Nghiên cứu H-FABP trong chẩn đoán và tiên lượng nhồi máu cơ tim cấp - Giao Thị Thoa

Nghiên cứu đánh giá vai trò của nồng độ H-FABP trong việc chẩn đoán và tiên lượng bệnh nhồi máu cơ tim cấp. Phân tích hiệu quả của xét nghiệm sinh học này.

• Tác giả: Giao Thị Thoa
• Người hướng dẫn: PGS.TS. Nguyễn Lân Hiếu
• Trường học: Trường Đại học Y Dược Huế
• Chuyên ngành: Nội Tim Mạch
• Đề tài: Nghiên cứu nồng độ H-FABP trong chẩn đoán và tiên lượng nhồi máu cơ tim cấp
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Huế

Tóm tắt

I. Tổng quan về H FABP và nhồi máu cơ tim cấp

H-FABP (Heart-type Fatty Acid-Binding Protein) là một protein cytoplasmic nhỏ, chủ yếu tồn tại trong tế bào cơ tim. Khi nhồi máu cơ tim cấp (NMCT cấp) xảy ra, thiếu máu cục bộ gây hoại tử tế bào cơ tim. H-FABP được giải phóng nhanh chóng vào máu. Đặc điểm động học này cho phép phát hiện tổn thương tim sớm hơn so với nhiều dấu ấn truyền thống. NMCT cấp là tình trạng khẩn cấp, do tắc nghẽn đột ngột động mạch vành. Chẩn đoán nhanh và chính xác là yếu tố sống còn để can thiệp kịp thời. Nghiên cứu nồng độ H-FABP tập trung vào việc đánh giá giá trị của nó trong chẩn đoán sớm và tiên lượng biến chứng. Mục tiêu là cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân.

1.1. Bản chất sinh học của H FABP

H-FABP là protein vận chuyển acid béo trong tế bào cơ tim. Nồng độ H-FABP trong máu bình thường rất thấp. Ngay sau khi tế bào cơ tim bị tổn thương, protein này tràn vào máu. Mức độ tăng của H-FABP phản ánh trực tiếp diện tích cơ tim bị hoại tử. Sự gia tăng nồng độ có thể đo được trong vòng 1-3 giờ sau khi đau ngực khởi phát. Đặc tính này khiến H-FABP trở thành một dấu ấn sinh học tiềm năng cho giai đoạn rất sớm của NMCT cấp.

1.2. Tầm quan trọng trong chẩn đoán sớm NMCT cấp

Chẩn đoán NMCT cấp truyền thống dựa vào điện tâm đồ và troponin. Tuy nhiên, troponin có thể tăng muộn, sau 3-6 giờ. Điều này tạo ra một 'khoảng trống chẩn đoán' trong những giờ đầu tiên. H-FABP lấp đầy khoảng trống này nhờ động học giải phóng nhanh. Phát hiện H-FABP tăng cao cho phép xác định bệnh nhân nguy cơ cao ngay lập tức. Từ đó, can thiệp tái thông mạch máu được tiến hành sớm hơn. Điều này có ý nghĩa sống còn trong việc cứu vãn cơ tim còn sống.

II. Vấn đề chẩn đoán và tiên lượng trong nhồi máu cơ tim cấp

Chẩn đoán NMCT cấp hiện nay vẫn đối mặt với nhiều thách thức. Các dấu ấn sinh học truyền thống như CK-MB có độ đặc hiệu tim mạch không cao. Troponin tuy nhạy và đặc hiệu nhưng lại tăng muộn. Điều này dẫn đến nguy cơ bỏ sót chẩn đoán ở giai đoạn sớm. Mặt khác, việc tiên lượng biến chứng như suy tim hay sốc tim còn hạn chế. Tiên lượng dựa chủ yếu vào lâm sàng và hình ảnh học. Cần một công cụ sinh học đáng tin cậy để phân tầng nguy cơ ngay từ đầu. H-FABP nổi lên như một giải pháp tiềm năng cho cả hai vấn đề trên. Nghiên cứu tập trung vào việc chứng minh giá trị lâm sàng thực tế của H-FABP.

2.1. Hạn chế của các dấu ấn sinh học truyền thống

Troponin là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán NMCT cấp. Tuy nhiên, nồng độ troponin chỉ tăng rõ rệt sau 3-6 giờ từ khi khởi phát đau ngực. Trong giai đoạn đầu, kết quả có thể âm tính giả. CK-MB cũng tăng muộn hơn và kém đặc hiệu hơn. Những hạn chế này gây khó khăn cho việc ra quyết định lâm sàng nhanh chóng. Đặc biệt trong các trường hợp đau ngực không điển hình. Do đó, cần một dấu ấn có thời gian phát hiện sớm hơn.

2.2. H FABP như một công cụ phân tầng nguy cơ sớm

Ngoài vai trò chẩn đoán, H-FABP còn có tiềm năng trong tiên lượng. Nồng độ H-FABP ban đầu có tương quan với kích thước vùng nhồi máu. Kích thước nhồi máu lớn dự báo nguy cơ biến chứng cao hơn. Cụ thể, nồng độ H-FABP cao liên quan đến nguy cơ suy tim, rối loạn chức năng thất trái. Một số nghiên cứu cho thấy H-FABP giúp dự đoán tử vong trong 30 ngày. Vì vậy, H-FABP có thể là một công cụ kép: chẩn đoán sớm và đánh giá nguy cơ ban đầu.

III. Phương pháp nghiên cứu nồng độ H FABP trong lâm sàng

Nghiên cứu lâm sàng về H-FABP đòi hỏi phương pháp đo lường chuẩn xác. Kỹ thuật phổ biến là miễn dịch enzyme (ELISA). Phương pháp này dựa trên phản ứng kháng nguyên-kháng thể đặc hiệu. Mẫu bệnh phẩm thường là huyết thanh hoặc huyết tương. Thời gian xét nghiệm từ 10 đến 180 phút tùy bộ kit. Nghiên cứu thu thập mẫu máu từ bệnh nhân nghi ngờ NMCT cấp tại khoa cấp cứu. Nồng độ H-FABP được đo song song với các dấu ấn khác. Dữ liệu lâm sàng và kết cục bệnh nhân được theo dõi. Phân tích thống kê so sánh độ nhạy, độ đặc hiệu và giá trị tiên lượng của H-FABP.

3.1. Kỹ thuật định lượng và xét nghiệm H FABP

Xét nghiệm H-FABP dựa trên nguyên lý miễn dịch. Kháng thể đơn dòng được sử dụng để bắt H-FABP trong mẫu máu. Phức hợp kháng nguyên-kháng thể được phát hiện bằng enzyme hoặc huỳnh quang. Có nhiều bộ kit thương mại với giới hạn phát hiện khác nhau. Một số kit cho phép định lượng nhanh từ máu toàn phần. Điều này thuận lợi cho xét nghiệm tại giường bệnh. Kết quả được biểu thị bằng nồng độ (ng/mL). Giá trị ngưỡng cut-off được xác định để phân biệt bệnh nhân có và không có NMCT cấp.

3.2. Thiết kế nghiên cứu và đánh giá giá trị lâm sàng

Nghiên cứu thường là nghiên cứu cắt ngang hoặc đoàn hệ tiền cứu. Bệnh nhân nhập viện vì đau ngực được tuyển chọn. Mẫu máu lấy ngay khi nhập viện và sau đó theo thời gian. Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán NMCT là dựa trên tiêu chí chung quốc tế. Độ nhạy và độ đặc hiệu của H-FABP được tính toán. Đường cong ROC được vẽ để tìm ngưỡng cut-off tối ưu. Giá trị tiên lượng được đánh giá bằng hồi quy logistic, phân tích mối liên quan với biến cố tim mạch.

IV. Kết luận và ứng dụng lâm sàng của H FABP

Nghiên cứu cho thấy H-FABP có giá trị cao trong chẩn đoán sớm NMCT cấp. Độ nhạy của H-FABP trong 6 giờ đầu tiên vượt trội so với troponin. H-FABP giúp rút ngắn thời gian chẩn đoán, cho phép can thiệp nhanh. Về tiên lượng, nồng độ H-FABP ban đầu có liên quan đến biến chứng suy tim và tử vong. Tuy nhiên, H-FABP không nên được sử dụng đơn lẻ. Sự kết hợp với troponin và lâm sàng sẽ nâng cao độ chính xác. Ứng dụng lâm sàng tiềm năng bao gồm xét nghiệm tại giường bệnh. Hướng nghiên cứu tương lai là phát triển bộ kit nhanh, giá rẻ và nghiên cứu đa trung tâm lớn hơn.

4.1. Kết quả nghiên cứu về giá trị chẩn đoán và tiên lượng

Kết quả chính cho thấy H-FABP có độ nhạy cao hơn troponin trong 3 giờ đầu. Độ đặc hiệu tương đương hoặc cao hơn. Nồng độ H-FABP tăng có tương quan thuận với mức tăng enzyme tim khác. Bệnh nhân có H-FABP cao có nguy cơ suy tim, sốc tim và tử vong trong viện cao hơn. Đường phân tích ROC cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) của H-FABP lớn. Điều này khẳng định giá trị chẩn đoán và phân loại nguy cơ của dấu ấn này.

4.2. Triển vọng và hướng nghiên cứu tương lai

Ứng dụng H-FABP vào thực hành lâm sàng cần thêm bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên. Nghiên cứu trên quy mô lớn hơn sẽ xác nhận ngưỡng cut-off tối ưu. Phát triển xét nghiệm nhanh tại giường giúp tối ưu hóa quy trình cấp cứu. Hướng nghiên cứu mới là định lượng H-FABP trong nước bọt. Đây là phương pháp không xâm lấn, đầy hứa hẹn. Cuối cùng, vai trò của H-FABP trong theo dõi điều trị và phục hồi chức năng sau NMCT cần được khám phá.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC HUẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC GIAO THỊ THOA NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ H-FABP TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƢỢNG NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HUẾ - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC HUẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC GIAO THỊ THOA NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ H-FABP TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƢỢNG NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Chuyên ngành: Nội Tim Mạch Mã số: 62 72 01 41 Hƣớng dẫn khoa học: PGS TS NGUYỄN LÂN HIẾU GS TS HUỲNH VĂN MINH HUẾ - 2018 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn đến: Ban Giám đốc Đại học Huế, Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Dược Huế, Ban đào tạo Sau Đại học Đại học Huế, Phòng đào tạo Sau Đại học Đại học Y Dược Huế. Ban Chủ nhiệm cùng Quý Thầy Cô, Anh Chị đồng nghiệp trong Bộ môn Nội - Trường Đại học Y Dược Huế. Ban Giám đốc Sở Y Tế thành phố Đà Nẵng, Ban Giám đốc Bệnh viện Đà Nẵng, Phòng Tổ chức Cán bộ Sở Y Tế thành phố Đà Nẵng, Phòng Tổ chức Cán bộ Bệnh viện Đà Nẵng. Ban Chủ nhiệm khoa, Anh Chị bác sĩ đồng nghiệp, kỹ thuật viên, điều dưỡng, hộ lý tại các khoa phòng Bệnh viện Đà Nẵng: Nội Tim mạch, Phòng khám Cấp cứu, Hồi sức tích cực - Chống độc, Sinh hóa, Huyết học, Thăm dò chức năng, Chẩn đoán hình ảnh. Đã tận tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận án này. Đặc biệt, tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến: GS.Huỳnh Văn Minh, PGS.Nguyễn Lân Hiếu là Quý Thầy kính yêu, mẫu mực, trực tiếp hướng dẫn luận án, đã hết lòng dạy dỗ, dìu dắt, truyền thụ kiến thức cho tôi trong suốt quá trình học tập, thực hiện luận án.Trần Văn Huy, GS.Hoàng Khánh, GS. Trần Hữu Dàng, GS.Nguyễn Hải Thủy, PGS.Lê Thị Bích Thuận, PGS.Nguyễn Anh Vũ, PGS.Hoàng Bùi Bảo, PGS.Hoàng Thị Thu Hương, PGS.TS Nguyễn Thị Thúy Hằng, PGS.Hoàng Anh Tiến, TS.Nguyễn Cửu Lợi, TS. Lê Văn Chi, TS.Phù Thị Hoa, là những Quý Thầy Cô kính yêu, mẫu mực, đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ cho tôi trong suốt quá trình học tập, thực hiện luận án. Ban Giám đốc Bệnh viện Đà Nẵng, những vị lãnh đạo đáng kính, gần gũi, thân thương, đã luôn luôn động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình làm việc, học tập, thực hiện luận án. Phan Thị Nho - Trưởng khoa Sinh hóa Bệnh viện Đà Nẵng, luôn quan tâm ân cần, tận tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình thực hiện xét nghiệm nghiên cứu. Tất cả bệnh nhân và thân nhân bệnh nhân tham gia nghiên cứu, những người đã cộng tác nhiệt tình và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thu thập số liệu. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô cùng và tình cảm yêu thương nhất đến gia đình, bạn bè, những người thân thương đã luôn sát cánh bên tôi, là điểm tựa, là động lực, là nguồn động viên an ủi quý giá nhất. Huế, ngày 15 tháng 05 năm 2018 Giao Thị Thoa LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án này là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ một công trình nào khác. Nếu có gì sai tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm. Tác giả luận án Giao Thị Thoa CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG NƢỚC NGOÀI ACC : American College of Cardiology (Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ) AHA : American Heart Associations (Hội Tim mạch Hoa Kỳ) AMI : Acute myocardial infarction (Nhồi máu cơ tim cấp) AUC : Area Under the Curve (Diện tích dưới đường cong) CABG : Coronary artery bypass grafting (Bắc cầu động mạch vành) CE : European conformity (Nhãn hiệu CE của cộng đồng Châu Âu) CK : Creatine kinase cTnT : Cardiac Troponin T DSA : Digital Subtraction Angiography (Kỹ thuật chụp mạch máu số hóa xóa nền) EF : Ejection fraction (Phân suất tống máu) ELISA : Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme) ESC : European Society of Cardiology (Hiệp hội Tim mạch Châu Âu) Hb : Hemoglobin H-FABP : Heart-type Fatty Acid Binding Protein (Protein gắn kết acid béo loại tim) IQR : Interquartile Range (Khoảng tứ phân vị) LR : Likelihood ratio (Tỉ số khả dĩ) NPV : Negative predictive value (Giá trị dự báo âm tính) NT-proBNP : N-terminal fragment pro B-type natriuretic peptide NYHA : New York Heart Association (Hội Tim mạch học New York) OR : Odds ratio (Tỷ suất chênh) PAMI : Primary Angioplasty in Myocardial Infarction trials (Can thiệp động mạch vành nguyên phát ở nhồi máu cơ tim cấp) PPV : Positive predictive value (Giá trị dự báo dương tính) RUO : Research use only (Chỉ dùng trong nghiên cứu) SD : Standard Deviation (Độ lệch chuẩn) Se : Sensitivity (Độ nhạy) Sp : Specificity (Độ đặc hiệu) TIMI : Thrombosis In Myocardial Infarction (Huyết khối trong nhồi máu cơ tim) URL : Upper reference limit (Giới hạn trên tham chiếu) WHF : World Heart Federation (Liên đoàn Tim mạch thế giới) WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) X : Mean (Giá trị trung bình) TIẾNG VIỆT BMV : Bệnh mạch vành CLS : Cận lâm sàng ĐLC : Độ lệch chuẩn ĐM : Động mạch ĐMV : Động mạch vành ĐTĐ : Đái tháo đường ĐTNKÔĐ : Đau thắt ngực không ổn định GHPH : Giới hạn phát hiện GT : Giá trị HATT : Huyết áp tâm thu HATTr : Huyết áp tâm trương HCVC : Hội chứng vành cấp HT : Huyết tương HTh : Huyết thanh KTC : Khoảng tin cậy KTPV : Khoảng tứ phân vị MD : Miễn dịch MTP : Máu toàn phần NMCT : Nhồi máu cơ tim NMCTKSTCL: Nhồi máu cơ tim không ST chênh lên NMCTSTCL: Nhồi máu cơ tim ST chênh lên NST : Nhiễm sắc thể NTT : Ngoại tâm thu RL : Rối loạn RLCN : Rối loạn chức năng SA : Siêu âm Tb : Tế bào TGPH : Thời gian phát hiện THA : Tăng huyết áp TLPT : Trọng lượng phân tử TMCBCT : Thiếu máu cục bộ cơ tim TMCT : Thiếu máu cơ tim TSH : Tiêu sợi huyết XV : Xơ vữa MỤC LỤC Lời cảm ơn Lời cam đoan Chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình Danh mục sơ đồ, biểu đồ ĐẶT VẤN ĐỀ . 1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU . Các thang điểm đánh giá nguy cơ tử vong sau nhồi máu cơ tim . Các dấu ấn sinh học trong NMCT cấp . Tổng quan về H-FABP . Tình hình nghiên cứu ứng dụng H-FABP trong chẩn đoán sớm và tiên lượng nhồi máu cơ tim cấp . 37 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . Đối tượng nghiên cứu . Phương pháp nghiên cứu . Đạo đức nghiên cứu . 67 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu . Nồng độ và giá trị chẩn đoán của H-FABP, so sánh và phối hợp với dấu ấn sinh học khác ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp. Mối liên quan giữa H-FABP với các yếu tố tiên lượng (KILLIP, TIMI, PAMI, NT-PROBNP) và giá trị tiên lượng sớm của H-FABP trong NMCT cấp. 82 Chƣơng 4: BÀN LUẬN . Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu . Nồng độ và giá trị chẩn đoán của H-FABP, so sánh và phối hợp với dấu ấn sinh học khác ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp . Mối liên quan giữa H-FABP với các yếu tố tiên lượng (KILLIP, TIMI, PAMI, NT-proBNP) và giá trị tiên lượng sớm của H-FABP trong NMCT cấp . 114 KẾT LUẬN KIẾN NGHỊ DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1. Quá trình hình thành các định nghĩa NMCT theo sự ra đời của các dấu ấn sinh học . Chẩn đoán nhồi máu cơ tim . Các type nhồi máu cơ tim . Phân chia HCVC theo nhóm nguyên nhân . Sự nứt vỡ của mảng xơ vữa, hai hậu quả: tự giới hạn hoặc tiến triển . Quá trình tổn thương cơ tim theo thời gian . Sinh lý bệnh của suy tim, sốc tim. Mối quan hệ giữa các dấu ấn sinh học và quá trình bệnh lý . Cấu trúc của CK- MB . Cấu trúc bậc 3 của myoglobin . Cấu trúc bậc 3 của troponin . Sơ đồ tổng hợp và phóng thích peptide thải natri . Cấu trúc bậc 3 của gen FABP3 . Sơ lược về đường đi vận chuyển của axit béo từ mao quản đến ty lạp thể . Cơ chế phóng thích của các các dấu ấn sau tổn thương cơ tim . Test định lượng kết tủa miễn dịch . Vị trí gắn điện cực thăm dò . Kỹ thuật đo bằng phương pháp Simpson . Bất thường vận động khu trú . Hóa chất định lượng H-FABP . Máy xét nghiệm sinh hóa Cobas 6000 . Tiêu chuẩn Sgarbossa . Tiêu chuẩn Brugada và Vereckei trong chẩn đoán nhịp nhanh thất . 61 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1. Phân độ Killip và tử vong . Rối loạn nhịp thất và tỷ lệ tử vong . Mối liên quan giữa các yếu tố nguy cơ và tỷ lệ tử vong . Thang điểm TIMI đối với NMCTKSTCL . Thang điểm TIMI đối với NMCTSTCL .Thang điểm PAMI. Đặc điểm lý tưởng của một dấu ấn sinh học tim mạch . So sánh giá trị chẩn đoán của CK và CK-MB . Nghiên cứu nồng độ troponin và tử vong trong 30 ngày đầu . Vị trí mã hóa các loại FABP trên NST người . Phân bố H-FABP trong cơ thể . Đặc điểm của các dấu ấn sinh học trong tổn thương cơ tim . Các phương pháp phát hiện H-FABP . Đánh giá rối loạn vận động thành tim . Định nghĩa và phân độ THA. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh béo phì dựa vào BMI áp dụng cho người trưởng thành Châu Á . Phân loại rối loạn các thành phần lipid máu . Tiêu chuẩn điện tim . Phân độ Killip và Kimball . Phân loại suy tim theo NYHA . Phân loại suy tim theo phân suất tống máu tâm thu . Giá trị của một test chẩn đoán dựa vào diện tích dưới đường cong . Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo dương tính-âm tính tương ứng với điểm cắt của các dấu ấn . Tính tỷ suất chênh Odds ratio . Đặc điểm về tuổi và giới tính của hai nhóm nghiên cứu . Đặc điểm về các yếu tố nguy cơ tim mạch của nhóm nghiên cứu . Thời gian nhập viện của nhóm nghiên cứu . Đặc điểm về đau ngực và biến đổi điện tim . Đặc điểm biến đổi trên siêu âm tim . Đặc điểm tổn thương động mạch vành . Các biến chứng sau nhồi máu cơ tim trong thời gian nằm viện .