Chương 1 TỔNG QUAN 1. Sơ lược về tình hình ngộ độc cấp methanol trên thế giới và Việt Nam Thế giới: Theo thống kê của Tổ chức y tế thế giới trong những năm gần đây có nhiều vụ ngộ độc cấp methanol xảy ra ở nhiều quốc gia như Campuchia, Indonesia, Ấn Độ, Pakistan, Na Uy, Cộng hòa Séc, Estonia, Thổ Nhĩ Kỳ, Ecuador, Libya, Kenya, Nicaragus, Uganda. Các vụ dịch này có từ 20 đến hơn 800 bệnh nhân, với tỷ lệ tử vong lên tới hơn 30%. Vụ ngộ độc methanol ở Na Uy từ 2002 đến 2004 có 17 bệnh nhân tử vong sau khi uống rượu lậu chứa 20% methanol7.
Từ 2005 đến 2012 Trung tâm chống độc Hà Lan đã tư vấn khoảng 800 trường hợp tiếp xúc với methanol chủ yếu qua đường tiêu hóa. Trong năm 2007, các trung tâm chống độc Mỹ tiếp nhận 2283 trường hợp nghi ngờ ngộ độc methanol8. Năm 2010 có hơn 9000 bệnh nhân ngộ độc methanol và ethylenglycol9. Vụ ngộ độc methanol nghiêm trọng tại Cộng hòa Séc năm 2012 có tổng số 121 bệnh nhân, 20 bệnh nhân tử vong trước khi đến bệnh viện, 20 bệnh nhân di chứng về thị lực và thần kinh trung ương, có 21 bệnh nhân tử vong tại bệnh viện10.
Tại Tripoli, Libya hơn 1000 bệnh nhân bị nhiễm độc với tử vong khoảng 10% (101/1066). Tại Kenya, kết quả thống kê hai vụ dịch có khoảng 341 11 và 126 bệnh nhân, với tỷ lệ tử vong tương ứng là 29% và 21%. Một nghiên cứu tại viện trường Ostfold, Na Uy trong 2 năm (2002-2004) có 59 bệnh nhân, nhập viện 51, tử vong trước viện 8, trong số 51 bệnh nhân đều được điều trị bằng bicarbonat, fomepizole và lọc máu tỉ lệ tử vong 18%, di chứng 10%7. Tại Iran trong vòng 1 năm (2009-2010) có 46 bệnh nhân ngộ độc methanol được điều trị bằng lọc máu ngắt quãng và bicarbonat, không sử dụng fomepizole, tỉ lệ tử vong 11% 12.
Tác giả Ruhksana nghiên cứu trong 4 năm tại Karachi của Pakistan có tổng số 188 bệnh nhân, tỉ lệ tử vong rất cao 38,83%, di chứng 35,64% 13 4 Ở Đài Loan tác giả Lee và cộng sự báo cáo trong 9 năm (2000-2008) có 32 bệnh nhân ngộ độc cấp methanol, 59,4% điều trị bằng ethanol, 58,1% lọc máu ngắt quãng, tỉ lệ tử vong 34,4%, di chứng 46,9%14. Việt Nam: Nước ta do tập quán uống rượu tự pha chế, nấu rượu lậu, sử dụng rượu không rõ nguồn gốc, các chế phẩm cồn sát khuẩn giả là những yếu tố tiềm ẩn liên quan đến ngộ độc methanol. Một số nghiên cứu về ngộ độc methanol tại TTCĐ Bệnh viện Bạch Mai cho thấy ngộ độc cấp methanol ngày càng gia tăng và tỷ lệ tử vong và di chứng cao. Tác giả Nguyễn Đàm Chính nghiên cứu trên 30 bệnh nhân từ năm 2011-2013 tỉ lệ tử vong trong nhóm nặng phải lọc máu là 41%2.
Tác giả Lưu Thị Liên nghiên cứu các yếu tố liên quan tử vong trên 107 bệnh nhân ngộ độc cấp methanol trong 4 năm thấy tỉ lệ tử vong rất cao 41,1%, một số yếu tố nguy cơ liên quan đến tử vong là thời gian đến viện muộn > 24 giờ, hôn mê sâu (điểm Glasgow < 8), toan chuyển hóa pH < 7,0, tổn thương thận cấp, tăng đường máu và tụt HA15. Đại cương về methanol Methanol hay còn gọi là methyl alcohol có công thức hóa học là CH4O hay CH3OH được người Hy Lạp cổ tình cờ phát hiện khi thủy phân gỗ, tuy nhiên sản phẩm methanol lúc đó tồn tại dưới dạng tạp chất, lẫn với các chất khác. Methanol nguyên chất được tổng hợp lần đầu tiên bởi Robert Boyle vào năm 1661 bằng cách thủy phân gỗ Hoàng Dương. Đến nay methanol được sản xuất trong công nghiệp bằng phản ứng hóa học với cơ chất sử dụng phổ biến là carbon monoxide (CO), carbon dioxide (CO2) và khí hydro (H 2).
Methanol là một dung dịch không màu, bay hơi ở nhiệt độ phòng, trọng lượng phân tử 32dalton, điểm sôi là 64,7°C, trọng lượng riêng là 0,8116. Trong tự nhiên tồn tại một số loại vi khuẩn sinh ra methanol thông qua phản ứng chuyển hóa kỵ khí nhưng sau đó methanol lại phản ứng với oxy chuyển hóa thành khí CO2 và nước. Do đó lượng methanol sinh ra do phản ứng lên men của vi khuẩn tự nhiên có số lượng không đáng kể. Độc động học * Hấp thu: Methanol hấp thu nhanh sau khi uống với thời gian hấp thu trung bình là 5 phút17 tùy thuộc sự có mặt thức ăn hay không, nồng độ đỉnh đạt được sau 30- 60 phút18,19.
Methanol hấp thu tương đối tốt qua da20. Methanol hấp thu tốt ở đường hô hấp vì nó tan trong nước và hấp phụ một phần bởi chất nhầy đường hô hấp, ước tính hấp thu qua phổi khoảng 65-75%21. * Phân bố: Methanol tan trong nước, thể tích phân bố khoảng 0,6-0,7 l/kg, không gắn protein huyết tương, thời gian bán thải trung bình là 14-30 giờ, nếu uống cùng ethanol thời gian này là 43-96 giờ22. Liều gây độc Hầu hết các chuyên gia đều thống nhất bắt đầu điều trị giải độc khi nồng độ methanol máu từ 20mg/dl vì đây là nồng độ bắt đầu có tổn thương thị giác và toan chuyển hóa.
Uống 30-100 ml methanol nguyên chất gây tử vong, liều nhỏ hơn 4 ml gây suy giảm thị lực thậm chí gây mù23 ,24. Chuyển hóa trong cơ thể và cơ chế gây độc của methanol Chuyển hóa methanol Sơ đồ 1. Chuyển hóa methanol và vị trí tác động một số thuốc25 6 Methanol vào cơ thể qua đường tiêu hóa, hô hấp, qua da, hoặc trực tiếp qua đường tĩnh mạch, trải qua quá trình hấp thu nhanh sau đó tới tất cả các tạng và mô26. Quá trình chuyển hóa methanol chủ yếu xảy ra ở tế bào gan (97%), lượng nhỏ bị thải trừ ở dạng nguyên chất qua nước tiểu (1%) và khí thở ra (2,5%)22.
Chuyển hóa methanol qua 2 giai đoạn27. Giai đoạn 1: chuyển hóa methanol thành formaldehyd nhờ 3 hệ thống enzym: acohol dehydrogenase (ADH), hệ thống oxy hóa rượu ở microsom (microsome alcohol oxidizing system- MEOS) và catalase. Giai đoạn 2: formaldehyd được hình thành là một chất độc sẽ nhanh chóng được enzym formaldehyd dehydrogenase (FDH) chuyển thành acid formic. Phần lớn methanol chuyển hóa nhờ ADH.
Khoảng 10% methanol được chuyển hóa nhờ hệ thống MEOS28. Hoạt động của MEOS tăng mạnh ở những người lạm dụng rượu và ngộ độc đồng thời ethanol. Ở người lạm dụng rượu hệ thống MEOS, đặc biệt là enzym Cytochrom P450 CYP2E1 và CYP2E1 có vai trò quan trọng vì chúng được cảm ứng tăng hoạt động lên 10 lần. Khi đó lượng methanol sẽ được chuyển hóa nhiều hơn, nhanh hơn tạo thành sản phẩm độc là acid formic gây toan chuyển hóa, gắn vào màng tế bào gây tổn thương tế bào.
CYP2E1 không chỉ có vai trò trong chuyển hóa methanol mà còn tham gia vào hệ thống giáng hóa nhiều chất của cơ thể cũng như chất lạ từ bên ngoài như các loại thuốc, thuốc lá. Đây chính là lí do tại sao chuyển hóa methanol ngoài phụ thuộc vào hệ thống enzym còn phụ thuộc vào gen, tình trạng dinh dưỡng, hút thuốc lá và lạm dụng rượu30. Nghiên cứu tại cộng hòa Séc đã tiến hành phân tích gen của 50 trường hợp sống sót sau 3-8 tháng trong vụ ngộ độc methanol thấy rằng gen mã hóa enzym CYP2E1 có thể có vai trò trong ngộc độc cấp methanol. Những trường hợp CYP2E1 có biến thể alen ít gặp (xác định bởi phản ứng với enzym PstI, so với alen thường gặp được xác định bởi enzym RsaI) sẽ có triệu chứng lâm sàng tốt hơn, di chứng ít hơn, kết cục tốt hơn31.
7 Acid formic là độc tố chính gây toan chuyển hóa, ức chế hô hấp tế bào, tổn thương thần kinh thị giác, thần kinh trung ương. Acid formic chuyển hóa thành format và ion hydro sau đó chuyển hóa đến sản phẩm cuối cùng là CO2 và H2O nhờ tetrahydrofolat, 10-formy H4 folat synthetase và 10-formy H4 folat dehydrogenase. Các biểu hiện của ngộ độc có thể giảm hoặc được ngăn chặn bằng cách sử dụng ethanol là chất có ái lực cao với enzym ADH hoặc fomepizole là chất ức chế enzym ADH để ngăn chặn chuyển hóa methanol32. Cụ thể như sau: - Trong cơ thể người ethanol cũng được chuyển hóa tương tự methanol.
Ethanol có ái lực cao với enzym ADH (gấp 7-10 lần so với methanol), nếu cùng tồn tại với methanol thì enzym ADH sẽ chuyển hóa ethanol trước thành acetaldehyd sau đó nhờ aldehyd dehydrogenase chuyển hóa thành acid acetic là sản phẩm không độc và chuyển hóa đến sản phẩm cuối cùng là CO2 và H2 O, kéo dài thời gian bán thải của methanol cũng như kéo dài sự có mặt của methanol trong máu 33, chờ các biện pháp lọc máu để loại bỏ methanol. - Fomepizole (4MP) là chất có tác dụng ức chế hoạt động của enzym ADH do đó ngăn cản việc chuyển hóa methanol thành formaldehyd từ đó ngăn cản việc hình thành acid formic. Không hình thành sản phẩm độc là acid formic sẽ không gây ra triệu chứng ngộ độc. Tương tự ethanol, 4-MP không làm methanol mất đi trong máu mà chỉ kéo dài sự tồn tại của methanol ở dạng không độc, chờ lấy ra bằng biện pháp lọc máu34.
- Acid formic chuyển hóa thành format sau đó thành CO2 và H2O, acid fonilic có tác dụng đẩy nhanh chuyển hóa format, ngăn ngừa format tích tụ trong các tạng, tuy nhiên quá trình này phụ thuộc vào sự xúc tác của vitamin B12 và S-adenosylmethionin35. - Bản thân acid formic gây toan máu cộng thêm với quá trình chuyển hóa methanol cần NAD+ sinh ra NADH, sau đó NADH tham gia chuyển pyruvat thành acid lactic, như vậy càng làm tình trạng toan máu nặng hơn, dẫn đến hình thành nhiều acid formic không phân ly càng ngấm sâu vào mắt, 8 thần kinh trung ương gây độc26. Do đó cần dùng bicarbonat và lọc máu để điều chỉnh tình trạng toan hóa máu36. Tốc độ oxy hóa methanol trong máu chậm hơn nhiều so với ethanol và phụ thuộc nồng độ, không bị ảnh hưởng bởi đường vào.
Khi một lượng nhỏ methanol (< 0,1g/kg) vào cơ thể, kết quả nồng độ trong máu khoảng 2-10 mg/dl và giảm xuống theo mô hình bậc một (first order kinetics: tốc độ thải trừ phụ thuộc vào nồng độ của chất), thời gian bán thải khoảng 2-3 giờ, 96,9% methanol được chuyển hóa25. Khi một lượng lớn methanol (>1g/kg) vào cơ thể, kết quả nồng độ trong máu >300mg/dl và giảm xuống theo mô hình bậc 0 (zero-order kinetics: tốc độ thải trừ không đổi, không phụ thuộc nồng độ), thời gian bán thải tăng lên 24 giờ, thậm chí là hơn và chỉ khoảng 78% methanol được chuyển hóa. Vì ở nồng độ cao như vậy hệ thống enzym ADH, FDH, MEOS, catalase bị bão hòa không đủ để chuyển hóa methanol37. Cơ chế gây độc của methanol Acid formic gây toan chuyển hóa Methanol được chuyển hóa thành formaldehyd.
