O Hình 1. 7-hydroxy-6-methoxy-4H- Hình 1. Uvafzlelin chromen Hợp chất Conrauinone A (Hình 1. 5), một vòng chromen tự nhiên, đã được phân lập từ vỏ của cây Millettia conraui và có khả năng sử dụng để điều trị ký sinh trùng đường ruột.

Một hợp chất tự nhiên khác là erysenegalensein C (Hình 1. 6) đã được chiết xuất từ vỏ cây Erythrina senegalensis và tìm thấy tiềm năng sử dụng trong điều trị đau dạ dày, vô sinh ở nữ và bệnh lậu. CH3 O CH3 CH3 HO O OH CH3 O O O CH3 OH O O O CH3 O CH3 O H3C O H3C CH3 Hình 1. Erysenegalensenin C 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Trong các nghiên cứu gần đây, 4H-chromen đặc biệt là các dẫn xuất 2,2- dimethylchromen được phân loại vào nhóm thuốc kích hoạt kênh kali có tác dụng chống thiếu máu cục bộ và hạ huyết áp.

Cromakalim, (3S;4S)-3-hydroxy-2,2- dimethyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)chroman-6-carbonitril (Hình 1. 7) là một thuốc hạ áp có giãn cơ trơn mạch máu bằng cách kích hoạt các kênh ion kali. O N NC OH CH3 O CH3 Hình 1. Cromakalim Hợp chất 2-amino-4-aryl-4H-chromen hoạt động như là chất ức chế insulinregulated amino peptidase (IRAP), nó có rất nhiều ứng dụng điều trị bao gồm tăng cường bộ nhớ và chức năng học tập.

Ngoài ra, các dẫn xuất amin chromen được sử dụng rộng rãi như mỹ phẩm, bột màu và hóa chất nông nghiệp phân hủy sinh học tiềm năng.4,5- dihydropyrano[3,2- c]chromen (Hình 1. 8) cũng là một dị vòng quan trọng đã được sử dụng như là chất hỗ trợ nhận thức, cho điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm cả bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh xơ cứng teo cơ bên, hội chứng Down, sa sút trí tuệ liên quan đến AIDS và bệnh Huntington cũng như để điều trị tâm thần phân liệt và rung giật cơ. 4,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Những phương pháp chung để tổng hợp 2-amino-4H-chromen Sau đây tóm tắt các phương pháp để tổng hợp 2-amino-4H-chromen.

Tất cả các phương pháp này đều đã được sử dụng để tổng hợp ra hàng loạt các dẫn xuất 4H-chromen khác nhau. OH CHO R2 NC acid/base CN R1 + R2 + CN R1 O NH2 Phản ứng gồm 3 chất tham gia là phenol giàu điện tử, andehit thơm, malononitril tạo ra 2-amino-3-cyano-4-aryl-4H-chromen. Phản ứng đi qua bước đầu hình thành sản phẩm ngưng tụ Knoevenagel từ malononitril và aldehyd thơm. Sau đó, sản phẩm Knoevenagel sẽ phản ứng tiếp với phenol cho 4H-chromen.

Al2O3 NC CN CHO CH2Cl2 NC 2 CN + CN 0,5h OH 64% O NH2 Ngoài phenol, 2-hydroxybenzaldehyde (salicylaldehit) hoặc các dẫn xuất của nó được sử dụng rộng rãi để tổng hợp 4H-chromen. Trong phương pháp này hai liên kết hình thành giữa 2-hydroxybenzaldehyd và đối tác phản ứng của nó. Các cation benzopyrelium là hợp chất trung gian. Một ví dụ về ba thành phần ngưng tụ tham gia là một mol 2-hydroxybenzaldehyd và hai mol malononitril để tạo thành 4H- chromen.

X CO 2Et Ac O, H SO X CO 2Et Cl MeCOCH2CO2Et 2 2 4 Na, Et2O COMe 95% X OH OH O CH3 , 84% 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Phản ứng ngưng tụ hai bước của ethyl acetoacetat với 2-hydroxybenzyl cloride tạo thành 4H-chromen. Phản ứng liên quan đến alkyl hóa ethyl acetoacetat với benzyl cloride để sinh ra 2 - hydroxyphenyl propanon. Tiếp theo là tạo vòng và mất nước của hợp chất trung gian thu được trong điều kiện có tính acid để tạo ra 4H- chromen. COAr H N COPh OH Ac2O,AcOH + 2h, 89% OH O O X X Rượu 2-hydroxybenzyl phản ứng với nhóm chức enamine đun hồi lưu trong một hỗn hợp của acid axetic và acetic anhydrit để tạo thành 3 aroyl-4H-chromen hiệu suất cao.

OH CH 2OH 1700C, 24h + H2C 40% OH OAc O Cộng vòng Diels-Alder (DA) không phải là một phương pháp phổ biến để tổng hợp 4H-chromen. Trong sự hiện diện của một lượng dư vinyl acetat, dưới áp suất và nhiệt độ cao, chất trung gian bị mất nước từ 2-hydroxybenzyl, tuy nhiên trải qua phản ứng DA tạo thành 4H-chromen chỉ với năng suất trung bình. CH 2Br CO 2CH 3 + - Toluen + Ph3P -C H-CO 2CH 3 57-58 0 OCOPh O Ph 6h, 98% Phản ứng của 2-acyloxybenzyl bromid tạo ra 4H-chromen thông qua phản ứng nội phân tử Wittig, tiếp theo tạo vòng. 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] X X AcOH t0, 1h O 79% O OH 2,4-Diaryl-4H-chromen của các loại đã được chuẩn bị bởi xúc tác acid tạo vòng của 3-(2-hydroxyphenyl)propan-1-on.

Phản ứng của aryl magie bromid với coumarin tạo thành tiền chất keto-phenol theo yêu cầu. H3C CH3 N H3C CH3 N n-BuLi ,Et2O + + 58,2% O O Br Đôi khi, 4H-chromen đã được điều chế bằng sự thay đổi các dị vòng có liên quan. Ví dụ, các benzpyrilium cation, phản ứng với nucleophiles yếu làm cho thay thế C4-4H-chromen. Một loạt các carbon nucleophil / dị tố/ hydride - đã được sử dụng cho mục đích này.

OH CO 2Me PPA CO 2Me MeOH 1h, 1000C HCl N2 atm O O O 72h, 83% O OMe 71% 3-Formyl-2-chromanon sắp xếp lại để tạo thành 2-methoxy-3- methoxycarbonylchroman trong sự có mặt của methanol HCI. Các chroman este 8 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] được đun nóng với acid polyphosphoric loại CH3OH để tạo thành 3- methoxycarbonyl-4H-chromen. Tính chất hóa học của dẫn xuất 2-amino-3-cyano-4H-chromen 1. Phản ứng với acid formic Sự ngưng tụ giữa 2-amnino-chromen-3-cacbonitril dẫn đến sự hình thành của pyrimidinon (2) và dihydrocoumarin (3).

O CN CN HCOOH NH + 0 O NH2 t O N O O 1 2 3 1. Phản ứng với phenylisocyanat Đun hồi lưu chromen 1 với phenyl isocyanat trong pyridin cho sản phẩm là pyrimidinthion (4). NH CN Ph PhNCS N pyridin O N S O NH2 H 1 4 1. Phản ứng với anhydrit acetic Đun hồi lưu hỗn hợp của chromen (1) với anhydrit acetic và acid phosphoric trong nhiều giờ thu được các pyrimidin (5), đồng thời có thêm sản phẩm thủy phân là các dihydrocoumarin (6) Mặt khác, khi thay acid phosphoric bằng pyridin, sản phẩm thu được là oxazinon (7).

9 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] O NH 5 O N CH3 O Ac2O/H3PO4 CN Ac2O/pyridin + O t0 t0 CN O NH2 O N CH3 1 7 O CH3 6 1. Phản ứng với ure, thioure, semicarbazid, thiosemicarbazid Sự hợp nhất giữa chromen (1) với ure, thioure, semicarbazid và thiosemicarbazid tương ứng cho các aminopyrimidin (8). NH2 X CN H2N C NH2 N X=O,S O NH2 nóng chay O N X H 1 8 1. Phản ứng với formamid Đun hồi lưu hỗn hợp gồm chromen (1) với formamid trong dimethylformamid (DMF) thu được aminopyrimidin (9).

NH2 CN HCONH2 N O NH2 DMF, hoi luu O N 1 9 1. Phản ứng với cyclohexanon Ngưng tụ chromen (1) với cyclohexanon cho hợp chất pyridin (10) 10 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] NH2 CN cyclohexanon O NH2  O N 1 10 1. Phản ứng với carbon disulfide trong pyridin Đun hồi lưu chromen (1) với CS2 trong pyridin sau đó đóng vòng tiếp khi đun nóng lâu hơn để cho sản phảm cuối cùng là thiazin (12). NH CN CN CS2 / pyridin HS pyridin S hoi luu O NH  O N S O NH2 S H 1 11 12 1.

Phản ứng với malononitril Đun hồi lưu chromen (1) với malononitril trong DMF/piperidin cho các hợp chất 4-pyridinon (13). O CH2(CN)2 / CN CN DMF.piperidin O NH2 t0 O N NH2 H 1 13 Trên đây là một số các tính chất hóa học của nhóm 4H-chromen [10, 12, 15, 20]. Tổng quan về chất lỏng ion Chất lỏng ion (Ion Liquid) là một khái niệm để chỉ các muối hữu cơ tồn tại ở trạng thái lỏng có khả năng phân ly tao các ion, nhiệt độ nóng chảy thấp khoảng 100°C. Chất lỏng ion lần đầu tiên được biết đến vào đầu 1914 là ethylamoni nitrat, tuy nhiên chỉ mới gần đây chất lỏng ion mới được quan tâm nhiều hơn.

Chỉ tính riêng từ 2001-2002 đã có hơn 500 công trình nghiên cứu về chất lỏng ion được xuất 11 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Chất lỏng ion nhìn chung có áp suất hơi thấp, không dễ bay hơi, độ phân cực cao có khả năng hòa tan rất tốt trong các dung môi hữu cơ cũng như nước. Bên cạnh đó chúng cũng còn trơ về mặt hóa học và có thể hòa tan tốt các chất hữu cơ. Ngoài ra khả năng tái sử dụng, không bắt lửa cũng như dẫn truyền điện tử thân thiện với môi trường khiến chùng ngày càng được chú ý.

Vai trò của chất lỏng ion trong phản ứng hữu cơ Chất lỏng ion là một dung môi xanh thân thiện môi trường, thích hợp cho nhiểu loại phản ứng hữu cơ và có khả năng phân bố các sản phẩm, tăng cường tốc độ phản ứng, dễ thu hồi sản phẩm, cố định xúc tác, dễ dàng thu hồi tái sử dụng. Trong nhiều phản ứng chất lỏng ion còn đóng vai trò như một xúc tác, hỗ trợ xúc tác. Trong một số trường hợp chất lỏng ion còn cho thấy có thể xúc tác hiệu quả hơn so với các phân tử dung môi thông thường. Tuy nhiên một số quy trình phản ứng mà chất lỏng ion được sử dụng trong công nghiệp cũng vẫn còn một số vấn đề nảy sinh, chẳng hạn như một số quá trình xảy ra không giải thích được hoặc sự phân hủy không rõ nguyên nhân.