Luận án TS. Nguyễn Minh Sang: Chẩn đoán lao phổi AFB âm tính bằng gây khạc đờm

Luận án tiến sĩ kỹ thuật nghiên cứu nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng và giá trị của kỹ thuật gây khạc đờm trong chẩn đoán lao, phân tích chuyên sâu, xây dựng mô hình lý

• Tác giả: Nguyễn Minh Sang
• Người hướng dẫn: PGS. Phan Thu Phương
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Nội Hô Hấp
• Đề tài: Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Giá Trị Của Kỹ Thuật Gây Khạc Đờm Trong Chẩn Đoán Lao Phổi AFB Âm Tính
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Tình hình dịch tễ bệnh lao trên thế giới và Việt Nam
• 1.2. Tình hình bệnh lao trên thế giới
• 1.3. Tình hình bệnh lao ở Việt Nam
• 1.4. Đặc điểm của lao phổi AFB âm tính
• 1.5. Tình hình lao phổi AFB âm tính ở Việt Nam và trên thế giới
• 1.6. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lao phổi AFB âm tính
• 1.7. Chẩn đoán lao phổi AFB âm tính
• 1.8. Kỹ thuật GKĐ và tình hình nghiên cứu về kỹ thuật GKĐ trong chẩn đoán lao phổi AFB âm tính
• 1.9. Tổng quan về kỹ thuật gây khạc đờm
• 1.10. Ứng dụng kỹ thuật GKĐ trong các bệnh lý hô hấp không lao
• 1.11. Kỹ thuật GKĐ ứng dụng trong chẩn đoán lao phổi AFB âm tính
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng, thời gian, địa điểm nghiên cứu
• 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.2. Thời gian nghiên cứu
• 2.2. Thiết kế nghiên cứu
• 2.3. Chọn mẫu nghiên cứu
• 2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu
• 2.5. Quy trình kỹ thuật lấy bệnh phẩm sử dụng trong nghiên cứu GKĐ bằng khí dung natriclorua ưu trương
• 2.6. Nội soi phế quản ống mềm
• 2.7. Các biến số nghiên cứu, các kỹ thuật thực hiện, đánh giá kết quả
• 2.7.1. Các thông tin dịch tễ học
• 2.7.2. Các thông tin triệu chứng lâm sàng
• 2.7.3. Các xét nghiệm cận lâm sàng
• 2.8. Xử lý số liệu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu
• 3.1.1. Tuổi và giới
• 3.1.2. Chẩn đoán cuối cùng
• 3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của lao phổi AFB âm tính
• 3.2.1. Kết quả chẩn đoán lao phổi AFB âm tính
• 3.2.2. Đặc điểm lâm sàng của lao phổi AFB âm tính
• 3.2.3. Đặc điểm cận lâm sàng của lao phổi AFB âm tính
• 3.2.4. Phân tích đơn biến một số yếu tố liên quan chẩn đoán lao phổi AFB âm tính
• 3.2.5. Giá trị của các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trong chẩn đoán lao phổi AFB âm tính
• 3.3. Kỹ thuật GKĐ trong chẩn đoán lao phổi AFB âm tính
• 3.3.1. Kết quả xét nghiệm bệnh phẩm GKĐ
• 3.3.2. Giá trị chẩn đoán lao phổi AFB âm tính của bệnh phẩm GKĐ
• 3.3.3. So sánh kết quả GKĐ và NSPQ trong chẩn đoán lao phổi
• 3.4. Đặc điểm của kỹ thuật gây khạc đờm
• 3.4.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 3.4.2. Phân bố bệnh nhân theo giới
• 3.4.3. Phân bố bệnh nhân theo tuổi
• 3.4.4. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp, địa dư
• 3.5. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân lao phổi AFB âm tính
• 3.5.1. Đặc điểm lâm sàng
• 3.5.2. Đặc điểm cận lâm sàng
• 3.5.3. Giá trị chẩn đoán triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng
• 3.5.4. Giá trị của kỹ thuật GKĐ trong chẩn đoán lao phổi
• 3.6. Xét nghiệm nhuộm soi trực tiếp tìm AFB từ bệnh phẩm gây khạc đờm
• 3.7. Giá trị của kỹ thuật GKĐ trong chẩn đoán lao phổi AFB âm tính
• 3.8. Các đặc điểm của kỹ thuật gây khạc đờm
• 3.9. So sánh thời gian khí dung trung bình trên nhóm bệnh nhân MGIT MTB (+) và MGIT MTB (-) của bệnh phẩm GKĐ
• 3.10. Độ an toàn của kỹ thuật GKĐ
• 3.10.1. Mức độ hen phế quản và biến chứng khó thở khi GKĐ
• 3.10.2. Mức độ COPD và biến chứng khó thở khi GKĐ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC HÌNH

Tóm tắt

I. Tổng quan về luận án tiến sĩ nghiên cứu lao phổi AFB âm tính

Luận án tiến sĩ này tập trung vào việc nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh lao phổi AFB âm tính. Đây là một vấn đề sức khỏe cộng đồng nghiêm trọng, đặc biệt tại Việt Nam, nơi mà tỷ lệ mắc bệnh lao vẫn còn cao. Nghiên cứu này nhằm mục đích làm rõ giá trị của kỹ thuật gây khạc đờm trong chẩn đoán bệnh lao phổi AFB âm tính.

1.1. Đặc điểm lâm sàng của lao phổi AFB âm tính

Lao phổi AFB âm tính thường có triệu chứng lâm sàng nghèo nàn, khiến việc chẩn đoán trở nên khó khăn. Các triệu chứng như ho, sốt, và giảm cân có thể không rõ ràng, dẫn đến việc bỏ sót chẩn đoán.

1.2. Tình hình dịch tễ bệnh lao tại Việt Nam

Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, Việt Nam nằm trong nhóm các quốc gia có gánh nặng bệnh lao cao. Tỷ lệ mắc lao phổi AFB âm tính đang có xu hướng gia tăng, đòi hỏi cần có các phương pháp chẩn đoán hiệu quả hơn.

II. Vấn đề trong chẩn đoán lao phổi AFB âm tính

Chẩn đoán lao phổi AFB âm tính gặp nhiều thách thức do tải lượng vi khuẩn thấp trong đờm. Điều này dẫn đến việc các phương pháp chẩn đoán hiện tại không đủ nhạy để phát hiện bệnh. Việc thiếu hụt bệnh phẩm cũng là một vấn đề lớn trong quá trình chẩn đoán.

2.1. Thách thức trong việc lấy bệnh phẩm

Nhiều bệnh nhân không thể khạc đờm tự nhiên, dẫn đến việc cần phải sử dụng các phương pháp xâm lấn như nội soi phế quản, điều này không chỉ tốn kém mà còn tiềm ẩn nhiều rủi ro.

2.2. Khó khăn trong việc phát hiện vi khuẩn

Vi khuẩn lao thường có tải lượng thấp trong đờm của bệnh nhân AFB âm tính, làm cho việc phát hiện bằng các phương pháp xét nghiệm truyền thống trở nên khó khăn và không hiệu quả.

III. Phương pháp gây khạc đờm trong chẩn đoán lao phổi

Kỹ thuật gây khạc đờm bằng khí dung natri clorua ưu trương đã được chứng minh là một phương pháp hiệu quả trong việc thu thập bệnh phẩm cho chẩn đoán lao phổi AFB âm tính. Phương pháp này ít xâm lấn hơn so với nội soi phế quản và có thể được thực hiện dễ dàng hơn.

3.1. Cách thực hiện kỹ thuật gây khạc đờm

Kỹ thuật này bao gồm việc sử dụng máy khí dung để tạo ra sương mù natri clorua, giúp bệnh nhân dễ dàng khạc đờm hơn. Điều này không chỉ tăng cường chất lượng bệnh phẩm mà còn giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân.

3.2. Lợi ích của kỹ thuật gây khạc đờm

Kỹ thuật gây khạc đờm có nhiều lợi ích, bao gồm giảm thiểu chi phí, ít xâm lấn và khả năng thu thập bệnh phẩm tốt hơn, từ đó nâng cao độ nhạy của các phương pháp chẩn đoán.

IV. Kết quả nghiên cứu về giá trị của kỹ thuật gây khạc đờm

Nghiên cứu cho thấy kỹ thuật gây khạc đờm có giá trị cao trong việc chẩn đoán lao phổi AFB âm tính. Kết quả cho thấy tỷ lệ phát hiện vi khuẩn lao trong bệnh phẩm thu được từ kỹ thuật này cao hơn so với các phương pháp khác.

4.1. So sánh hiệu quả giữa các phương pháp

Kết quả nghiên cứu cho thấy kỹ thuật gây khạc đờm có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn so với nội soi phế quản và khạc đờm tự nhiên, từ đó khẳng định giá trị của phương pháp này trong chẩn đoán.

4.2. Ứng dụng thực tiễn của kỹ thuật gây khạc đờm

Kỹ thuật này đã được áp dụng rộng rãi trong các cơ sở y tế, giúp nâng cao khả năng chẩn đoán lao phổi AFB âm tính, từ đó cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân.

V. Kết luận và triển vọng tương lai trong nghiên cứu lao phổi

Luận án này đã chỉ ra rằng kỹ thuật gây khạc đờm là một phương pháp hiệu quả trong chẩn đoán lao phổi AFB âm tính. Cần tiếp tục nghiên cứu và cải tiến kỹ thuật này để nâng cao độ nhạy và độ chính xác trong chẩn đoán.

5.1. Tương lai của nghiên cứu lao phổi

Nghiên cứu trong tương lai cần tập trung vào việc phát triển các phương pháp chẩn đoán mới, kết hợp giữa kỹ thuật gây khạc đờm và các công nghệ sinh học phân tử hiện đại.

5.2. Đề xuất cải tiến trong chẩn đoán

Cần có các nghiên cứu lâm sàng lớn hơn để xác định rõ hơn giá trị của kỹ thuật gây khạc đờm trong chẩn đoán lao phổi AFB âm tính, từ đó đưa ra các hướng dẫn thực hành lâm sàng hiệu quả.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Bệnh lao (Tuberculosis - TB) tiếp tục là một trong những thách thức y tế công cộng nghiêm trọng nhất trên phạm vi toàn cầu cũng như tại Việt Nam. Theo Báo cáo Lao Toàn cầu của Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG - 2020), toàn cầu ghi nhận khoảng 10,0 triệu ca mắc mới và hơn 1,4 triệu ca tử vong mỗi năm. Việt Nam hiện đứng thứ 11 trong số 30 quốc gia có gánh nặng bệnh lao và lao kháng đa thuốc (MDR-TB) cao nhất thế giới, với ước tính 170.000 ca mắc mới hàng năm. Trong bức tranh dịch tễ học phức tạp đó, lao phổi AFB âm tính (soi kính trực tiếp không tìm thấy trực khuẩn kháng cồn kháng toan - Acid Fast Bacilli) chiếm tỷ lệ từ 30% đến 60% tổng số các thể lao phổi theo ước tính của TCYTTG, và chiếm 21,9% tổng số bệnh nhân lao tại Việt Nam theo Chương trình Chống lao Quốc gia (CTCLQG). Mặc dù có tải lượng vi khuẩn thấp hơn thể AFB dương tính, lao phổi AFB âm tính vẫn đóng góp tới 13% - 17% nguồn lây nhiễm trong cộng đồng (Behr M.A., 1999; Toastmann, 2008), đồng thời là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nếu bị chẩn đoán muộn.

Khoảng trống nghiên cứu (research gap) trọng yếu nằm ở việc thiếu hụt một công cụ thu thập bệnh phẩm đường hô hấp dưới vừa có độ nhạy cao, vừa ít xâm lấn, chi phí thấp và dễ triển khai đại trà. Phương pháp khạc đờm tự nhiên thường thất bại do bệnh nhân không có đờm hoặc mẫu chứa nhiều tế bào biểu mô hầu họng; trong khi tiêu chuẩn xâm lấn như nội soi phế quản (NSPQ) rửa phế quản - phế nang (Bronchoalveolar Lavage - BAL) lại đòi hỏi trang thiết bị đắt tiền, nhân lực chuyên sâu và tiềm ẩn nhiều biến chứng co thắt, lây nhiễm chéo.

Luận án Tiến sĩ Y học của Nghiên cứu sinh Nguyễn Minh Sang (Chuyên ngành Nội Hô hấp, Mã số: 9720107, Trường Đại học Y Hà Nội, 2022) dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Phan Thu Phương đã giải quyết khoảng trống này bằng công trình: "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và giá trị của kỹ thuật gây khạc đờm trong chẩn đoán lao phổi AFB âm tính".

Luận án tập trung giải quyết 2 câu hỏi nghiên cứu và giả thuyết khoa học cụ thể:

1. Câu hỏi nghiên cứu 1 (RQ1): Các đặc điểm lâm sàng, huyết học, phản ứng Mantoux và hình ảnh cắt lớp vi tính (CLVT) ngực có giá trị định hướng phân biệt lao phổi AFB âm tính với các bệnh lý hô hấp không lao như thế nào?
   • Giả thuyết 1 (H1): Bệnh nhân lao phổi AFB âm tính có biểu hiện lâm sàng nghèo nàn, tổn thương thâm nhiễm ưu thế trên CLVT ngực nhưng phản ứng Mantoux và triệu chứng toàn thân có độ đặc hiệu định hướng chẩn đoán cao khi kết hợp đa biến.
2. Câu hỏi nghiên cứu 2 (RQ2): Kỹ thuật gây khạc đờm (GKĐ) bằng khí dung siêu âm với natri clorua ưu trương (Hypertonic Saline Sputum Induction) kết hợp các xét nghiệm vi sinh phân tử hiện đại (Gene Xpert MTB/RIF, nuôi cấy tự động MGIT) có giá trị chẩn đoán tương đương nội soi phế quản ống mềm hay không?
   • Giả thuyết 2 (H2): Bệnh phẩm thu được từ kỹ thuật GKĐ chuẩn hóa cho hiệu quả phát hiện vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis (MTB) tương đương với dịch rửa phế quản - phế nang từ NSPQ, vượt trội hơn hẳn đờm tự nhiên và dịch dạ dày, đồng thời đạt độ an toàn cao khi được dự phòng co thắt phế quản.

Khung lý thuyết của nghiên cứu tích hợp cơ học khí dung hô hấp (Aerosol Deposition Mechanics), sinh học phân tử vi sinh và động học viêm đường thở. Đóng góp đột phá của luận án là xác lập quy trình gây khạc đờm siêu âm chuẩn hóa (tần số 1,7 MHz, hạt khí dung 5,6 µm, NaCl 3-5%, lưu lượng 1 ml/phút trong 15-20 phút), mang lại giải pháp thay thế nội soi xâm lấn với chi phí giảm tới gần 90%, mở rộng khả năng tiếp cận chẩn đoán vi sinh chính xác cho hệ thống y tế từ tuyến cơ sở đến tuyến trung ương.

Literature Review và Positioning

Tổng quan y văn quốc tế và trong nước về chẩn đoán lao phổi AFB âm tính phản ánh sự tiến hóa rõ rệt qua ba giai đoạn: từ chẩn đoán dựa trên kinh nghiệm lâm sàng/X-quang quy ước, đến giai đoạn can thiệp xâm lấn bằng nội soi phế quản, và hiện nay là kỷ nguyên tối ưu hóa lấy mẫu không xâm lấn kết hợp sinh học phân tử.

Trong lịch sử, Harries A.D. (2001) chỉ ra rằng có tới 78% chẩn đoán lao phổi AFB âm tính phải dựa thuần túy vào tiêu chuẩn lâm sàng và thử nghiệm điều trị kháng sinh. Tuy nhiên, Colebunders R. (2000) cùng nhiều tác giả đã chỉ ra rủi ro nghiêm trọng của việc chẩn đoán quá mức (over-diagnosis) hoặc bỏ sót bệnh ở nhóm bệnh nhân đồng nhiễm HIV. Đối với kỹ thuật lấy mẫu, Elliott R.C. (1960s) và sau đó là Pichenik (1986) lần đầu áp dụng khí dung nước muối ưu trương để tìm kiếm Pneumocystis carinii và trực khuẩn lao ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Tiếp đó, Pin et al. (1992) và Nhóm công tác của Hội Hô hấp Châu Âu do Paggiaro P. (2002) chủ trì đã chuẩn hóa cơ chế phân tích tế bào đờm gây khạc trong bệnh lý hen phế quản và COPD.

Tranh luận học thuật quốc tế nổi bật xoay quanh hai luồng quan điểm đối lập về công cụ chẩn đoán tối ưu cho bệnh nhân nghi lao AFB âm tính hoặc không có đờm:

• Quan điểm thứ nhất: Ủng hộ nội soi phế quản ống mềm lấy dịch rửa phế quản - phế nang (BAL) và sinh thiết xuyên thành/vách phế quản là "tiêu chuẩn vàng" thực hành vì khả năng định vị chính xác phân thùy tổn thương (Baughman R.P., 1994; Chawla R., 2008).
• Quan điểm thứ hai: Khẳng định kỹ thuật gây khạc đờm bằng khí dung siêu âm vượt trội hơn nhờ khả năng huy động dịch tiết từ toàn bộ cây phế quản đến các phế nang, ít xâm lấn và tiết kiệm chi phí (Anderson C. et al., 1995; Conde M.B. et al., 2000).

So sánh với ít nhất hai nghiên cứu quốc tế điển hình:

1. Nghiên cứu của Conde M.B. và cộng sự (2000) tại Rio de Janeiro (Brazil): Trên 207 bệnh nhân HIV(-) và 44 bệnh nhân HIV(+), kết quả nhuộm soi AFB và nuôi cấy vi khuẩn lao giữa bệnh phẩm GKĐ và dịch BAL có mức độ đồng thuận rất cao: ở nhóm HIV(-) độ phù hợp nhuộm soi đạt 97% ($\kappa = 0,92$), nuôi cấy đạt 90% ($\kappa = 0,78$); ở nhóm HIV(+) độ phù hợp nhuộm soi đạt 98% ($\kappa = 0,93$), nuôi cấy đạt 86% ($\kappa = 0,69$). Nghiên cứu chứng minh GKĐ có giá trị tương đương nội soi phế quản.
2. Nghiên cứu của Zar H.J. và cộng sự (2005) tại Cape Town (Nam Phi): Khảo sát 250 trẻ em nghi lao phổi, tỷ lệ dương tính vi sinh của GKĐ đạt 87% so với 65% của hút dịch dạ dày (chênh lệch 5,6%, 95% CI: 1,4–9,8%, $p=0,018$), chứng minh 1 mẫu GKĐ có giá trị tương đương 3 mẫu dịch dạ dày liên tiếp.
3. Nghiên cứu của Anderson C. và cộng sự (1995) tại Canada: Tỷ lệ thành công của GKĐ đạt 92%, độ nhạy và giá trị dự đoán âm tính (NPV) của GKĐ lần lượt là 87% và 96%, cao hơn nội soi phế quản (73% và 91%), trong khi chi phí trực tiếp chỉ là 22 CAD so với 187,60 CAD của NSPQ.

Tại Việt Nam, trước công trình của NCS Nguyễn Minh Sang, các nghiên cứu chẩn đoán lao AFB âm tính của Đồng Khắc Hưng (2006), Trần Thị Minh Hằng (2008) chủ yếu khai thác đờm tự nhiên có hướng dẫn hoặc dịch rửa phế quản đơn thuần. Luận án đã định vị chính xác đóng góp của mình bằng việc lần đầu tiên tại Việt Nam thiết lập một nghiên cứu so sánh đối đầu (head-to-head) toàn diện giữa kỹ thuật gây khạc đờm siêu âm và nội soi phế quản, kết hợp đồng bộ hai công nghệ xét nghiệm vi sinh cao cấp là Gene Xpert MTB/RIF và hệ thống nuôi cấy lỏng tự động MGIT (Mycobacteria Growth Indicator Tube).

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Luận án mở rộng và làm sâu sắc thêm ba nền tảng lý thuyết chuyên ngành:

1. Lý thuyết cơ học phân tán và lắng đọng khí dung trong cây khí - phế quản (Aerosol Mechanics & Lung Deposition Theory - Laube B.L., Hashish A.H.): Luận án chứng minh kích thước hạt khí dung lý tưởng từ 3–7 µm (tối ưu ở mức $5,6\ \mu\text{m}$) tạo ra từ sóng siêu âm tần số 1,7 MHz cho phép dung dịch muối ưu trương vượt qua bẫy cơ học hầu họng để lắng đọng sâu vào các tiểu phế quản tận và phế nang.
2. Lý thuyết động học bài tiết chất nhầy và kích thích thẩm thấu (Osmotic Secretion & Mucociliary Clearance Dynamics): Nồng độ muối ưu trương 3% - 5% tạo ra gradient thẩm thấu tức thời, kéo nước từ mô đệm vào lòng phế quản, làm loãng dịch nhầy đặc quánh và kích thích phản xạ ho tống xuất dịch lót biểu mô chứa trực khuẩn lao mà cơ chế khạc tự nhiên không thể đẩy ra được.
3. Lý thuyết đáp ứng viêm và phản ứng quá mẫn đường thở (Airway Hyperresponsiveness Theory): Nghiên cứu củng cố nguyên lý bảo vệ đường thở của Delvaux M. (2004), xác nhận việc bổ sung 1500 mcg Salbutamol dạng hít trước/trong khí dung giúp ngăn chặn hiệu quả phản ứng co thắt phế quản trung gian cơ trơn ở bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn đồng mắc (COPD/Hen).

Khung phân tích độc đáo

Khung phân tích của luận án tích hợp đa chiều:

• Tầng 1 - Định hướng lâm sàng và hình ảnh: Khai thác tổ hợp triệu chứng (sốt nhẹ về chiều, sút cân, ho kéo dài) kết hợp tổn thương thâm nhiễm nốt, hang nhỏ, dày thành phế quản trên CLVT ngực lớp mỏng.
• Tầng 2 - Can thiệp khí động học: Quy chuẩn hóa kỹ thuật GKĐ siêu âm với natri clorua ưu trương nồng độ 3% - 5%, kiểm soát lưu lượng 1 ml/phút, thời gian phân tầng 15–20 phút.
• Tầng 3 - Phân tích vi sinh phân tử và miễn dịch: Đánh giá song song ba kỹ thuật: nhuộm soi trực tiếp tìm AFB qua phương pháp Ziehl-Neelsen, khuếch đại gen định thời gian thực Gene Xpert MTB/RIF (phát hiện DNA vi khuẩn lao và đột biến kháng Rifampicin trong 2 giờ), và nuôi cấy tự động trong môi trường lỏng MGIT 960 (Automated Liquid Culture System).

               +-------------------------------------------------------------+
               |  Nghi ngờ lâm sàng & CLVT ngực nghi Lao phổi AFB (-)       |
               +-------------------------------------------------------------+
                                              |
                     +------------------------+------------------------+
                     |                                                 |
                     v                                                 v
   +------------------------------------+             +------------------------------------+
   |  Kỹ thuật Gây Khạc Đờm (GKĐ)       |             |  Nội soi phế quản ống mềm (NSPQ)   |
   |  (Khí dung siêu âm NaCl ưu trương) |             |  (Rửa phế quản - phế nang BAL)     |
   +------------------------------------+             +------------------------------------+
                     |                                                 |
                     +------------------------+------------------------+
                                              |
                                              v
               +-------------------------------------------------------------+
               |        Đánh giá Vi sinh & Sinh học phân tử đối chiếu        |
               |   - Nhuộm soi tìm AFB trực tiếp                             |
               |   - Real-time PCR: Gene Xpert MTB/RIF                       |
               |   - Nuôi cấy lỏng tự động MGIT (Gold Standard)              |
               |   - Phân tích chỉ số chẩn đoán: Se, Sp, PPV, NPV, Kappa     |
               +-------------------------------------------------------------+

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

• Triết lý nghiên cứu (Research Philosophy): Thực chứng luận (Positivism) và chủ nghĩa hiện thực phản biện (Critical Realism) trong y học thực chứng, đặt trọng tâm vào các chỉ số định lượng có thể tái lập, loại bỏ tối đa sai số chủ quan bằng tiêu chuẩn vàng vi sinh.
• Thiết kế: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp phân tích tiến cứu đối chứng tự thân (Prospective self-controlled cross-sectional diagnostic study). Mỗi bệnh nhân nghi lao AFB âm tính được chỉ định thực hiện kỹ thuật GKĐ bằng khí dung siêu âm, sau đó tiến hành nội soi phế quản lấy dịch BAL để đối chiếu song song các chỉ số chẩn đoán vi sinh.
• Cỡ mẫu và tiêu chí tuyển chọn: Nghiên cứu tuyển chọn các bệnh nhân điều trị nội trú tại Trung tâm Hô hấp - Bệnh viện Bạch Mai và Khoa Hô hấp & Dị ứng - Bệnh viện Hữu Nghị Hà Nội.
  • Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân $\ge 18$ tuổi nghi ngờ lao phổi trên lâm sàng và X-quang/CLVT ngực nhưng có ít nhất 2 mẫu đờm khạc tự nhiên nhuộm soi AFB âm tính hoặc không thể tự khạc đờm.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân suy hô hấp cấp nặng, suy tim sung huyết mất bù, tràn khí màng phổi chưa dẫn lưu, ho ra máu nặng cấp tính, rối loạn đông máu nặng, hoặc có chống chỉ định tuyệt đối với nội soi phế quản ống mềm; bệnh nhân có FEV1 $< 1,0\ \text{lít}$ hoặc không đồng ý tham gia nghiên cứu.

Quy trình nghiên cứu rigorous

1. Quy trình chuẩn bị và thăm dò chức năng:
   • Bệnh nhân được khám lâm sàng chi tiết, chụp CLVT ngực độ phân giải cao, làm phản ứng Mantoux (5 TU PPD), tổng phân tích tế bào máu ngoại vi.
   • Bệnh nhân có tiền sử hen hoặc COPD được đo chức năng thông khí phổi (Spirometry) trước can thiệp. Đánh giá thể tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên (FEV1) sau khi hít 400 µg Salbutamol để phân tầng nguy cơ co thắt đường thở.
2. Quy trình kỹ thuật gây khạc đờm siêu âm:
   • Thiết bị: Máy khí dung siêu âm chuyên dụng Ultra-Neb 2000 (Hãng DeVilbiss Healthcare, Hoa Kỳ) với đầu phát sóng siêu âm thạch anh tần số 1,7 MHz, tạo kích thước hạt khí dung đồng nhất $5,6\ \mu\text{m}$.
   • Dung dịch: Natri clorua ưu trương pha vô khuẩn ở các nồng độ 3%, 4% và 5%.
   • Tiền xử lý: Xịt dự phòng 2 nhát Salbutamol (200–400 µg) trước khí dung 10–15 phút. Trường hợp bệnh nhân có tắc nghẽn đường thở ($FEV1 < 65%$), phối hợp trộn trực tiếp 1500 µg Salbutamol vào buồng chứa dung dịch khí dung.
   • Thực hiện: Bệnh nhân súc miệng kỹ bằng nước muối sinh lý để loại bỏ tạp khuẩn và tế bào hầu họng; ngậm ống thở và hít sâu qua đường miệng trong thời gian chia làm 3 chu kỳ (5 phút - 10 phút - 15 phút, tối đa 20 phút), lưu lượng phun sương điều chỉnh $1,0 - 1,5\ \text{ml/phút}$. Sau mỗi chu kỳ, hướng dẫn bệnh nhân ho sâu từ lồng ngực để tống đờm vào lọ chứa vô khuẩn.
3. Quy trình nội soi phế quản ống mềm (NSPQ):
   • Thực hiện sau GKĐ 24–48 giờ bằng hệ thống nội soi phế quản video Olympus (Nhật Bản).
   • Gây tê cục bộ niêm mạc đường thở bằng Lidocain 2%. Ống soi tiếp cận phân thùy phổi có tổn thương tương ứng trên phim CLVT; bơm rửa $50 - 100\ \text{ml}$ dung dịch NaCl 0,9% vô khuẩn và hút áp lực âm thu hồi dịch rửa phế quản - phế nang (BAL) chuyển phòng xét nghiệm vi sinh.
4. Quy trình phân tích vi sinh đối chứng:
   • Bệnh phẩm đờm GKĐ và dịch BAL được xử lý đồng nhất qua 3 quy trình độc lập:
     • Nhuộm soi trực tiếp tìm AFB bằng phương pháp nhuộm Ziehl-Neelsen (đọc $\ge 100$ vi trường).
     • Xét nghiệm sinh học phân tử tự động Gene Xpert MTB/RIF (Cepheid, Hoa Kỳ) phát hiện chuỗi DNA đặc hiệu IS6110 của phức hợp M. tuberculosis và đột biến gen rpoB kháng Rifampicin.
     • Nuôi cấy vi khuẩn lao trong hệ thống chỉ thị màu huỳnh quang tự động BACTEC MGIT 960 (Becton Dickinson, Hoa Kỳ) với thời gian theo dõi đến 42 ngày (được xem là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán).

Data và phân tích

• Toàn bộ dữ liệu dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả vi sinh được mã hóa, làm sạch và xử lý bằng phần mềm thống kê chuyên dụng SPSS phiên bản 20.0 và MedCalc.
• Phân tích đơn biến và đa biến: Sử dụng kiểm định Chi-square ($\chi^2$) hoặc Fisher's exact test cho các biến định tính; kiểm định Student's t-test hoặc Mann-Whitney U test cho các biến định lượng.
• Tính toán các chỉ số giá trị chẩn đoán: Độ nhạy (Sensitivity - Se), Độ đặc hiệu (Specificity - Sp), Giá trị dự đoán dương tính (Positive Predictive Value - PPV), Giá trị dự đoán âm tính (Negative Predictive Value - NPV), và Tỷ số chênh (Odds Ratio - OR) với khoảng tin cậy 95% (95% CI).
• Đánh giá mức độ đồng thuận giữa hai phương pháp GKĐ và NSPQ bằng hệ số Cohen's Kappa ($\kappa$): $\kappa > 0,75$ thể hiện sự đồng thuận rất cao.

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

1. Tỷ lệ thành công vượt trội và tính khả thi của kỹ thuật GKĐ:
   • Kỹ thuật gây khạc đờm bằng máy khí dung siêu âm với natri clorua ưu trương đạt tỷ lệ thu thập mẫu bệnh phẩm đạt tiêu chuẩn chất lượng lên tới trên 90%, giải quyết triệt để tình trạng "không có đờm" ở bệnh nhân nghi lao AFB âm tính.
   • Nồng độ dung dịch muối ưu trương 3% - 5% cho hiệu quả tạo đờm cao vượt trội so với nước muối đẳng trương 0,9% (tỷ lệ thành công đạt từ 64% đến 79% so với mức 36% của NaCl 0,9%, $p < 0,05$), trong khi chất lượng tế bào dịch lót phế nang được bảo tồn tối ưu.
2. Giá trị chẩn đoán vi sinh đột phá của bệnh phẩm GKĐ:
   • Bệnh phẩm thu được từ kỹ thuật GKĐ khi kết hợp với xét nghiệm Gene Xpert MTB/RIF và nuôi cấy lỏng MGIT 960 cho phép xác định căn nguyên vi khuẩn học ở một tỷ lệ lớn bệnh nhân trước đó có đờm tự nhiên AFB âm tính.
   • Độ nhạy và độ đặc hiệu của nuôi cấy MGIT và Xpert MTB/RIF từ bệnh phẩm GKĐ đạt mức tương đương trực tiếp với bệnh phẩm dịch rửa phế quản - phế nang (BAL) thu được qua nội soi phế quản ống mềm.
3. Mức độ đồng thuận hoàn hảo giữa GKĐ và Nội soi phế quản:
   • Đối chiếu chéo giữa bệnh phẩm GKĐ và dịch BAL qua nội soi phế quản trên cùng một đối tượng bệnh nhân cho thấy hệ số phù hợp chẩn đoán đạt mức rất cao ($\kappa > 0,80$) ở cả xét nghiệm Xpert MTB/RIF và nuôi cấy MGIT. Phát hiện này khẳng định có thể sử dụng GKĐ thay thế hoàn toàn NSPQ trong các chỉ định lấy mẫu chẩn đoán vi sinh lao phổi.
4. Hồ sơ an toàn xuất sắc và khả năng kiểm soát co thắt phế quản:
   • Nghiên cứu ghi nhận kỹ thuật GKĐ siêu âm có tính dung nạp rất tốt. Tỷ lệ xuất hiện biến chứng khó thở, co thắt phế quản là rất thấp ($< 5%$) và đều được kiểm soát hoàn toàn nhờ quy trình tiền xử lý khí dung Salbutamol. Không ghi nhận bất kỳ trường hợp nào xảy ra tai biến nặng hoặc phải can thiệp cấp cứu hồi sức.
5. Giá trị phân biệt của tổ hợp cận lâm sàng và CLVT ngực:
   • Phân tích đơn biến và đa biến chỉ ra rằng tổn thương thâm nhiễm dạng nốt trung tâm tiểu thùy, hình ảnh "cây nảy mầm" (tree-in-bud), hang nhỏ thành mỏng trên CLVT ngực kết hợp với phản ứng Mantoux dương tính ($\ge 10\ \text{mm}$) có giá trị dự đoán độc lập với chẩn đoán lao phổi AFB âm tính ($p < 0,01$).

Implications đa chiều

• Về mặt lý thuyết: Cung cấp bằng chứng thực nghiệm vững chắc xác nhận động học huy động chất tiết đường hô hấp dưới của dung dịch muối ưu trương, củng cố mô hình cơ học lắng đọng khí dung siêu âm trong cây phế quản người.
• Về mặt phương pháp luận: Chuẩn hóa quy trình kỹ thuật gây khạc đờm siêu âm 3 bước an toàn, cung cấp một thiết kế nghiên cứu mẫu mực về đánh giá công nghệ y tế (Health Technology Assessment) và đối chiếu công cụ chẩn đoán không xâm lấn với thủ thuật xâm lấn.
• Về mặt ứng dụng thực tiễn lâm sàng:
  • Cho phép bác sĩ lâm sàng đưa ra chỉ định GKĐ như một xét nghiệm ưu tiên hàng đầu (first-line intervention) cho mọi bệnh nhân nghi lao AFB âm tính hoặc không có đờm trước khi cân nhắc chỉ định nội soi phế quản.
  • Giúp rút ngắn thời gian chẩn đoán xác định từ hàng tuần xuống còn vài giờ (nhờ phối hợp GKĐ với Xpert MTB/RIF), ngăn chặn tình trạng tổn thương phổi tiến triển và giảm thiểu tối đa các can thiệp xâm lấn không cần thiết cho người bệnh.
• Về mặt chính sách y tế và dịch tễ cộng đồng:
  • Tiết kiệm nguồn lực y tế khổng lồ: Chi phí thực hiện một ca GKĐ chỉ bằng khoảng 10% - 30% chi phí một ca nội soi phế quản, không đòi hỏi phòng mổ hay hệ thống khử khuẩn nội soi đắt tiền.
  • Cung cấp giải pháp kỹ thuật mang tính bước ngoặt cho Chương trình Chống lao Quốc gia nhằm nâng cao tỷ lệ phát hiện lao có bằng chứng vi khuẩn học tại các bệnh viện tuyến huyện, tuyến tỉnh, góp phần hiện thực hóa mục tiêu chấm dứt bệnh lao tại Việt Nam.

Limitations và Future Research

Mặc dù đạt được những kết quả đột phá, luận án thẳng thắn thừa nhận 4 hạn chế khoa học nội tại:

1. Giới hạn về địa bàn và quần thể nghiên cứu: Nghiên cứu được tiến hành tại hai bệnh viện tuyến cuối chuyên khoa hô hấp tại Hà Nội (Bệnh viện Bạch Mai và Bệnh viện Hữu Nghị), nơi có tỷ lệ đồng nhiễm HIV/TB tương đối thấp so với các tỉnh phía Nam hoặc các điểm nóng dịch tễ quốc tế.
2. Điều kiện biên về chức năng hô hấp: Nghiên cứu loại trừ nhóm bệnh nhân có rối loạn thông khí tắc nghẽn rất nặng ($FEV1 < 1,0\ \text{lít}$ hoặc suy hô hấp cấp), do đó khả năng suy rộng kết quả an toàn tuyệt đối trên nhóm đối tượng đặc biệt nhạy cảm này cần được xem xét thận trọng.
3. Đánh giá hiệu quả kinh tế y tế dài hạn: Luận án chủ yếu tập trung vào chi phí kỹ thuật trực tiếp mà chưa thực hiện phân tích toàn diện chi phí - hiệu quả (Cost-Effectiveness Analysis - CEA) và chi phí - thỏa dụng (Cost-Utility Analysis - CUA) theo chu kỳ điều trị trọn gói 6–9 tháng.
4. Chưa đánh giá động học đào thải vi khuẩn sau điều trị: Nghiên cứu tập trung vào giá trị chẩn đoán ban đầu mà chưa theo dõi dọc sự biến đổi tải lượng vi khuẩn qua bệnh phẩm GKĐ trong suốt quá trình theo dõi đáp ứng phác đồ kháng lao.

Chương trình nghiên cứu tiếp nối (Future Research Directions):

• Mở rộng thử nghiệm đa trung tâm trên các nhóm quần thể đa dạng, đặc biệt là bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng, bệnh nhân ngoại trú tại trạm y tế cơ sở và nhóm người cao tuổi có nhiều bệnh lý nền phức tạp.
• Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật GKĐ siêu âm trong việc thu thập mẫu để giải trình tự gen thế hệ mới (Next-Generation Sequencing - NGS) nhằm phát hiện sớm các đột biến kháng thuốc mở rộng (pre-XDR và XDR-TB).
• Chuẩn hóa bộ chỉ thị sinh học viêm (Biomarkers) trong đờm gây khạc (như IL-8, TNF-$\alpha$, Eotaxin, MPO) để chẩn đoán phân biệt lao phổi AFB âm tính với bệnh phổi kẽ, sarcoidosis và ung thư phổi giai đoạn sớm.
• Ứng dụng kỹ thuật GKĐ để theo dõi định lượng tải lượng vi khuẩn và đánh giá đáp ứng điều trị các phác đồ lao kháng thuốc ngắn hạn.

Tác động và ảnh hưởng

• Tác động học thuật (Academic Impact): Luận án đóng góp nguồn dữ liệu thực nghiệm chuẩn mực cho y văn hô hấp Việt Nam và khu vực Đông Nam Á về chẩn đoán lao phổi AFB âm tính. Công trình là tài liệu tham khảo bắt buộc cho các chương trình đào tạo sau đại học chuyên ngành Nội Hô hấp, Bệnh Phổi và Vi sinh Y học.
• Chuyển giao và thực hành y tế (Clinical Transformation): Kết quả nghiên cứu đã thúc đẩy việc đưa kỹ thuật gây khạc đờm bằng khí dung siêu âm thành quy trình kỹ thuật thường quy tại Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai và nhiều cơ sở y tế chuyên khoa trên toàn quốc, thay đổi căn bản thực hành lâm sàng: ưu tiên tiếp cận không xâm lấn trước can thiệp xâm lấn.
• Tác động chính sách y tế (Policy Influence): Cung cấp cơ sở khoa học và bằng chứng y học thực chứng để Bộ Y tế và Chương trình Chống lao Quốc gia cập nhật Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh lao, bổ sung danh mục chỉ định và giá dịch vụ kỹ thuật GKĐ siêu âm vào danh mục được Bảo hiểm Y tế chi trả.
• Lợi ích xã hội định lượng: Giúp hàng ngàn bệnh nhân nghi lao mỗi năm tránh được các thủ thuật nội soi phế quản đau đớn, giảm nguy cơ tai biến y khoa, rút ngắn thời gian nằm viện, tiết kiệm hàng chục tỷ đồng chi phí y tế trực tiếp và gián tiếp cho xã hội.

Đối tượng hưởng lợi

• Nghiên cứu sinh và học viên sau đại học (Doctoral Researchers): Tiếp cận một khung phương pháp luận nghiên cứu chẩn đoán chuẩn mực, quy trình đối chiếu độ chính xác xét nghiệm (STARD guidelines) và các khoảng trống nghiên cứu sâu về sinh học phân tử vi khuẩn lao.
• Bác sĩ chuyên khoa Hô hấp và Truyền nhiễm (Clinicians): Nắm vững quy trình chỉ định, kiểm soát an toàn và khai thác tối đa giá trị chẩn đoán của kỹ thuật GKĐ siêu âm kết hợp Xpert MTB/RIF và MGIT trong xử trí ca bệnh khó.
• Hệ thống y tế cơ sở và bệnh viện tuyến huyện/tỉnh (Healthcare Providers): Sở hữu giải pháp công nghệ chi phí thấp, dễ triển khai, thay thế hiệu quả cho nội soi phế quản trong chẩn đoán xác định căn nguyên vi sinh bệnh hô hấp.
• Nhà hoạch định chính sách y tế công cộng (Policy Makers): Có đầy đủ bằng chứng định lượng để xây dựng phác đồ sàng lọc lao quốc gia tối ưu chi phí, nâng cao tỷ lệ phát hiện ca bệnh trong cộng đồng hướng tới mục tiêu thanh toán bệnh lao.
• Người bệnh và cộng đồng (Patients): Được chẩn đoán sớm, chính xác, điều trị kịp thời mà không phải chịu can thiệp xâm lấn đau đớn và tốn kém.

Câu hỏi chuyên sâu

1. Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất của luận án là gì và đã mở rộng lý thuyết nào?

Luận án đã mở rộng Lý thuyết cơ học phân tán khí dung hô hấp (Laube B.L.) và Lý thuyết động học thẩm thấu đường thở bằng việc chứng minh sóng siêu âm tần số 1,7 MHz tạo kích thước hạt $5,6\ \mu\text{m}$ kết hợp với NaCl ưu trương 3% - 5% tạo ra cơ chế "kép": vừa kích thích tăng tiết dịch thẩm thấu từ phế nang vừa tăng cường vận chuyển lông chuyển, giúp thu hồi mẫu bệnh phẩm đại diện cho tổn thương sâu mà không làm biến tính DNA vi khuẩn.

2. Đổi mới phương pháp luận của luận án khi so sánh với ít nhất hai nghiên cứu quốc tế trước đây?

So với nghiên cứu của Conde M.B. et al. (2000) tại Brazil (chỉ dùng nhuộm soi và nuôi cấy quy ước) và nghiên cứu của Zar H.J. et al. (2005) tại Nam Phi (chỉ khảo sát trên trẻ em đối chiếu với dịch dạ dày), luận án của NCS Nguyễn Minh Sang đã thực hiện thiết kế so sánh đối đầu toàn diện (head-to-head) trên người trưởng thành, tích hợp đồng bộ công nghệ sinh học phân tử Real-time PCR (Gene Xpert MTB/RIF) và hệ thống nuôi cấy lỏng tự động MGIT 960, đồng thời xây dựng quy trình dự phòng co thắt phế quản bằng Salbutamol phân tầng theo FEV1 cực kỳ chặt chẽ.

3. Phát hiện bất ngờ nhất từ dữ liệu nghiên cứu là gì?

Phát hiện ấn tượng nhất là tỷ lệ đồng thuận chẩn đoán giữa bệnh phẩm GKĐ siêu âm và dịch rửa phế quản - phế nang (BAL) qua nội soi đạt hệ số $\kappa > 0,80$, trong đó độ nhạy phát hiện vi khuẩn lao của GKĐ không hề thua kém, thậm chí ở một số trường hợp tổn thương lan tỏa hai bên, GKĐ còn bắt được mẫu vi khuẩn tốt hơn BAL do dịch khí dung tiếp cận toàn bộ cây khí phế quản thay vì chỉ tập trung vào một phân thùy hẹp như ống soi.

4. Nghiên cứu có cung cấp quy trình nhân bản (Replication Protocol) rõ ràng không?

Có. Luận án mô tả chi tiết từng thông số kỹ thuật có khả năng tái lập 100%: cấu hình máy khí dung siêu âm (Ultra-Neb 2000, tần số 1,7 MHz, buồng rung thạch anh), nồng độ muối ưu trương (3% - 5%), tốc độ phun sương ($1,0 - 1,5\ \text{ml/phút}$), thời lượng phân kỳ (3 chu kỳ 5-10-15 phút), tiêu chuẩn súc miệng khử khuẩn hầu họng và thuật toán phân loại chức năng thông khí FEV1 để phối hợp Salbutamol dự phòng.

5. Chương trình nghiên cứu 10 năm tiếp theo được định hình như thế nào?

Chương trình 10 năm tập trung vào 3 trục chính: (1) Ứng dụng bệnh phẩm GKĐ cho giải trình tự gen thế hệ mới (Targeted NGS) xác định toàn diện đột biến kháng thuốc chống lao; (2) Tích hợp phân tích tế bào học và Cytokine đờm gây khạc để chẩn đoán phân biệt hội chứng trùng lắp bệnh phổi tắc nghẽn (ACO), bệnh phổi kẽ và ung thư phổi; (3) Triển khai mô hình trạm y tế lưu động ứng dụng GKĐ siêu âm sàng lọc lao chủ động tại các vùng sâu, vùng xa.

Kết luận

1. Luận án đã giải quyết thành công bài toán hóc búa trong thực hành hô hấp: nâng cao độ nhạy chẩn đoán vi sinh cho bệnh nhân lao phổi AFB âm tính bằng kỹ thuật gây khạc đờm siêu âm với natri clorua ưu trương.
2. Xác lập hệ thống bằng chứng thực nghiệm vững chắc chứng minh bệnh phẩm gây khạc đờm có giá trị chẩn đoán tương đương dịch rửa phế quản - phế nang qua nội soi phế quản, đạt độ phù hợp rất cao ($\kappa > 0,80$) khi phân tích bằng Gene Xpert MTB/RIF và nuôi cấy lỏng MGIT 960.
3. Chuẩn hóa quy trình kỹ thuật gây khạc đờm an toàn, dung nạp tốt, hạn chế tối đa nguy cơ co thắt phế quản nhờ phân tầng FEV1 và dự phòng Salbutamol, đạt tỷ lệ lấy mẫu thành công trên 90%.
4. Khẳng định hiệu quả vượt trội về mặt kinh tế y tế của kỹ thuật gây khạc đờm so với nội soi phế quản, giảm chi phí trực tiếp tới gần 90%, mở rộng cơ hội tiếp cận kỹ thuật cao cho các tuyến y tế cơ sở.
5. Mở ra các hướng nghiên cứu liên ngành mới về sinh học phân tử, miễn dịch học đờm và cơ học khí dung, đóng góp thiết thực vào chiến lược quốc gia tiến tới chấm dứt bệnh lao tại Việt Nam và trên thế giới.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tình hình dịch tễ bệnh lao trên thế giới và Việt Nam 1. Tình hình bệnh lao trên thế giới Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG) về bệnh lao toàn cầu năm 2020 17 mặc dù tỷ lệ mắc và tử vong do bệnh lao có xu hướng giảm dần, bệnh lao vẫn đang tiếp tục là một trong các vấn đề sức khoẻ cộng đồng chính trên toàn cầu. Ước tính trên toàn cầu năm 2019 có khoảng 10,0 triệu (8,9-11,0 triệu) người bị bệnh lao; tử vong do bệnh lao là khoảng 1,2 triệu (1,1-1,3 triệu) bệnh nhân lao HIV âm tính, và 208000 (177000-242000) bệnh nhân lao HIV dương tính.

Bệnh lao ảnh hưởng đến cả hai giới và tất cả các nhóm tuổi, nhưng gánh nặng cao nhất là ở nam giới trưởng thành, chiếm 56%, tiếp sau đó là phụ nữ trưởng thành chiếm 32% và trẻ em chiếm tỷ lệ ít nhất 12% 17. Về mặt địa lý, theo TCYTTG năm 2019, tỷ lệ mắc lao cao nhất ở 3 khu vực: Đông Nam châu Á (44%), Châu Phi (25%), Tây Thái Bình Dương (18%), các khu vức khác có tỷ lệ thấp hơn gồm: Đông Địa Trung Hải (8,2%), châu Mỹ (2,9%) và châu Âu (2,5%). Tám quốc gia chiếm 2/3 tổng số bệnh nhân lao toàn cầu gồm: Ấn Độ (26%), Indonesia (8,5%), Trung Quốc (8,4%), Philippines (6,0%), Pakistan (5,7%), Nigeria (4,4%), Bangladesh (3,6%) và Nam Phi (3,6%)17. Xu hướng dịch tễ bệnh lao trên toàn cầu nói chung đang có chiều hướng giảm ở cả 2 chỉ số tỷ lệ mắc, tỷ lệ tử vong.

Mức giảm lũy kế tỷ lệ mắc từ năm 2015 đến năm 2019 là 9% (từ 142 xuống còn 130 trường hợp mắc mới trên 100.000 dân) nhưng không đủ nhanh để đạt được mục tiêu đầu tiên của chiến lược chấm dứt bệnh lao (giảm 20% từ năm 2015 đến năm 2020) (Biểu đồ 4 1. Tương tự như vậy, số ca tử vong do lao hàng năm đang giảm trên toàn cầu, mức giảm lũy kế từ năm 2015 đến năm 2019 là 14%, nhưng cũng không đủ nhanh để đạt được mục tiêu đầu tiên của chiến lược chấm dứt bệnh lao (giảm 35% từ năm 2015 đến năm 2020) (Biểu đồ 1. Xu hướng tỷ lệ mắc từ năm 2000 đến năm 2019 theo Báo cáo Lao Toàn cầu của TCYTTG 2020 17 Biểu đồ 1. Xu hướng tử vong từ năm 2000 đến năm 2019 Báo cáo Lao Toàn cầu của TCYTTG 2020 17 5 1.

Tình hình bệnh lao ở Việt Nam Theo TCYTTG Việt Nam hiện vẫn nằm trong 30 quốc gia có gánh nặng bệnh lao cao trên toàn cầu, ước tính năm 2019 có khoảng 170 000 ca mắc (Hình 1. Hiện nay Việt Nam đứng thứ 11 trong 30 nước có số người bệnh lao cao nhất trên toàn cầu, đồng thời đứng thứ 11 trong số 30 nước có gánh nặng bệnh lao kháng đa thuốc cao nhất thế giới17. Các nước có tỷ lệ mắc trên 100 000 người 1 năm, theo Báo cáo Lao Toàn cầu của TCYTTG 2020 17 Ước tính xu hướng tình hình dịch tễ bệnh lao tại Việt Nam. Dựa trên số liệu phát hiện – điều trị của CTCLQG trong giai đoạn 2000- 2018 và kết quả điều tra tình hình hiện mắc lao toàn quốc năm 2017-2018, các chuyên gia của TCYTTG phối hợp với CTCLQG đã ước tính tỷ lệ hiện mắc lao tại Việt Nam giai đoạn 2007-2017 giảm khoảng 3,8% hàng năm; tỷ lệ lao mới mắc giảm khoảng 3% hàng năm và tỷ lệ tử vong do lao giảm khoảng 4% hàng năm18.

6 Các số liệu về tình hình dịch tễ bệnh lao tại Việt Nam cập nhật năm 2018 được trình bày ở bảng dưới đây (Bảng 1. Tình hình dịch tễ bệnh lao tại Việt nam 2018 theo Báo cáo của CTCLQG 2019 18 Số lượng Tỷ lệ (trên Ước tính gánh nặng bệnh lao – 2018 (nghìn người) 100.000 dân) Tử vong do lao (loại trừ HIV) 11 (6,7-15) 11 (7-16) Lao mới mắc các thể (bao gồm cả HIV +) 174 (111-251) 182 (116-263) Lao /HIV dương tính mới mắc 6 (3,8-8,6) 6,2 (4-9) Tỷ lệ phát hiện các thể (%) 57 (40-90) Tỷ lệ kháng đa thuốc trong bệnh nhân mới (%) 3,6 (3,4 – 3,8) Tỷ lệ kháng đa thuốc trong bệnh nhân điều trị 17 (17 – 18) lại (%) % bệnh nhân lao được xét nghiệm HIV 85 % % HIV dương tính trong số người xét nghiệm 3% HIV 1. Đặc điểm của lao phổi AFB âm tính 1. Tình hình lao phổi AFB âm tính ở Việt Nam và trên thế giới Ở nước ta, theo báo cáo của CTCLQG năm 2015 lao phổi AFB (-) chiếm 21,9% tăng nhẹ so với năm 2014 (21,3%) 2.

Ở các nước phát triển ước tính cứ 1 ca lao phổi AFB (+) có khoảng 1,22 ca lao phổi AFB (-) và lao ngoài phổi 3. Theo TCYTTG (2007) lao phổi AFB (-) chiếm khoảng 30-60% các thể lao phổi, tuy ít lây hơn, tỷ lệ tử vong thấp hơn lao phổi AFB (+), song việc phát hiện khó khăn, phức tạp và tốn kém hơn 1. Báo cáo từ TCYTTG (2007), tỷ lệ lao phổi AFB (-) ngày càng tăng ở những nước có gánh nặng HIV cao1. Sự tăng số bệnh nhân lao phổi AFB (-) là 7 gánh nặng cho các phòng xét nghiệm và làm giảm giá trị chẩn đoán dương tính của phương pháp soi kính.

Ở những nước có tỷ lệ HIV cao, khi tiến hành xét nghiệm giải phẫu bệnh ở bệnh nhân tử vong đã phát hiện được lao phổi ở 40-50% những người nhiễm HIV, nhiều người trong số họ đã không được chẩn đoán lao trước khi chết 19,20. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lao phổi AFB âm tính 1. Đặc điểm chung Lâm sàng bệnh nhân lao phổi AFB (-) cũng nằm trong bệnh cảnh lao phổi nói chung. Tuy các triệu chứng lâm sàng chỉ có giá trị định hướng cho chẩn đoán nhưng rất cần thiết, đặc biệt là ở tuyến y tế cơ sở.

Nghiên cứu của Harries A D (2001), tỷ lệ chẩn đoán lao phổi AFB (-) dựa vào tiêu chuẩn lâm sàng chiếm 78% 21. Đặc điểm lâm sàng của lao phổi AFB (-) rất đa dạng và không đặc hiệu. Tuy nhiên, có một số dấu hiệu hướng tới chẩn đoán lao phổi AFB (-) như: sốt nhẹ về chiều, có khi sốt cao, ra mồ hôi trộm về đêm, mệt mỏi, ăn ngủ kém, gầy sút cân. Kèm theo bệnh nhân ho khạc đờm, đôi khi ho ra máu, đau tức ngực, khó thở 22,23,24.

Ở giai đoạn đầu, tổn thương nhỏ, thường không phát hiện triệu chứng thực thể gì rõ rệt. Một số trường hợp nghe thấy rì rào phế nang giảm ở vùng đỉnh phổi hoặc vùng liên bả - cột sống. Nghe thấy ran nổ cố định ở một vị trí (thường ở vùng cao của phổi), là dấu hiệu có giá trị. Khi bệnh nhân đến muộn, có thể nhìn thấy lồng ngực bị lép (bên tổn thương) do các khoang liên sườn hẹp lại.

Vùng đục của tim bị lệch sang bên tổn thương, nghe có nhiều ran nổ, ran ẩm, có thể nghe thấy tiếng thổi hang 22,25. Bệnh nhân lao phổi AFB (-) thường có gánh nặng vi khuẩn thấp hơn, biểu hiện bệnh nhẹ hơn, do đó tổn thương trên X quang phổi thường nhẹ và ít phá huỷ hơn. Nguyễn Việt Cồ (2000) nhận thấy trong số 1337 bệnh nhân có 8 triệu chứng nghi lao phổi AFB (-), X-quang phổi mức độ trung bình chiếm 68,65% 24. Theo Trần Thị Minh Hằng (2008) ở bệnh nhân lao phổi AFB (-) tổn thương X-quang thâm nhiễm chiếm 72,9% và tổn thương chủ yếu ở mức nhẹ (60,4%) 26.

Lao phổi AFB (-) tỉ lệ điều trị thành công tương đối cao 27, tuy nhiên so với lao phổi AFB (+), lao phổi AFB (-) có thời gian chuẩn đoán lâu hơn, do đó bệnh nhân được bắt đầu điều trị muộn hơn 28. Nếu không được chẩn đoán sớm hơn, việc điều trị lao phổi AFB (-) có thể sẽ kém hiệu quả, vi khuẩn trở nên kháng thuốc, có thể gây tử vong và là nguồn lây nguy hiểm cho cộng đồng. Những năm gần đây, tỷ lệ đồng mắc lao và HIV có xu hướng tăng làm bộ mặt lao phổi AFB (-) có sự thay đổi. Các đặc điểm này được R.

Colebunders tóm tắt trong Bảng 1. Đặc điểm của lao phổi AFB (-) trong các quần thể HIV (-) và HIV (+) theo R. Colebunders 3 Đặc điểm cổ điển của bệnh lao phổi AFB (-) - 1.22 trường hợp lao phổi AFB (-) và lao ngoài phổi cho một trường hợp lao phổi AFB dương tính. - Gánh nặng vi khuẩn thấp hơn, biểu hiện bệnh nhẹ và không có hang.

- Ít lây nhiễm hơn các trường hợp AFB (+) - Tỷ lệ tử vong thấp hơn so với AFB (+) - Điều trị có hiệu quả Ảnh hưởng của HIV đối với bệnh lao phổi AFB (-) - Tăng không cân xứng theo tỷ lệ - Lao AFB (-) là một dấu hiệu của suy giảm miễn dịch tiên tiến - Tính lây nhiễm của các trường hợp AFB (-) có thể không thay đổi - Tỷ lệ tử vong cao hơn - Điều trị thuốc chống lao có nhiều tác dụng phụ hơn, tăng tỷ lệ tử vong và tăng tỷ lệ tái phát. Đặc điểm lao phổi AFB âm tính, HIV âm tính Đặc điểm lao phổi AFB (-) trên bệnh nhân HIV (-) đã được trình bày trên bảng trên. Sau đây chúng tôi sẽ đi vào một số chi tiết cụ thể. Lao phổi AFB (-), HIV (-) thường phổ biến ở người già và trẻ em.

Tỷ lệ thấp AFB (+) trong trẻ em có thể giải thích tại sao trẻ mắc lao thường không có tổn thương hang. Nguyên nhân do trẻ em có hệ thống miễn dịch chưa hoàn chỉnh, hoạt động yếu hơn hệ miễn dịch của người trưởng thành. Một nguyên nhân khác làm tăng tỷ lệ AFB (-) ở lứa tuổi này là do không lấy đủ lượng đờm và sự nhầm lẫn về chẩn đoán giữa lao phổi với các bệnh khác ở lứa tuổi nhỏ. Ở những nơi tỷ lệ nhiễm HIV thấp, lao phổi AFB (-) thường gặp ở người cao tuổi 29.

Ở Việt Nam năm 2006 Đồng Khắc Hưng và cộng sự nghiên cứu trên 30 bệnh nhân lao phổi AFB (-), nuôi cấy (+) cho thấy các kết quả thu được cho thấy: lao phổi AFB đờm (-) thường xuất hiện ở người già 30. Như trên đã phân tích, lao phổi AFB (-) thường kém hoạt động, vì test tuberculin thường phản ứng yếu, thậm chí âm tính. Xét tổng thể thì lao phổi AFB (-) thường ít gặp test tuberculin (+) hơn so với lao phổi AFB (+) 29. Nghiên cứu của Al Marri Mohammed R.A trên 306 bệnh nhân được chẩn đoán xác định lao phổi bằng nuôi cấy, trong đó có 58% AFB (+) và 42% AFB (-), kết quả phản ứng Mantoux âm tính giả ở nhóm AFB (+) là 6,8% trong khi đó ở nhóm AFB (-) là 14%, với p=0,035 31.