Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ với tiêu đề "Using Ionic Liquid as Solvent for Coupling, and Halogen Exchange Reactions" (tạm dịch: Ứng dụng chất lỏng ion làm dung môi cho các phản ứng ghép đôi và phản ứng trao đổi halogen) được thực hiện bởi nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Hồng Anh, bảo vệ năm 2018 tại Trường Đại học Bách Khoa – Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh. Luận án thuộc chuyên ngành Kỹ thuật Hóa hữu cơ (Organic Chemical Technology), mã số chuyên ngành: 62527505, dưới sự hướng dẫn khoa học của GS. TS. Phan Thanh Sơn Nam và TS. Trương Vũ Thanh. Hội đồng chấm luận án bao gồm các nhà khoa học: Phản biện độc lập 1: GS. Nguyễn Kim Phi Phụng; Phản biện độc lập 2: PGS. Phạm Thanh Huyền; Ủy viên chấm 1: PGS. Nguyễn Thị Dung; Ủy viên chấm 2: PGS. Vũ Anh Tuấn; Ủy viên chấm 3: PGS. Phạm Thành Quân.

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Trong công nghiệp hóa chất và tổng hợp hữu cơ truyền thống, các dung môi hữu cơ dễ bay hơi (Volatile Organic Compounds – VOCs) được sử dụng phổ biến nhưng tiềm ẩn nhiều nguy cơ về độc tính, khả năng gây cháy nổ và ô nhiễm môi trường. Việc thu hồi và tái chế dung môi VOCs thường đòi hỏi các quá trình chưng cất phức tạp, tiêu tốn năng lượng và dễ làm phân hủy các hợp chất kém bền nhiệt. Nhằm đáp ứng các yêu cầu của hóa học xanh, chất lỏng ion (Ionic Liquids – ILs) nổi lên như một hệ dung môi thay thế triển vọng nhờ các đặc tính: áp suất hơi thực tế bằng không ở điều kiện thường, độ bền nhiệt cao (nhiều hệ bền đến 300–400 °C), khả năng hòa tan đa dạng các hợp chất hữu cơ và vô cơ, cùng khả năng tùy biến cấu trúc cation/anion ("designer solvents").

Mặc dù chất lỏng ion đã được nghiên cứu trong một số phản ứng hóa học, việc khảo sát hệ thống vai trò của các chất lỏng ion dialkylimidazolium làm dung môi và xúc tác đồng thể cho các phản ứng tạo liên kết Carbon–Nitơ (C–N), phản ứng ngưng tụ đóng vòng dị vòng (coumarin, 1,5-benzodiazepine, pyrrole, indole) và phản ứng trao đổi halogen ở điều kiện êm dịu, không cần xúc tác kim loại quý hoặc giảm thiểu tác nhân phụ trợ, vẫn còn nhiều khoảng trống thực nghiệm cần được làm rõ.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án

Mục tiêu nghiên cứu tổng quát của luận án được xác định qua các nội dung cụ thể:

  1. Tổng hợp và xác định cấu trúc các chất lỏng ion nhóm 1-alkyl-3-methylimidazolium bromide ([AMIM]Br gồm [BMIM]Br, [HMIM]Br, [OMIM]Br) bằng phương pháp chiếu xạ vi sóng gián đoạn không dung môi, tiếp theo là điều chế các chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate ([AMIM]$\text{PF}_6$ gồm [BMIM]$\text{PF}_6$, [HMIM]$\text{PF}_6$, [OMIM]$\text{PF}_6$) thông qua phản ứng trao đổi anion với axit hexafluorophosphoric ($\text{HPF}_6$).
  2. Khảo sát khả năng ứng dụng của các chất lỏng ion đã tổng hợp làm dung môi và/hoặc xúc tác cho 6 hệ phản ứng hữu cơ:
    • Phản ứng 1: Phản ứng ngưng tụ giữa salicylaldehyde và methyl acetoacetate tạo dẫn xuất 3-acetylcoumarin không cần xúc tác.
    • Phản ứng 2: Phản ứng ngưng tụ đóng vòng giữa 1,2-phenylenediamine và acetone tạo dẫn xuất 1,5-benzodiazepine.
    • Phản ứng 3: Phản ứng $N$-aryl hóa giữa piperidine và 4-bromonitrobenzene tạo 1-(4-nitrophenyl)piperidine theo cơ chế thế ái nhân thơm ($S_NAr$).
    • Phản ứng 4: Phản ứng $N$-alkyl hóa giữa 1-(N-morpholino)-2-chloroethane hydrochloride và 2-methylindole tạo 1-(2-(N-morpholino)ethyl)-2-methylindole.
    • Phản ứng 5: Phản ứng Paal-Knorr giữa 2,5-hexanedione và các amine bậc một tổng hợp dẫn xuất pyrrole.
    • Phản ứng 6: Phản ứng trao đổi halogen giữa aryl iodide và đồng(I) bromide ($\text{CuBr}$) tạo aryl bromide.
  3. Khảo sát có hệ thống các thông số công nghệ ảnh hưởng đến độ chuyển hóa và hiệu suất phản ứng: thời gian, nhiệt độ, tỷ lệ mol tác chất, lượng dung môi ion, cấu trúc chiều dài mạch alkyl của cation, loại anion, và so sánh với các dung môi hữu cơ thông thường.
  4. Đánh giá khả năng tách sản phẩm, thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion qua nhiều chu kỳ phản ứng.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

  • Đối tượng nghiên cứu: Các muối chất lỏng ion dialkylimidazolium ([BMIM]Br, [HMIM]Br, [OMIM]Br, [BMIM]$\text{PF}_6$, [HMIM]$\text{PF}_6$, [OMIM]$\text{PF}_6$) và các cơ chất hữu cơ tham gia 6 mô hình phản ứng tổng hợp hữu cơ.
  • Phạm vi nghiên cứu: Thực nghiệm tổng hợp hóa học và phân tích cấu trúc được tiến hành ở quy mô phòng thí nghiệm tại Phòng thí nghiệm MANAR, Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG TP.HCM, hoàn thành vào năm 2018.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa lịch sử phát triển, đặc tính hóa lý của chất lỏng ion và các công trình nghiên cứu liên quan đến ứng dụng của chúng trong tổng hợp hữu cơ:

Lịch sử và đặc trưng của chất lỏng ion

Chất lỏng ion là các muối hữu cơ có nhiệt độ nóng chảy dưới 100 °C (373 K). Công trình đầu tiên về chất lỏng ion dạng muối $[\text{EtNH}_3][\text{NO}_3]$ được Walden công bố năm 1914. Trong giai đoạn thập niên 1970–1980, các hệ chất lỏng ion haloaluminate (kết hợp alkylimidazolium/pyridinium với muối halide nhôm) được nghiên cứu làm chất điện phân cho pin nhưng nhược điểm lớn là kém bền với độ ẩm và không khí. Năm 1992, Wilkes và Zaworotko đã tổng hợp thành công các chất lỏng ion bền nhiệt, bền với nước và không khí chứa anion phối trí yếu như hexafluorophosphate ($\text{PF}_6^-$) và tetrafluoroborate ($\text{BF}_4^-$), mở ra giai đoạn ứng dụng rộng rãi của dòng dung môi này.

Các công trình nghiên cứu tiền nhiệm được luận án điểm lại

  • Phản ứng ghép đôi có xúc tác kim loại trong ILs: Phản ứng Heck đầu tiên trong muối nóng chảy tetraalkylammonium/tetraalkylphosphonium bromide do Kaufmann và cộng sự thực hiện; phản ứng ghép đôi chéo Suzuki sử dụng xúc tác $\text{Pd(PPh}_3)_4$ trong dung môi $[\text{BMIM}]\text{BF}_4$ do Mathews và cộng sự công bố, cho thấy dung môi ion giúp tăng hoạt tính và có thể tái sử dụng pha xúc tác ít nhất 3 chu kỳ sau khi chiết sản phẩm bằng ether.
  • Phản ứng este hóa: Việc sử dụng chất lỏng ion axit Brønsted như 1-methylimidazolium tetrafluoroborate ($[\text{HMIM}]\text{BF}_4$) vừa làm dung môi vừa làm xúc tác tái sử dụng được cho phản ứng giữa axit cacboxylic và ancol.
  • Phản ứng hydro hóa và hydroformyl hóa: Suarez và cộng sự (1996) nghiên cứu hydro hóa cyclohexene có xúc tác Rh trong $[\text{BMIM}]\text{BF}_4$; Favre và cộng sự khảo sát phức chất Osborn $[\text{Rh(nbd)(PPh}_3)_2][\text{PF}_6]$ trong các chất lỏng ion, ghi nhận tốc độ hydro hóa 1-pentene trong $[\text{BMIM}][\text{SbF}_6]$ nhanh gấp 5 lần so với trong dung môi acetone; nghiên cứu hydroformyl hóa 1-hexene của Favre và hệ ILs kết hợp $\text{scCO}_2$.
  • Tổng hợp Coumarin: Phản ứng Pechmann truyền thống dùng xúc tác axit vô cơ gây ô nhiễm môi trường. Shaterian và Aghakhanizadeh (2013) dùng các chất lỏng ion pyrrolidonium và phosphonium mang anion hydrogensulfate làm xúc tác ngưng tụ phloroglucinol với $\beta$-ketoester. Bahekar và Shinde dùng xúc tác $\text{Sm(NO}_3)_3\cdot 6\text{H}_2\text{O}$; Karami và Kiani (2011) dùng $\text{ZrOCl}_2\cdot 8\text{H}_2\text{O}/\text{SiO}_2$ cho hiệu suất 75–99%. Shi và cộng sự (2009) thực hiện phản ứng Knoevenagel tạo 3-acetoacetylcoumarin dùng $[\text{BMIM}]\text{Br}$ làm xúc tác ở 90 °C; Gadakh và cộng sự (2015) dùng xúc tác Rh kích hoạt liên kết C–H; Rao và Sivakumar (2006) ngưng tụ $\alpha$-aroylketene dithioacetals với 2-hydroxyarylaldehydes có mặt piperidine.
  • Tổng hợp 1,5-Benzodiazepine: Silva và cộng sự (2008) sử dụng phản ứng đa thành phần Ugi kết hợp chiếu xạ vi sóng và $\text{Fe}(0)$; các nghiên cứu sử dụng xúc tác axit như $\text{PPA}$, $\text{MgBr}_2$, $\text{Sc(OTf)}_3$, $\text{InBr}_3$, $\text{H}_3\text{BO}_3$, $\text{FeCl}_3/\text{polymer}$, $\text{SiO}_2/\text{ZnCl}_2$, $\text{MgO/POCl}_3$.
  • Phản ứng tạo liên kết C–N ($N$-aryl hóa và Paal-Knorr): Fors và Buchwald (2011) phát triển hệ xúc tác Pd với ligand biarylphosphine; Buchwald và Hartwig thiết lập cơ chế ghép đôi C–N có mặt bazơ tiêu thụ HX; Jiao và cộng sự (2011) thực hiện phản ứng amination Ullmann dùng bột đồng không phối tử; Zhou và cộng sự (2015) dùng $\text{CuI/oxalic diamide}$ ghép đôi aryl chloride với amine ở 120 °C trong DMSO. Về phản ứng Paal-Knorr tổng hợp pyrrole, Amarnath (1995) làm sáng tỏ cơ chế đóng vòng không qua trung gian enamine/imine tự do; Danks (1999) nghiên cứu phản ứng có vi sóng hỗ trợ dưới 2 phút; Zhang và cộng sự nghiên cứu hỗ trợ siêu âm dùng xúc tác $\text{ZrCl}_4$ không dung môi; Sreekumar và Padmakumar dùng xúc tác zeolit Y và EMT.
  • Phản ứng trao đổi halogen: Các phương pháp trao đổi halogen trên vòng thơm xúc tác bởi phức kim loại chuyển tiếp của đồng, niken, vàng(III), rutheni(II) hoặc xúc tác chuyển pha.

Vị trí và khoảng trống luận án lựa chọn giải quyết

Luận án tập trung giải quyết bài toán thay thế các dung môi hữu cơ độc hại và các hệ xúc tác đắt tiền bằng các chất lỏng ion dialkylimidazolium dễ tổng hợp. Tác giả định vị nghiên cứu vào việc thiết lập các điều kiện phản ứng tối ưu, giảm nhiệt độ và thời gian phản ứng, đồng thời khai thác tính chất xúc tác/đồng dung môi của chính các chất lỏng ion nhằm đơn giản hóa quy trình tinh chế và bảo đảm khả năng tái sử dụng dung môi ion nhiều chu kỳ.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết

  1. Lý thuyết về chất lỏng ion và hiệu ứng dung môi: Cấu trúc bất đối xứng của cation dialkylimidazolium kết hợp với các anion vô cơ kích thước lớn ($\text{Br}^-$, $\text{PF}_6^-$) làm giảm năng lượng mạng lưới tinh thể, dẫn đến điểm nóng chảy thấp. Thang đo độ phân cực Reichardt $E_T(30)$ cho thấy các chất lỏng ion họ imidazolium có độ phân cực tương đương với các ancol mạch ngắn hoặc dung môi không proton phân cực mạnh (như DMSO, DMF), đồng thời có khả năng tạo liên kết hydro yếu và tương tác xếp chồng $\pi-\pi$.
  2. Cơ chế các phản ứng hữu cơ:
    • Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel và đóng vòng tạo dẫn xuất coumarin.
    • Cơ chế cộng ái nhân hai nấc giữa diamine và ketone tạo dị vòng 7 cạnh 1,5-benzodiazepine.
    • Cơ chế thế ái nhân thơm lưỡng phân tử ($S_NAr$) giữa amine bậc hai và aryl halide mang nhóm thế rút electron mạnh ($-\text{NO}_2$) mà không cần xúc tác kim loại chuyển tiếp.
    • Cơ chế Paal-Knorr theo con đường Amarnath: tạo hemiaminal trung gian trước khi đóng vòng và tách nước tạo nhân pyrrole.
    • Cơ chế trao đổi halogen qua trung gian phức đồng(I).

Phương pháp thực nghiệm

  • Tổng hợp chất lỏng ion:
    • Tổng hợp [AMIM]Br: Cho 1-methylimidazole phản ứng trực tiếp với alkyl bromide tương ứng (1-bromobutane, 1-bromohexane, 1-bromooctane) theo tỷ lệ mol quy định dưới sự hỗ trợ của lò vi sóng (Microwave – MW) ở chế độ xung gián đoạn 10 giây một lần trong điều kiện không dung môi (solvent-free), thu được chất lỏng ion có màu vàng nhạt.
    • Tổng hợp [AMIM]$\text{PF}_6$: Thực hiện phản ứng trao đổi anion (anion metathesis) giữa [AMIM]Br và axit hexafluorophosphoric ($\text{HPF}_6$) trong môi trường nước ở nhiệt độ thích hợp, rửa sạch ion bromide dư và sấy chân không.
  • Khảo sát phản ứng tổng hợp hữu cơ: Tiến hành khảo sát 6 mô hình phản ứng trong bình phản ứng tiêu chuẩn, kiểm soát nhiệt độ bằng bể gia nhiệt hoặc khuấy điều nhiệt, khảo sát từng biến số độc lập (nhiệt độ, thời gian, tỷ lệ mol tác chất, thể tích/khối lượng dung môi ion, loại xúc tác/bazơ).
  • Phương pháp thu hồi và tái sử dụng: Sau phản ứng, sản phẩm hữu cơ được chiết ra khỏi pha chất lỏng ion bằng dung môi hữu cơ ít phân cực (như diethyl ether, ethyl acetate). Lớp chất lỏng ion còn lại được rửa sạch tạp chất, sấy dưới áp suất giảm và nạp lại tác chất cho mẻ phản ứng tiếp theo.

Kỹ thuật và thiết bị phân tích

  • Cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): Phổ $^1\text{H}$ NMR và $^{13}\text{C}$ NMR được đo để xác định cấu trúc phân tử của các chất lỏng ion tổng hợp và các sản phẩm dị vòng hữu cơ.
  • Sắc ký khí ghép khối phổ (GC-MS) và Khối phổ (MS): Xác định khối lượng phân tử, độ tinh khiết và cấu trúc các hợp chất sản phẩm.
  • Sắc ký khí (GC): Định lượng thành phần hỗn hợp phản ứng, tính toán độ chuyển hóa (conversion, %) và hiệu suất (yield, %).
  • Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR): Hỗ trợ nhận diện các nhóm chức đặc trưng.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu (Literature Review)

Chương 1 trình bày tổng quan cấu trúc, phương pháp tổng hợp và các đặc tính hóa lý cơ bản của chất lỏng ion: điểm nóng chảy (Melting point), độ nhớt (Viscosity), độ tan và khả năng dung môi hóa (Solubility and solvation), độ bền nhiệt (Thermal stability), và thang độ phân cực (Polarity). Chương này phân tích chi tiết ưu điểm của ILs so với dung môi hữu cơ truyền thống thông qua các bảng so sánh tính chất lý hóa (Bảng 1-1, 1-2, 1-3, 1-4 trong luận án).

Bên cạnh đó, chương 1 tổng hợp các phản ứng tiêu biểu đã ứng dụng chất lỏng ion (Heck, Suzuki, este hóa, hydro hóa, hydroformyl hóa, oxy hóa Wacker) và tổng quan tài liệu chuyên sâu về 6 lớp phản ứng mục tiêu: tổng hợp coumarin, benzodiazepine, ghép đôi C–N ($N$-aryl hóa), alkyl hóa indole, tổng hợp pyrrole qua Paal-Knorr, và trao đổi halogen trên vòng thơm.

Chương 2: Phương pháp và quy trình thực nghiệm (Materials and Experimental Procedures)

Chương 2 mô tả chi tiết nguồn gốc hóa chất, thiết bị phân tích và các quy trình tổng hợp:

  • Quy trình tổng hợp [AMIM]Br và [AMIM]$\text{PF}_6$: Chi tiết điều kiện vi sóng gián đoạn (10 giây/chu kỳ) và phản ứng trao đổi anion với $\text{HPF}_6$.
  • Quy trình thực hiện 6 hệ phản ứng:
    1. Phản ứng 1: Phản ứng ngưng tụ giữa salicylaldehyde và methyl acetoacetate trong dung môi $[\text{BMIM}]\text{Br}$.
    2. Phản ứng 2: Phản ứng ngưng tụ đóng vòng giữa 1,2-phenylenediamine và acetone tạo 1,5-benzodiazepine sử dụng $[\text{HMIM}]\text{Br}$.
    3. Phản ứng 3: Phản ứng $N$-aryl hóa giữa piperidine và 4-bromonitrobenzene trong $[\text{BMIM}]\text{Br}$.
    4. Phản ứng 4: Phản ứng giữa 1-(N-morpholino)-2-chloroethane hydrochloride và 2-methylindole trong $[\text{BMIM}]\text{PF}_6$.
    5. Phản ứng 5: Phản ứng Paal-Knorr giữa 2,5-hexanedione và amine trong $[\text{BMIM}]\text{PF}_6$.
    6. Phản ứng 6: Phản ứng trao đổi halogen giữa 4'-iodoacetophenone và đồng(I) bromide trong $[\text{BMIM}]\text{Br}$.
  • Mô tả quy trình chiết tách sản phẩm và phương pháp thu hồi, tái sinh dung môi ion sau phản ứng.

Chương 3: Kết quả và thảo luận (Results and Discussion)

Chương 3 là phần trọng tâm của luận án, trình bày các kết quả thực nghiệm và biện luận cơ chế cho từng nội dung:

1. Tổng hợp và đặc trưng cấu trúc các chất lỏng ion

  • Tổng hợp thành công chuỗi $[\text{AMIM}]\text{Br}$ ($[\text{BMIM}]\text{Br}$, $[\text{HMIM}]\text{Br}$, $[\text{OMIM}]\text{Br}$) dưới điều kiện vi sóng gián đoạn 10 giây/lần. Phương pháp này rút ngắn thời gian phản ứng từ nhiều giờ (khi gia nhiệt truyền thống) xuống còn vài phút, cho sản phẩm có màu vàng nhạt và độ tinh khiết cao.
  • Điều chế thành công chuỗi $[\text{AMIM}]\text{PF}_6$ ($[\text{BMIM}]\text{PF}_6$, $[\text{HMIM}]\text{PF}_6$, $[\text{OMIM}]\text{PF}_6$) qua phản ứng trao đổi anion với $\text{HPF}_6$. Cấu trúc của tất cả các chất lỏng ion được khẳng định qua phổ $^1\text{H}$ NMR, $^{13}\text{C}$ NMR và phổ khối MS.

2. Kết quả khảo sát 6 hệ phản ứng tổng hợp hữu cơ

                                BẢNG TỔNG HỢP CÁC ĐIỀU KIỆN PHẢN ỨNG TỐI ƯU
Hệ phản ứng Tác chất chính Dung môi / Xúc tác IL Nhiệt độ (°C) Thời gian Độ chuyển hóa / Hiệu suất Ghi chú điều kiện
Phản ứng 1 Salicylaldehyde + Methyl acetoacetate $[\text{BMIM}]\text{Br}$ 100 3 giờ Độ chuyển hóa 86% Không cần xúc tác ngoài
Phản ứng 2 1,2-Phenylenediamine + Acetone $[\text{HMIM}]\text{Br}$ 45 3 giờ Độ chuyển hóa 100% $[\text{HMIM}]\text{Br}$ làm xúc tác/dung môi
Phản ứng 3 Piperidine + 4-Bromonitrobenzene $[\text{BMIM}]\text{Br}$ 90 3 giờ Độ chuyển hóa 94% Phản ứng $S_NAr$
Phản ứng 4 2-Methylindole + Morpholinoethyl chloride $[\text{BMIM}]\text{PF}_6$ 30 7 giờ Hiệu suất ~75% Sử dụng bazơ $\text{KOH}$
Phản ứng 5 2,5-Hexanedione + Amines $[\text{BMIM}]\text{PF}_6$ 30 40 phút Độ chuyển hóa 100% Phản ứng Paal-Knorr
Phản ứng 6 4'-Iodoacetophenone + $\text{CuBr}$ $[\text{BMIM}]\text{Br}$ 140 8 giờ Hiệu suất >90% Trao đổi halogen thơm
  • Phản ứng 1 (Tổng hợp dẫn xuất Coumarin): Phản ứng ngưng tụ giữa salicylaldehyde và methyl acetoacetate tạo 3-acetylcoumarin trong $[\text{BMIM}]\text{Br}$ không cần thêm xúc tác axit hay bazơ. Nghiên cứu ảnh hưởng của chiều dài mạch alkyl trên cation cho thấy $[\text{BMIM}]\text{Br}$ cho độ chuyển hóa cao hơn so với $[\text{HMIM}]\text{Br}$ và $[\text{OMIM}]\text{Br}$; việc thay đổi anion từ $\text{Br}^-$ sang $\text{PF}_6^-$ làm giảm hiệu quả phản ứng. $[\text{BMIM}]\text{Br}$ vượt trội hơn so với các dung môi hữu cơ thông thường và có thể tái sử dụng nhiều lần.
  • Phản ứng 2 (Tổng hợp 1,5-Benzodiazepine): Sự ngưng tụ đóng vòng giữa 1,2-phenylenediamine và acetone tạo 2,3-dihydro-2,2,4-trimethyl-1H-1,5-benzodiazepine diễn ra thuận lợi trong $[\text{HMIM}]\text{Br}$ ở 45 °C sau 3 giờ với độ chuyển hóa đạt 100%. Luận án khảo sát nồng độ $[\text{HMIM}]\text{Br}$, tỷ lệ mol tác chất và đối chứng với các xúc tác axit khác, chứng minh $[\text{HMIM}]\text{Br}$ đóng vai trò vừa là dung môi vừa là xúc tác hiệu quả.
  • Phản ứng 3 (Ghép đôi C–N qua phản ứng $N$-aryl hóa): Phản ứng giữa piperidine và 4-bromonitrobenzene tạo 1-(4-nitrophenyl)piperidine đạt độ chuyển hóa 94% ở 90 °C sau 3 giờ trong dung môi $[\text{BMIM}]\text{Br}$. Khảo sát các dẫn xuất 4-halonitrobenzene cho thấy hoạt tính phụ thuộc vào bản chất nguyên tử halogen, và phản ứng diễn ra theo cơ chế thế ái nhân thơm ($S_NAr$) thuận lợi trong môi trường phân cực của chất lỏng ion.
  • Phản ứng 4 (Tổng hợp dẫn xuất Indole): Phản ứng $N$-alkyl hóa giữa 1-(N-morpholino)-2-chloroethane hydrochloride và 2-methylindole trong $[\text{BMIM}]\text{PF}_6$ ở 30 °C sau 7 giờ cho hiệu suất khoảng 75%. Khảo sát các loại bazơ cho thấy $\text{KOH}$ cho kết quả tối ưu so với các bazơ khác; khảo sát tỷ lệ mol tác chất và lượng chất lỏng ion khẳng định vai trò của $[\text{BMIM}]\text{PF}_6$ trong việc hòa tan và ổn định trạng thái chuyển tiếp.
  • Phản ứng 5 (Tổng hợp dẫn xuất Pyrrole qua phản ứng Paal-Knorr): Phản ứng giữa 2,5-hexanedione và amine bậc một trong dung môi $[\text{BMIM}]\text{PF}_6$ ở 30 °C hoàn thành trong 40 phút với độ chuyển hóa đạt 100%. Luận án khảo sát các loại amine khác nhau (bao gồm amine thơm và béo), lượng chất lỏng ion, và chứng minh phản ứng diễn ra nhanh hơn đáng kể so với dung môi hữu cơ thông thường ở cùng nhiệt độ.
  • Phản ứng 6 (Phản ứng trao đổi Halogen): Phản ứng trao đổi halogen giữa 4'-iodoacetophenone và $\text{CuBr}$ trong $[\text{BMIM}]\text{Br}$ ở 140 °C sau 8 giờ cho hiệu suất tạo 4'-bromoacetophenone trên 90%. Luận án khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ, thời gian, tỷ lệ mol cơ chất/$\text{CuBr}$, loại dung môi, loại xúc tác và các nhóm thế khác nhau trên vòng aryl halide, đồng thời đề xuất cơ chế phản ứng qua trung gian phức đồng.

3. Khả năng thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion

Nghiên cứu tái chế cho thấy các chất lỏng ion $[\text{BMIM}]\text{Br}$ và $[\text{BMIM}]\text{PF}_6$ sau khi chiết tách sản phẩm chính bằng dung môi hữu cơ có thể được thu hồi dễ dàng, loại bỏ tạp chất và tái sử dụng trong các chu kỳ phản ứng tiếp theo mà hoạt tính dung môi/xúc tác giảm không đáng kể.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt phương pháp và thực tiễn

  1. Tối ưu hóa quy trình tổng hợp chất lỏng ion: Ứng dụng thành công kỹ thuật chiếu xạ vi sóng gián đoạn (chế độ xung 10 giây/lần) trong điều kiện không dung môi để tổng hợp các chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium bromide ([BMIM]Br, [HMIM]Br, [OMIM]Br). Kỹ thuật này giảm thiểu thời gian phản ứng từ hàng giờ xuống vài phút, thu được sản phẩm có độ tinh khiết cao, màu sắc nhạt và kiểm soát tốt sự quá nhiệt cục bộ.
  2. Xây dựng điều kiện phản ứng êm dịu và thân thiện môi trường:
    • Thực hiện thành công phản ứng ngưng tụ tạo dẫn xuất coumarin (Phản ứng 1) trong dung môi $[\text{BMIM}]\text{Br}$ mà không cần sử dụng bất kỳ xúc tác axit hay bazơ bổ sung nào.
    • Thực hiện phản ứng tổng hợp 1,5-benzodiazepine (Phản ứng 2) ở nhiệt độ thấp (45 °C) với độ chuyển hóa tuyệt đối 100% sau 3 giờ nhờ tác dụng xúc tác của $[\text{HMIM}]\text{Br}$.
    • Thực hiện phản ứng Paal-Knorr (Phản ứng 5) tổng hợp pyrrole ở nhiệt độ phòng (30 °C) trong thời gian ngắn (40 phút) đạt độ chuyển hóa 100% trong $[\text{BMIM}]\text{PF}_6$.
    • Thực hiện phản ứng $N$-alkyl hóa dẫn xuất indole (Phản ứng 4) ở 30 °C trong $[\text{BMIM}]\text{PF}_6$ đạt hiệu suất 75%.
    • Thiết lập quy trình trao đổi halogen giữa aryl iodide và $\text{CuBr}$ trong $[\text{BMIM}]\text{Br}$ đạt hiệu suất trên 90%.
  3. Chứng minh tính tái sử dụng của hệ dung môi xanh: Thiết lập quy trình chiết tách pha đơn giản, thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion ([BMIM]Br, [BMIM]$\text{PF}_6$) qua nhiều chu kỳ liên tiếp mà không làm suy giảm đáng kể độ chuyển hóa và hiệu suất phản ứng.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Dựa trên phạm vi thực nghiệm và dữ liệu được trình bày trong luận án:

  • Nhiệt độ phản ứng ở một số hệ: Một số phản ứng vẫn đòi hỏi nhiệt độ tương đối cao để đạt hiệu suất mong muốn, cụ thể là phản ứng trao đổi halogen cần 140 °C và phản ứng $N$-aryl hóa cần 90 °C, phản ứng tạo coumarin cần 100 °C.
  • Phạm vi hệ chất lỏng ion: Luận án tập trung chủ yếu vào nhóm cation dialkylimidazolium với các độ dài mạch butyl, hexyl, octyl và hai loại anion ($\text{Br}^-$, $\text{PF}_6^-$). Các họ cation khác (như pyridinium, phosphonium, cholinium) hoặc các anion có nguồn gốc sinh học, anion không chứa flo chưa được mở rộng khảo sát trong công trình này.
  • Quy mô thực nghiệm: Toàn bộ các quy trình được khảo sát và tối ưu hóa ở quy mô phòng thí nghiệm (mẫu nhỏ); việc nghiên cứu động học chuyển khối và khả năng mở rộng quy mô lớn hơn (pilot) là hướng nghiên cứu có thể tiếp tục phát triển.

Giá trị tham khảo

  • Đối tượng thụ hưởng: Luận án là tài liệu tham khảo hữu ích cho nghiên cứu sinh, học viên cao học, giảng viên và các nhà nghiên cứu thuộc các chuyên ngành Kỹ thuật Hóa học, Hóa hữu cơ, Hóa dược và Công nghệ Hóa chất xanh.
  • Các nội dung có giá trị tham khảo cao:
    • Quy trình tổng hợp chất lỏng ion imidazolium hỗ trợ bởi vi sóng gián đoạn.
    • Bộ dữ liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}, ^{13}\text{C}$ NMR) và phổ khối (MS) của các chất lỏng ion và các dẫn xuất dị vòng (coumarin, 1,5-benzodiazepine, piperidine, indole, pyrrole, aryl halide).
    • Phương pháp luận khảo sát ảnh hưởng đa biến (nhiệt độ, nồng độ, dung môi, anion/cation) trong tổng hợp hữu cơ sử dụng chất lỏng ion.
    • Quy trình kỹ thuật chiết tách và tái chế chất lỏng ion trong phòng thí nghiệm.

Câu hỏi thường gặp

1. Kỹ thuật vi sóng gián đoạn được tác giả áp dụng như thế nào trong tổng hợp [AMIM]Br?

Tác giả cho 1-methylimidazole phản ứng trực tiếp với alkyl bromide tương ứng trong điều kiện không dung môi, sử dụng lò vi sóng ở chế độ xung gián đoạn 10 giây một lần. Chế độ này giúp kiểm soát nhiệt độ, tránh hiện tượng quá nhiệt làm sẫm màu sản phẩm, rút ngắn thời gian phản ứng từ nhiều giờ xuống vài phút và thu được chất lỏng ion có màu vàng nhạt với độ tinh khiết cao.

2. Điều kiện tối ưu cho phản ứng ngưng tụ tạo 3-acetylcoumarin (Phản ứng 1) là gì?

Phản ứng giữa salicylaldehyde và methyl acetoacetate được thực hiện trong dung môi chất lỏng ion $[\text{BMIM}]\text{Br}$ ở nhiệt độ 100 °C trong thời gian 3 giờ, đạt độ chuyển hóa 86% mà không cần bổ sung bất kỳ chất xúc tác axit hay bazơ nào.

3. Phản ứng tổng hợp 1,5-benzodiazepine (Phản ứng 2) đạt kết quả như thế nào trong dung môi ion?

Phản ứng ngưng tụ đóng vòng giữa 1,2-phenylenediamine và acetone được thực hiện thành công ở nhiệt độ 45 °C trong thời gian 3 giờ sử dụng chất lỏng ion $[\text{HMIM}]\text{Br}$ làm dung môi kiêm xúc tác, đạt độ chuyển hóa 100%.

4. Phản ứng Paal-Knorr tổng hợp pyrrole (Phản ứng 5) diễn ra trong điều kiện nào?

Phản ứng Paal-Knorr giữa 2,5-hexanedione và amine được thực hiện trong dung môi chất lỏng ion $[\text{BMIM}]\text{PF}_6$ ở nhiệt độ 30 °C, phản ứng kết thúc sau 40 phút và đạt độ chuyển hóa 100%.

5. Cơ chế phản ứng của quá trình $N$-aryl hóa giữa piperidine và 4-bromonitrobenzene (Phản ứng 3) là gì?

Phản ứng diễn ra theo cơ chế thế ái nhân thơm lưỡng phân tử ($S_NAr$). Nhóm nitro ($-\text{NO}_2$) rút electron mạnh giúp hoạt hóa vị trí liên kết carbon–bromine trên vòng benzen, cho phép amine bậc hai (piperidine) tấn công ái nhân thuận lợi trong môi trường phân cực của chất lỏng ion $[\text{BMIM}]\text{Br}$ ở 90 °C mà không cần xúc tác kim loại chuyển tiếp.

Kết luận

Luận án của tác giả Nguyễn Thị Hồng Anh đã phát triển thành công quy trình tổng hợp các chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium bằng phương pháp vi sóng gián đoạn và trao đổi anion. Công trình đã chứng minh tính hiệu quả của các chất lỏng ion ([BMIM]Br, [HMIM]Br, [BMIM]$\text{PF}_6$) khi làm dung môi và xúc tác cho 6 hệ phản ứng tổng hợp hữu cơ quan trọng, bao gồm các phản ứng đóng vòng dị vòng (coumarin, benzodiazepine, pyrrole, indole), phản ứng $N$-aryl hóa và phản ứng trao đổi halogen ở điều kiện êm dịu. Các kết quả thực nghiệm về độ chuyển hóa cao, khả năng tách sản phẩm và tái sử dụng dung môi ion nhiều chu kỳ khẳng định tiềm năng ứng dụng thực tiễn của chất lỏng ion trong định hướng hóa học xanh.