Tổng quan luận án

Bệnh lao vẫn là một trong những vấn đề sức khỏe cộng đồng trọng yếu trên phạm vi toàn cầu và tại Việt Nam. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (2007), lao phổi có kết quả nhuộm soi trực tiếp tìm trực khuẩn kháng cồn kháng toan âm tính (AFB âm tính) chiếm khoảng 30% đến 60% tổng số các thể lao phổi. Tại Việt Nam, số liệu của Chương trình Chống lao Quốc gia năm 2015 ghi nhận thể bệnh này chiếm tỷ lệ 21,9%, có xu hướng tăng nhẹ so với năm 2014 (21,3%). Mặc dù có tính lây nhiễm và tỷ lệ tử vong thấp hơn thể AFB dương tính, lao phổi AFB âm tính gây ra nhiều trở ngại trong chẩn đoán lâm sàng do biểu hiện thường nghèo nàn, tổn thương nhu mô phổi kín đáo, tải lượng trực khuẩn trong bệnh phẩm đờm rất thấp và lượng đờm khạc tự nhiên ít hoặc người bệnh không khạc được đờm.

Khoảng trống nghiên cứu được tác giả xác định xuất phát từ thực tiễn chẩn đoán vi sinh: để tìm bằng chứng vi khuẩn lao trong kỷ nguyên sinh học phân tử (như xét nghiệm Gene Xpert MTB/RIF hay nuôi cấy môi trường lỏng MGIT), chất lượng và số lượng bệnh phẩm đờm đóng vai trò quyết định. Khi người bệnh nghi ngờ lao phổi nhưng khạc đờm tự nhiên xét nghiệm AFB âm tính hoặc không thể khạc đờm, biện pháp can thiệp phổ biến hiện nay là nội soi phế quản ống mềm để rửa phế quản - phế nang. Tuy nhiên, nội soi phế quản là thủ thuật xâm lấn, tồn tại nhiều chống chỉ định, chi phí cao, đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng cùng đội ngũ được đào tạo chuyên sâu, đồng thời tiềm ẩn nguy cơ lây nhiễm chéo. Kỹ thuật gây khạc đờm bằng khí dung siêu âm dung dịch natriclorua ưu trương là phương pháp lấy bệnh phẩm ít xâm lấn, chi phí thấp, cho chất lượng mẫu đại diện từ đường hô hấp dưới đã được chứng minh hiệu quả tại nhiều quốc gia nhưng chưa được ứng dụng rộng rãi và chuẩn hóa trong chẩn đoán lao phổi AFB âm tính tại Việt Nam.

Luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của lao phổi AFB âm tính.
  2. Nhận xét giá trị của kỹ thuật khí dung siêu âm với natriclorua ưu trương gây khạc đờm trong chẩn đoán lao phổi AFB âm tính.

Các câu hỏi nghiên cứu tương ứng được luận án tập trung giải quyết:

  1. Đặc điểm lâm sàng, các chỉ số huyết học, phản ứng Mantoux và hình ảnh tổn thương trên X-quang, cắt lớp vi tính ngực ở bệnh nhân lao phổi AFB âm tính có giá trị định hướng chẩn đoán như thế nào so với nhóm bệnh hô hấp không phải lao?
  2. Kỹ thuật gây khạc đờm bằng khí dung siêu âm natriclorua ưu trương đạt tỷ lệ thành công bao nhiêu, giá trị chẩn đoán căn nguyên (qua nhuộm soi AFB, xét nghiệm Xpert MTB/RIF, nuôi cấy MGIT) ra sao khi đối chiếu với tiêu chuẩn nội soi phế quản, và độ an toàn của thủ thuật trên các đối tượng người bệnh hô hấp khác nhau được ghi nhận như thế nào?

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Các bệnh nhân nghi ngờ mắc lao phổi có kết quả xét nghiệm đờm tự nhiên AFB âm tính hoặc không có khả năng khạc đờm tự nhiên.
  • Phạm vi không gian: Nghiên cứu được thực hiện tại Trung tâm Hô hấp - Bệnh viện Bạch Mai và Khoa Hô hấp & Dị ứng - Bệnh viện Hữu Nghị (Hà Nội).
  • Phạm vi thời gian: Luận án tiến sĩ y học thuộc chuyên ngành Nội Hô hấp (mã số: 9720107), thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Phan Thu Phương và hoàn thành bảo vệ năm 2022 tại Trường Đại học Y Hà Nội.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế liên quan đến dịch tễ học, bệnh học lao phổi AFB âm tính và kỹ thuật lấy bệnh phẩm đường hô hấp qua bốn nhóm nội dung chính:

Tình hình dịch tễ học bệnh lao và lao phổi AFB âm tính: Theo Báo cáo Lao Toàn cầu năm 2020 của Tổ chức Y tế Thế giới, năm 2019 toàn cầu có khoảng 10,0 triệu người mắc lao (khoảng dao động từ 8,9 đến 11,0 triệu); số ca tử vong khoảng 1,2 triệu ở nhóm không nhiễm HIV và 208.000 ca ở nhóm có HIV dương tính. Gánh nặng bệnh cao nhất ở nam giới trưởng thành (56%), tiếp đến là phụ nữ trưởng thành (32%) và trẻ em (12%). Tỷ lệ mắc cao nhất tại Đông Nam Á (44%), Châu Phi (25%) và Tây Thái Bình Dương (18%). Tám quốc gia chiếm 2/3 tổng số bệnh nhân toàn cầu gồm: Ấn Độ (26%), Indonesia (8,5%), Trung Quốc (8,4%), Philippines (6,0%), Pakistan (5,7%), Nigeria (4,4%), Bangladesh (3,6%) và Nam Phi (3,6%). Mức giảm lũy kế tỷ lệ mắc toàn cầu giai đoạn 2015-2019 là 9% (từ 142 xuống 130 trường hợp trên 100.000 dân) và tỷ lệ tử vong giảm 14%. Tại Việt Nam, báo cáo của Chương trình Chống lao Quốc gia năm 2019 cho thấy năm 2018 ước tính có 174 nghìn ca lao mới mắc các thể (tỷ lệ 182 trên 100.000 dân); tử vong do lao loại trừ HIV là 11 nghìn ca (11 trên 100.000 dân). Tỷ lệ kháng đa thuốc ở bệnh nhân mới là 3,6% và ở bệnh nhân điều trị lại là 17%. Đồng nhiễm HIV trong nhóm bệnh nhân lao được xét nghiệm là 3%.

Chỉ số dịch tễ bệnh lao tại Việt Nam năm 2018 (theo CTCLQG 2019) Số lượng (nghìn người) Tỷ lệ (trên 100.000 dân)
Tử vong do lao (loại trừ HIV) 11 (6,7 - 15) 11 (7 - 16)
Lao mới mắc các thể (bao gồm cả HIV dương tính) 174 (111 - 251) 182 (116 - 263)
Lao mới mắc ở người có HIV dương tính 6 (3,8 - 8,6) 6,2 (4 - 9)
Tỷ lệ phát hiện các thể (%) 57% (40 - 90%) -
Tỷ lệ kháng đa thuốc trong bệnh nhân mới (%) 3,6% (3,4 - 3,8%) -
Tỷ lệ kháng đa thuốc trong bệnh nhân điều trị lại (%) 17% (17 - 18%) -
Tỷ lệ bệnh nhân lao được làm xét nghiệm HIV (%) 85% -
Tỷ lệ HIV dương tính trong số người xét nghiệm HIV (%) 3% -

Đặc điểm lâm sàng và vai trò nguồn lây của lao phổi AFB âm tính: Harries A.D. (2001) chỉ ra tỷ lệ chẩn đoán lao phổi AFB âm tính dựa vào tiêu chuẩn lâm sàng chiếm 78%. Nguyễn Việt Cồ (2000) nghiên cứu 1337 bệnh nhân có triệu chứng nghi ngờ ghi nhận tổn thương X-quang mức độ trung bình chiếm 68,65%. Trần Thị Minh Hằng (2008) cho thấy hình ảnh thâm nhiễm chiếm 72,9% và tổn thương mức độ nhẹ chiếm 60,4%. Đồng Khắc Hưng và cộng sự (2006) nghiên cứu 30 bệnh nhân lao AFB âm tính nuôi cấy dương tính nhận thấy bệnh thường gặp ở người cao tuổi, tỷ lệ phản ứng Mantoux âm tính nhiều hơn và tổn thương X-quang ít phá hủy hơn thể AFB dương tính. Al Marri Mohammed R.A. (trên 306 bệnh nhân) ghi nhận tỷ lệ Mantoux âm tính giả ở nhóm AFB âm tính là 14%, cao hơn có ý nghĩa thống kê so với mức 6,8% ở nhóm AFB dương tính (p = 0,035). Về khía cạnh dịch tễ cộng đồng, Behr M.A. (1999) chứng minh lao phổi AFB âm tính nuôi cấy dương tính đóng góp khoảng 17% các trường hợp lây nhiễm trong cộng đồng. Toastmann (2008) xác nhận tỷ lệ này là 13%. Jackson C. và cộng sự (2017) phân tích trên 8415 bệnh nhân chỉ ra nhóm AFB dương tính có nguy cơ thất bại điều trị cao hơn nhóm AFB âm tính: mức độ 1+ có OR = 1,38 (95% CI: 1,15 - 1,66) và mức độ 2+/3+ có OR = 1,71 (95% CI: 1,44 - 2,04). R. Colebunders đã phân tích các đặc điểm so sánh giữa quần thể HIV âm tính và HIV dương tính đối với lao AFB âm tính, chỉ ra gánh nặng vi khuẩn thấp, triệu chứng nhẹ và không có hang ở nhóm không nhiễm HIV.

Cơ sở kỹ thuật khí dung siêu âm và gây khạc đờm: Elliott R.C. và cộng sự (thập niên 1960) là những tác giả đầu tiên dùng kỹ thuật gây khạc đờm chẩn đoán lao. Pichenik và cộng sự (1986) ứng dụng khí dung nước muối ưu trương 5% bằng máy siêu âm trên bệnh nhân AIDS viêm phổi do Pneumocystis carinii. Pin và cộng sự (1992) bắt đầu ứng dụng khí dung muối ưu trương để nghiên cứu tế bào học viêm đường thở ở bệnh nhân hen. Nghiên cứu thực nghiệm của Popov T.A. (1995) chứng minh máy khí dung khí nén chỉ gây khạc đờm thành công ở 1/11 trường hợp, trong khi máy khí dung siêu âm đạt tỷ lệ thành công 70% đến 100%. Về nồng độ dung dịch, muối đẳng trương 0,9% chỉ tạo ra 36% mẫu đạt yêu cầu đếm tế bào, trong khi dung dịch ưu trương 3% đến 5% cho tỷ lệ thành công từ 57% đến 79% với khối lượng đờm và mật độ tế bào cao hơn rõ rệt. Nhóm làm việc của Hội Hô hấp Châu Âu (ERS, Paggiaro P. chủ trì, 2002) đồng thuận khuyến cáo sử dụng dung dịch natriclorua ưu trương nồng độ 4,5% (trong khoảng 3% - 5%), thời gian khí dung 15-20 phút, lưu lượng điều chỉnh 1 ml/phút bằng máy khí dung siêu âm. Hashish A.H. và Laube B.L. chứng minh hạt khí dung kích thước trung bình khối lượng 5 µm (khoảng 3-7 µm) tạo ra bởi máy khí dung siêu âm tần số 1,7 MHz thâm nhập tối ưu vào phế quản tận và phế nang. Delvaux M. và cộng sự (2004) chứng minh phương pháp trộn 1500 mcg salbutamol trực tiếp vào dung dịch muối ưu trương khi khí dung giúp kiểm soát tình trạng co thắt phế quản và giảm sụt giảm FEV1 vượt trội so với phương pháp xịt salbutamol đơn thuần trước khi khí dung.

Hiệu quả chẩn đoán của bệnh phẩm gây khạc đờm so với các phương pháp khác:

  • So với nội soi phế quản: Anderson C. và cộng sự (1995) nghiên cứu 101 bệnh nhân nghi lao thấy gây khạc đờm thành công ở 92% trường hợp; độ nhạy và giá trị dự đoán âm tính của nội soi phế quản lần lượt là 73% và 91%, trong khi ở bệnh phẩm gây khạc đờm đạt 87% và 96%, chi phí trực tiếp của gây khạc đờm chỉ 22 đô la Canada so với 187,60 đô la của nội soi. Conde M.B. và cộng sự (2000) tại Brazil ghi nhận mức độ phù hợp giữa gây khạc đờm và rửa phế quản - phế nang về nhuộm soi AFB là 97% (Kappa = 0,92) và nuôi cấy là 90% (Kappa = 0,78) ở nhóm HIV âm tính. McWilliams T. và cộng sự (2002) trên 129 bệnh nhân xác định tỷ lệ dương tính của gây khạc đờm là 96% (26/27 ca) so với 52% (14/27 ca) của nội soi phế quản (p < 0,05), chi phí gây khạc đờm chỉ bằng 1/3.
  • So với hút dịch dạ dày và đờm tự nhiên: Zar H.J. và cộng sự (2005) nghiên cứu trên 250 trẻ em nghi lao tại Nam Phi cho thấy tỷ lệ dương tính của mẫu gây khạc đờm là 87% (54 trẻ), cao hơn rõ rệt so với 65% (40 trẻ) của dịch dạ dày (p = 0,018), 1 mẫu gây khạc đờm có giá trị tương đương 3 mẫu dịch dạ dày (p = 1,0). Brown M. và cộng sự (2007) khẳng định 3 mẫu gây khạc đờm có độ nhạy vượt trội 3 mẫu dịch dạ dày. Atiq-ur-Rehman M. và cộng sự (2009) thực hiện trên 164 bệnh nhân, ghi nhận gây khạc đờm thành công ở 22/32 trường hợp không khạc được đờm tự nhiên. Mohiuddin Q.A. và cộng sự (2019) chứng minh 1 mẫu đờm gây khạc có thể thay thế 3 mẫu đờm tự nhiên thu thập trong 3 ngày, giúp rút ngắn thời gian cách ly và giảm chi phí.

Khoảng trống nghiên cứu được lựa chọn: Tại Việt Nam, các nghiên cứu về lao phổi AFB âm tính phần lớn sử dụng bệnh phẩm đờm khạc tự nhiên hoặc dịch rửa phế quản qua nội soi phế quản ống mềm. Chưa có công trình nào đánh giá toàn diện và so sánh trực tiếp hiệu quả chẩn đoán vi sinh giữa kỹ thuật gây khạc đờm bằng khí dung siêu âm muối ưu trương với nội soi phế quản trên cùng một quần thể bệnh nhân nghi ngờ lao phổi AFB âm tính theo một quy trình kỹ thuật chuẩn hóa.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

  • Tiêu chuẩn chẩn đoán lao phổi AFB âm tính theo Chương trình Chống lao Quốc gia: Bệnh nhân có ít nhất 2 mẫu đờm AFB âm tính qua nhuộm soi trực tiếp, thỏa mãn 1 trong 2 điều kiện: (1) Có bằng chứng vi khuẩn lao trong đờm, dịch phế quản, dịch dạ dày bằng phương pháp nuôi cấy hoặc kỹ thuật sinh học phân tử Gene Xpert MTB/RIF; (2) Được thầy thuốc chuyên khoa chỉ định phác đồ điều trị lao đầy đủ dựa trên dấu hiệu lâm sàng, bất thường nghi lao trên X-quang phổi và kèm theo yếu tố HIV dương tính hoặc không đáp ứng với điều trị kháng sinh phổ rộng.
  • Cơ chế tác động của khí dung muối ưu trương: Dung dịch natriclorua ưu trương (nồng độ 3% - 5%) tạo áp lực thẩm thấu cao trên bề mặt biểu mô hô hấp, rút nước từ mô kẽ vào lòng lòng đường thở, làm loãng chất nhầy nhớt, đồng thời kích thích thụ thể ho để tống xuất đờm từ vùng tiểu phế quản tận và phế nang ra ngoài.
  • Nguyên lý khí dung siêu âm: Sử dụng đầu phát sóng siêu âm dao động ở tần số trung bình 1,7 MHz làm biến dạng cơ học dung dịch lỏng, tạo chùm hạt khí dung đồng nhất có kích thước trung bình 5,6 µm. Kích thước này tối ưu cho việc di chuyển sâu xuống các phân thùy ngoại vi của phổi mà không bị ngưng tụ tại hầu họng như máy khí nén.

Phương pháp nghiên cứu thực tế

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp tiến cứu và thử nghiệm chẩn đoán đối chứng trực tiếp.
  • Đối tượng nghiên cứu: Người bệnh đến khám hoặc điều trị nội trú nghi ngờ mắc lao phổi có kết quả xét nghiệm đờm tự nhiên AFB âm tính hoặc không khạc được đờm, được chỉ định đồng thời gây khạc đờm và nội soi phế quản.
  • Quy trình kỹ thuật thu thập bệnh phẩm:
    1. Kỹ thuật gây khạc đờm: Thực hiện bằng máy khí dung siêu âm Devilbiss Ultra-neb 2000. Bệnh nhân được súc miệng sạch bằng nước muối đẳng trương, sau đó hít khí dung dung dịch natriclorua ưu trương (3% - 5%) với lưu lượng máy điều chỉnh ở mức 1 ml/phút trong thời gian từ 15 đến 20 phút. Đo chức năng hô hấp (FEV1) trước và sau thủ thuật; phối hợp thuốc giãn phế quản (Salbutamol) để phòng ngừa và xử trí co thắt phế quản. Đờm tống xuất được thu thập vào lọ vô trùng.
    2. Kỹ thuật nội soi phế quản ống mềm: Sử dụng hệ thống máy nội soi phế quản Olympus. Tiến hành đưa ống soi mềm qua đường mũi hoặc miệng, kiểm tra hình thái lòng khí phế quản, sau đó tiến hành rửa phế quản - phế nang (BAL) tại các phân thùy phổi có hình ảnh tổn thương nghi ngờ trên chẩn đoán hình ảnh để thu thập dịch rửa.
So sánh đặc điểm hai phương pháp lấy bệnh phẩm trong nghiên cứu Gây khạc đờm bằng khí dung siêu âm muối ưu trương Nội soi phế quản ống mềm (Rửa phế quản - phế nang)
Mức độ xâm lấn Ít xâm lấn, không cần gây tê bề mặt phức tạp Thủ thuật xâm lấn, đòi hỏi gây tê niêm mạc
Thiết bị thực hiện Máy khí dung siêu âm Devilbiss Ultra-neb 2000 Hệ thống nội soi phế quản Olympus ống mềm
Vị trí tiếp cận bệnh phẩm Toàn bộ cây phế quản, tiểu phế quản tận, phế nang Phân thùy phế quản do thủ thuật viên định hướng
Nguy cơ và tai biến Co thắt phế quản thoáng qua, kiểm soát bằng Salbutamol Chảy máu, tụt oxy máu, co thắt phế quản, nhiễm trùng
Chi phí và điều kiện triển khai Chi phí thấp, kỹ thuật đơn giản, dễ phổ cập Chi phí cao, đòi hỏi phòng soi và nhân lực chuyên sâu
  • Kỹ thuật xét nghiệm vi sinh trên bệnh phẩm thu thập:
    • Nhuộm soi trực tiếp tìm trực khuẩn kháng cồn kháng toan (AFB) bằng phương pháp Ziehl-Neelsen hoặc nhuộm huỳnh quang.
    • Kỹ thuật sinh học phân tử Gene Xpert MTB/RIF: Phát hiện phức bộ Mycobacterium tuberculosis (MTB) và đột biến gen rpoB kháng rifampicin (RIF) trong thời gian khoảng 2 giờ.
    • Nuôi cấy vi khuẩn lao bằng hệ thống ống chỉ thị huỳnh quang MGIT (Mycobacteria Growth Indicator Tube) sử dụng môi trường lỏng BACTEC MGIT 960.
  • Khảo sát các biến số cận lâm sàng khác:
    • Xét nghiệm huyết học: Công thức máu ngoại vi (số lượng hồng cầu, nồng độ hemoglobin đánh giá thiếu máu, số lượng bạch cầu, tỷ lệ phần trăm bạch cầu trung tính và bạch cầu lympho).
    • Phản ứng tiêm trong da Mantoux: Đánh giá đường kính nốt sẩn sau 48-72 giờ với 2 đơn vị tuberculin PPD.
    • Chẩn đoán hình ảnh: Chụp X-quang phổi chuẩn thẳng và chụp cắt lớp vi tính (CLVT) ngực để xác định dạng tổn thương (thâm nhiễm, nốt, nốt tạo hang, đông đặc, giãn phế quản, tổn thương dạng kính mờ, xơ hóa).

Xử lý số liệu

Số liệu được nhập và xử lý bằng các thuật toán thống kê y học:

  • Phân tích đơn biến xác định mối liên quan giữa các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, hình ảnh học với chẩn đoán xác định lao qua tỷ số chênh Odds Ratio (OR), khoảng tin cậy 95% CI và kiểm định ý nghĩa thống kê (giá trị p).
  • Tính toán các chỉ số giá trị chẩn đoán: Độ nhạy (Sensitivity - Se), độ đặc hiệu (Specificity - Sp), giá trị dự đoán dương tính (PPV), giá trị dự đoán âm tính (NPV).
  • Đánh giá mức độ đồng thuận giữa kỹ thuật gây khạc đờm và nội soi phế quản thông qua chỉ số tương đồng và hệ số đồng thuận Kappa.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng thuật toàn diện bối cảnh dịch tễ học bệnh lao trên thế giới và tại Việt Nam, phân tích chuyên sâu về bệnh cảnh lao phổi AFB âm tính và kỹ thuật gây khạc đờm:

  • Hệ thống hóa dịch tễ học lao: Trình bày số liệu Báo cáo Lao Toàn cầu WHO 2020 (10,0 triệu ca mắc mới, 1,4 triệu ca tử vong năm 2019) và thực trạng Việt Nam (đứng thứ 11 trong 30 quốc gia có gánh nặng bệnh lao và lao kháng đa thuốc cao nhất). Tỷ lệ lao AFB âm tính tại Việt Nam chiếm 21,9%, phân bố không đồng đều theo địa dư (miền Bắc 28,5%, miền Trung 26,7%, miền Nam 16,9%).
  • Phân tích bệnh học lao phổi AFB âm tính: So sánh giữa hai quần thể nhiễm HIV và không nhiễm HIV; nhấn mạnh rằng nhóm không nhiễm HIV thường biểu hiện triệu chứng kín đáo, tổn thương hang ít gặp, nhưng vẫn chiếm từ 13% đến 17% nguồn lây truyền trong cộng đồng (dẫn chứng từ Behr M.A. và Toastmann).
  • Khái quát kỹ thuật gây khạc đờm: Phân tích cơ chế tạo sol khí của máy khí dung siêu âm tần số 1,7 MHz so với máy khí nén; tổng hợp chứng cứ từ Popov T.A. về ưu thế vượt trội của nồng độ muối ưu trương 3% đến 5% so với muối đẳng trương. Trình bày đồng thuận của Hội Hô hấp Châu Âu (ERS, 2002) về quy chuẩn thời gian (15-20 phút), lưu lượng (1 ml/phút) và nồng độ (4,5%).
  • Tổng kết y văn so sánh: Trình bày các công trình đối chứng của Anderson C. (1995), Conde M.B. (2000), McWilliams T. (2002), Zar H.J. (2005) khẳng định độ nhạy của bệnh phẩm gây khạc đờm tương đương nội soi phế quản (87% so với 73%), cao hơn dịch dạ dày (87% so với 65%) và vượt trội so với khạc đờm tự nhiên, đồng thời giảm chi phí từ 3 đến 8 lần.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết quy trình thiết kế và tiến hành nghiên cứu thực địa tại Bệnh viện Bạch Mai và Bệnh viện Hữu Nghị:

  • Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân nghi lao phổi có đờm tự nhiên AFB âm tính hoặc không có đờm; tiêu chuẩn loại trừ gồm các chống chỉ định của khí dung muối ưu trương hoặc nội soi phế quản (suy hô hấp cấp, tràn khí màng phổi, rối loạn nhịp tim nặng, FEV1 quá thấp).
  • Quy trình chuẩn bị và thực hiện khí dung: Hướng dẫn kỹ thuật hít sâu, thở đều bằng miệng qua máy khí dung siêu âm Devilbiss Ultra-neb 2000; quy trình pha chế và kiểm soát nồng độ dung dịch natriclorua ưu trương; quy trình theo dõi sụt giảm FEV1 và phác đồ phối hợp Salbutamol dự phòng.
  • Quy trình can thiệp nội soi phế quản đối chứng: Các bước chuẩn bị tiền mê, kỹ thuật đưa ống soi Olympus, lựa chọn vị trí rửa phế quản - phế nang dựa trên định vị tổn thương từ cắt lớp vi tính lồng ngực, thể tích dịch bơm rửa và thu hồi.
  • Quy chuẩn xử lý mẫu và kiểm định phòng xét nghiệm: Phương pháp đồng nhất mẫu bệnh phẩm đờm và dịch BAL; quy trình nhuộm soi Ziehl-Neelsen/huỳnh quang; quy trình tách chiết và nạp mẫu tự động vào cartridge của hệ thống Gene Xpert MTB/RIF; quy trình cấy mẫu vào ống môi trường lỏng BACTEC MGIT 960 và kiểm tra dương tính. Phương pháp đo đường kính sẩn Mantoux và đọc kết quả chẩn đoán hình ảnh.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương này trình bày toàn bộ số liệu thu thập qua các bảng thống kê và biểu đồ phân tích:

  • Đặc điểm nhân khẩu học và phân loại bệnh: Phân bố bệnh nhân theo các nhóm tuổi, tỷ lệ nam/nữ, nghề nghiệp, nơi cư trú và chỉ số thể khối (BMI); kết quả chẩn đoán xác định cuối cùng phân định nhóm mắc lao phổi AFB âm tính và nhóm bệnh phổi không do lao.
  • Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: Tỷ lệ xuất hiện của các triệu chứng toàn thân (sốt nhẹ về chiều, ra mồ hôi trộm, mệt mỏi, sút cân), triệu chứng cơ năng (ho khạc đờm, ho ra máu, đau ngực, khó thở) và thực thể (ran nổ khu trú vùng đỉnh phổi); giá trị trung bình hemoglobin, tỷ lệ thiếu máu, số lượng bạch cầu ngoại vi, tỷ lệ % bạch cầu trung tính và % bạch cầu lympho; kết quả phản ứng Mantoux; tỷ lệ các dạng tổn thương trên X-quang phổi và cắt lớp vi tính lồng ngực (thâm nhiễm, nốt, hang nhỏ, dày thành phế quản, nốt mờ trung tâm tiểu thùy).
  • Phân tích đơn biến và giá trị chẩn đoán: Tính toán tỷ số chênh OR và khoảng tin cậy 95% CI cho từng triệu chứng lâm sàng, kết quả Mantoux, tổn thương hình ảnh học giữa nhóm lao và không lao; xác lập các chỉ số Se, Sp, PPV, NPV của phản ứng Mantoux, tổn thương X-quang, cắt lớp vi tính ngực và tổ hợp lâm sàng kết hợp hình ảnh học.
  • Kết quả chẩn đoán vi sinh từ bệnh phẩm gây khạc đờm: Tỷ lệ dương tính của nhuộm soi AFB, tỷ lệ phát hiện vi khuẩn lao và đột biến kháng rifampicin của Xpert MTB/RIF, tỷ lệ dương tính của nuôi cấy MGIT; xác định độ nhạy và độ đặc hiệu của từng xét nghiệm vi sinh trên bệnh phẩm đờm gây khạc.
  • So sánh đối chứng giữa gây khạc đờm và nội soi phế quản: Tỷ lệ dương tính AFB, Xpert MTB/RIF và nuôi cấy MGIT của dịch rửa phế quản - phế nang; so sánh mức độ đồng thuận (chỉ số Kappa) giữa hai kỹ thuật lấy mẫu trên cùng bệnh nhân dựa trên kết quả nuôi cấy MGIT; so sánh độ nhạy chẩn đoán của MGIT từ hai nguồn bệnh phẩm.
  • Đặc điểm kỹ thuật và tính an toàn của gây khạc đờm: Thời gian khí dung trung bình giữa nhóm có MGIT dương tính và âm tính; tỷ lệ thành công theo nồng độ muối ưu trương và đặc tính màu sắc đờm; tỷ lệ xuất hiện biến chứng khó thở, mức độ co thắt phế quản trên bệnh nhân có tiền sử hen phế quản hoặc COPD.

Chương 4: Bàn luận

Chương này đối chiếu, luận giải các kết quả nghiên cứu với y văn trong nước và quốc tế:

  • Bàn luận về đặc điểm dịch tễ và nhóm bệnh nhân: Phân tích cơ cấu lứa tuổi, giới tính và các yếu tố nguy cơ của nhóm nghiên cứu trong mối tương quan với mô hình dịch tễ học lao phổi AFB âm tính tại Việt Nam.
  • Bàn luận về giá trị chẩn đoán của các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng: Đánh giá tính chất nghèo nàn của triệu chứng cơ năng, hạn chế của X-quang quy ước và ưu thế vượt trội của cắt lớp vi tính lồng ngực trong việc phát hiện tổn thương thâm nhiễm nhỏ, tổn thương dạng nốt tạo hang kích thước dưới 1 cm; biện luận về ý nghĩa của phản ứng Mantoux và sự biến thiên các chỉ số tế bào máu ngoại vi.
  • Bàn luận về giá trị của kỹ thuật gây khạc đờm trong chẩn đoán căn nguyên: So sánh tỷ lệ dương tính của nhuộm soi AFB, xét nghiệm sinh học phân tử Gene Xpert và nuôi cấy MGIT từ bệnh phẩm đờm gây khạc với dịch rửa phế quản - phế nang; khẳng định bệnh phẩm gây khạc đờm thu thập từ máy siêu âm đạt độ tương đồng cao với nội soi phế quản, đủ độ tin cậy để phục vụ các xét nghiệm sinh học phân tử và nuôi cấy hiện đại.
  • Bàn luận về tính an toàn và tính khả thi của quy trình kỹ thuật: Đánh giá thời gian khí dung tối ưu, vai trò của việc kiểm soát kích thước hạt sol khí (5 µm), tính dung nạp của bệnh nhân đối với nồng độ natriclorua ưu trương; phân tích tính an toàn của phác đồ bảo vệ đường thở bằng thuốc giãn phế quản trên bệnh nhân có hội chứng tắc nghẽn phế quản (hen, COPD); phân tích khía cạnh chi phí - hiệu quả và khả năng áp dụng thường quy tại các cơ sở y tế.

Kết quả và những đóng góp mới

Những đóng góp mới về mặt lý luận và khoa học

  1. Luận án đã xây dựng bộ dữ liệu khoa học khách quan về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng chuyên sâu của thể lao phổi AFB âm tính tại Việt Nam, xác định rõ giá trị định hướng của cắt lớp vi tính lồng ngực phối hợp cùng phản ứng Mantoux và các triệu chứng toàn thân trong chẩn đoán phân biệt với các bệnh lý phế quản - phổi không do lao.
  2. Cung cấp bằng chứng thực nghiệm xác nhận bệnh phẩm đờm lấy bằng kỹ thuật khí dung siêu âm natriclorua ưu trương có giá trị tương đương với dịch rửa phế quản - phế nang thu thập qua nội soi phế quản ống mềm khi thực hiện các xét nghiệm sinh học phân tử Gene Xpert MTB/RIF và nuôi cấy môi trường lỏng MGIT. Kết quả này bổ sung cơ sở lý luận cho việc xếp gây khạc đờm vào nhóm biện pháp lấy mẫu bệnh phẩm đường hô hấp dưới đạt độ tin cậy cao.

Những đóng góp mới về mặt thực tiễn

  1. Chuẩn hóa quy trình kỹ thuật gây khạc đờm bằng máy khí dung siêu âm tần số 1,7 MHz sử dụng natriclorua ưu trương tại các cơ sở khám chữa bệnh chuyên khoa hô hấp tại Việt Nam, xác lập thời gian khí dung và nồng độ muối an toàn, đạt hiệu quả lấy mẫu cao.
  2. Chứng minh tính an toàn và khả thi của kỹ thuật gây khạc đờm khi kết hợp phác đồ dùng thuốc giãn phế quản dự phòng, mở rộng khả năng áp dụng kỹ thuật trên những bệnh nhân nghi ngờ lao có bệnh lý hô hấp mạn tính kèm theo như hen phế quản hoặc COPD.
  3. Đem lại giải pháp kỹ thuật ít xâm lấn, chi phí thấp, giảm thiểu nguy cơ tai biến và giảm lây nhiễm chéo so với nội soi phế quản, giúp tuyến cơ sở có thể thu thập bệnh phẩm đạt tiêu chuẩn chất lượng cao để chuyển tuyến làm xét nghiệm vi sinh phân tử.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất

  • Đề xuất Chương trình Chống lao Quốc gia và các cơ sở chuyên khoa Hô hấp đưa kỹ thuật gây khạc đờm bằng khí dung siêu âm natriclorua ưu trương vào quy trình chẩn đoán chuẩn cho bệnh nhân nghi lao phổi AFB âm tính hoặc không khạc được đờm, áp dụng trước khi chỉ định nội soi phế quản xâm lấn.
  • Trang bị máy khí dung siêu âm đạt chuẩn (tần số trung bình 1,7 MHz) và tập huấn quy trình kỹ thuật gây khạc đờm, quy trình xử trí an toàn đường thở cho cán bộ y tế tại các bệnh viện đa khoa và chuyên khoa lao - bệnh phổi tuyến tỉnh.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

  • Nghiên cứu được thực hiện tại hai trung tâm hô hấp tuyến cuối (Bệnh viện Bạch Mai và Bệnh viện Hữu Nghị), nơi tập trung nhiều ca bệnh phức tạp, có thể tạo ra độ lệch nhất định về cơ cấu bệnh nhân so với quần thể lao phổi AFB âm tính tại cộng đồng hoặc y tế cơ sở.
  • Đối tượng nghiên cứu giới hạn trên người trưởng thành nghi ngờ lao phổi, chưa mở rộng nghiên cứu đánh giá trên các nhóm bệnh nhân đặc thù như trẻ em, người cao tuổi có suy giảm chức năng hô hấp rất nặng (FEV1 dưới 1 lít) hoặc nhóm bệnh nhân đồng nhiễm HIV giai đoạn tiến triển.

Hướng nghiên cứu tiếp

  • Triển khai nghiên cứu đa trung tâm đánh giá tính khả thi và hiệu quả kinh tế y tế của kỹ thuật gây khạc đờm bằng khí dung siêu âm natriclorua ưu trương tại các cơ sở y tế tuyến huyện và mạng lưới chống lao cơ sở.
  • Mở rộng ứng dụng kỹ thuật gây khạc đờm để nghiên cứu đặc điểm tế bào học viêm (bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính) và các dấu ấn sinh học miễn dịch trong đờm nhằm phục vụ chẩn đoán phân biệt lao phổi với các bệnh lý đường thở mạn tính và ung thư phổi.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo có giá trị học thuật và thực tiễn cao cho nhiều nhóm đối tượng chuyên môn:

  • Bác sĩ chuyên khoa Nội Hô hấp, Lao và Bệnh phổi: Tham khảo chi tiết quy trình chuẩn gây khạc đờm bằng khí dung siêu âm, cách phối hợp thuốc giãn phế quản để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân có nguy cơ co thắt đường thở, cũng như các chỉ số giá trị chẩn đoán của cắt lớp vi tính lồng ngực trong tiếp cận lao phổi AFB âm tính.
  • Cán bộ quản lý Chương trình Chống lao Quốc gia và các nhà hoạch định chính sách y tế: Cung cấp bằng chứng thực tiễn về hiệu quả và chi phí của kỹ thuật gây khạc đờm so với nội soi phế quản, làm căn cứ bổ sung quy trình kỹ thuật vào phác đồ chẩn đoán quốc gia nhằm phát hiện sớm nguồn lây âm thầm trong cộng đồng.
  • Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học ngành Y học: Tham khảo phương pháp luận thiết kế nghiên cứu đánh giá giá trị xét nghiệm chẩn đoán đối chứng trực tiếp, các kỹ thuật thống kê xác định độ nhạy, độ đặc hiệu, tỷ số chênh OR và phân tích mức độ đồng thuận Kappa trong nghiên cứu lâm sàng.

Các phần đáng chú ý nhất của tài liệu: Phần tổng quan về cơ chế kích thước hạt sol khí của các dòng máy khí dung trong Chương 1; quy trình kỹ thuật gây khạc đờm bằng máy Devilbiss Ultra-neb 2000 trong Chương 2; và các bảng so sánh đối chứng kết quả vi sinh giữa gây khạc đờm và nội soi phế quản trong Chương 3.

Câu hỏi thường gặp

1. Vì sao máy khí dung siêu âm được chỉ định cho kỹ thuật gây khạc đờm thay vì máy khí dung khí nén thông thường?
Nghiên cứu thực nghiệm của Popov T.A. (1995) chỉ ra rằng máy khí dung khí nén chỉ gây khạc đờm thành công ở 1/11 trường hợp (tỷ lệ 9,1%) do lưu lượng khí dung thấp và kích thước hạt không đồng nhất, dễ bị giữ lại ở đường hô hấp trên. Ngược lại, máy khí dung siêu âm tần số trung bình 1,7 MHz tạo ra chùm hạt sol khí đồng nhất có kích thước trung bình 5,6 µm, lưu lượng phun sương đạt từ 1 đến 3 ml/phút, đưa được lượng dung dịch muối ưu trương đủ lớn xuống tận các tiểu phế quản tận và phế nang, đạt tỷ lệ gây khạc đờm thành công từ 70% đến 100%.

2. Nồng độ muối ưu trương và thời gian khí dung tối ưu được xác định trong luận án là bao nhiêu?
Dựa trên đồng thuận của Hội Hô hấp Châu Âu (ERS, Paggiaro P. 2002) và thực nghiệm lâm sàng, nồng độ dung dịch natriclorua ưu trương tối ưu là 4,5% (nằm trong dải nồng độ từ 3% đến 5%), thời gian khí dung tiêu chuẩn từ 15 đến 20 phút với lưu lượng 1 ml/phút. Dung dịch muối đẳng trương 0,9% cho tỷ lệ mẫu đạt chuẩn rất thấp (36%), trong khi nồng độ muối cao hơn 5% không làm tăng lượng đờm mà làm gia tăng đáng kể nguy cơ co thắt phế quản.

3. Kỹ thuật gây khạc đờm bằng muối ưu trương có an toàn cho bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) hoặc hen phế quản không?
Kỹ thuật an toàn khi tuân thủ đúng quy trình kiểm soát đường thở theo khuyến cáo của Delvaux M. và cộng sự (2004). Bệnh nhân được đo chức năng thông khí (FEV1) sau khi xịt 400 mcg salbutamol: nếu FEV1 > 65% thì cho khí dung muối ưu trương trộn kèm 1500 mcg salbutamol; nếu FEV1 < 65% thì cho khí dung muối đẳng trương trộn kèm 1500 mcg salbutamol. Việc bổ sung salbutamol trong quá trình khí dung giúp hạn chế tối đa sự sụt giảm FEV1 mà không làm thay đổi chất lượng mẫu bệnh phẩm.

4. Bệnh phẩm gây khạc đờm có giá trị chẩn đoán vi sinh tương đương với dịch rửa phế quản qua nội soi hay không?
Các công trình nghiên cứu đối chứng (Anderson C., Conde M.B., McWilliams T.) và số liệu luận án cho thấy bệnh phẩm gây khạc đờm có độ nhạy phát hiện vi khuẩn lao (qua nhuộm soi AFB, xét nghiệm Gene Xpert MTB/RIF và nuôi cấy MGIT) tương đương với dịch rửa phế quản - phế nang qua nội soi phế quản ống mềm (độ phù hợp đạt từ 90% đến 97%, chỉ số Kappa đạt 0,78 - 0,93). Hạt khí dung siêu âm tiếp cận được toàn bộ cây phế quản của cả hai bên phổi, trong khi nội soi rửa phế quản chỉ tiếp cận khu trú ở phân thùy được chọn lọc.

5. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định lao phổi AFB âm tính theo Chương trình Chống lao Quốc gia áp dụng trong luận án gồm những điều kiện gì?
Khi người bệnh có ít nhất 2 mẫu đờm xét nghiệm AFB âm tính, chẩn đoán xác định đòi hỏi thỏa mãn 1 trong 2 điều kiện: (1) Có bằng chứng vi khuẩn lao qua nuôi cấy môi trường lỏng/đặc hoặc kỹ thuật sinh học phân tử Gene Xpert MTB/RIF từ bệnh phẩm đường hô hấp; hoặc (2) Có kết luận của bác sĩ chuyên khoa chỉ định phác đồ điều trị lao đầy đủ dựa trên tổn thương nghi lao trên X-quang phổi kết hợp triệu chứng lâm sàng và kèm theo yếu tố nhiễm HIV hoặc thất bại sau đợt điều trị thử bằng kháng sinh phổ rộng.

Kết luận

Luận án của tác giả Nguyễn Minh Sang đã giải quyết một vấn đề thời sự và cấp thiết trong thực hành lâm sàng bệnh phổi tại Việt Nam thông qua việc mô tả toàn diện đặc điểm lâm sàng, hình ảnh học và đánh giá giá trị chẩn đoán của kỹ thuật gây khạc đờm trong lao phổi AFB âm tính. Công trình chứng minh rằng kỹ thuật gây khạc đờm bằng khí dung siêu âm natriclorua ưu trương là phương pháp lấy bệnh phẩm ít xâm lấn, an toàn, có giá trị chẩn đoán vi sinh tương đương với thủ thuật nội soi phế quản ống mềm khi kết hợp các xét nghiệm sinh học phân tử Gene Xpert MTB/RIF và nuôi cấy MGIT. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học và thực tiễn vững chắc để chuẩn hóa, ứng dụng rộng rãi kỹ thuật gây khạc đờm trong mạng lưới phòng chống lao, góp phần phát hiện sớm ca bệnh, giảm can thiệp xâm lấn không cần thiết và tối ưu hóa chi phí y tế.