Luận án TS. Nguyễn Tất Thọ: Gen SCN5A và giải phẫu bệnh tim ở người trẻ

Luận án tiến sĩ y học nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh tim và đột biến gen SCN5A, nguyên nhân gây chết đột ngột do tim ở người trẻ tuổi.

• Tác giả: Nguyễn Tất Thọ
• Người hướng dẫn: TS. Lưu Sỹ Hùng
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Khoa học Y sinh
• Đề tài: Đặc điểm giải phẫu bệnh của tim và một số đột biến gen SCN5A ở người trẻ tuổi chết đột ngột do tim
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ Y học
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Định nghĩa và Epidemiologia của Chết đột ngột do Tim ở Người Trẻ Tuổi

Chết đột ngột do tim (Sudden Cardiac Death - SCD) là một tình trạng y tế cấp cứu xảy ra khi tim ngừng đập một cách đột ngột, dẫn đến mất ý thức và mất mạch trong vòng vài phút. Ở người trẻ tuổi, SCD thường xảy ra không có dấu hiệu cảnh báo trước đó. Theo các nghiên cứu từ Trường Đại học Y Hà Nội, tỷ lệ chết đột ngột ở người trẻ ngày càng gia tăng, với nhiều nguyên nhân liên quan đến bệnh lý tim bẩm sinh, rối loạn nhịp tim và các đột biến gen. Epidemiologia cho thấy nam giới có tỷ lệ mắc cao hơn nữ giới. Bệnh có thể xảy ra ở bất kỳ lúc nào, thậm chí khi đang ngủ hoặc hoạt động thể chất.

1.1. Định nghĩa Chết đột ngột do Tim

SCD được định nghĩa là ngừng tim không mong đợi xảy ra trong vòng 1 giờ từ khi khởi phát triệu chứng. Ở người trẻ tuổi, tỷ lệ sống sót sau chết đột ngột do tim rất thấp nếu không được cấp cứu kịp thời. Nguyên nhân chính bao gồm rối loạn nhịp tim, cơ tim giãn, cơ tim phì đại và các bệnh lý tim mạch khác.

1.2. Tỷ lệ Mắc và Yếu tố Nguy Cơ

Tỷ lệ chết đột ngột ở người trẻ dao động từ 1-7 trường hợp trên 100.000 người mỗi năm. Yếu tố nguy cơ chính bao gồm: tiền sử gia đình, bệnh tim bẩm sinh, rối loạn nhịp tim di truyền, sử dụng chất kích thích và hoạt động thể chất cường độ cao. Đột biến gen SCN5A được xác định là một trong những yếu tố di truyền quan trọng.

II. Đặc Điểm Giải Phẫu Bệnh của Tim trong Chết Đột Ngột

Giải phẫu bệnh tim là khía cạnh quan trọng để hiểu rõ nguyên nhân chết đột ngột ở người trẻ tuổi. Các đặc điểm mô bệnh học cho thấy sự tổn thương ở cơ tim, bao gồm phì đại cơ tim, viêm cơ tim, xơ hóa cơ tim và bất thường cấu trúc. Luận án của Nguyễn Tất Thọ từ Trường Đại học Y Hà Nội tập trung vào phân tích chi tiết các tổn thương giải phẫu bệnh và mối liên hệ với đột biến gen SCN5A. Nghiên cứu bao gồm phân tích hàng ngàn tiêu bản mô bệnh học từ các Trung tâm Pháp y để xác định các chỉ số và biến số chính xác.

2.1. Cơ Tim Phì Đại Hypertrophic Cardiomyopathy

Cơ tim phì đại (CTPĐ) là một trong những nguyên nhân hàng đầu của chết đột ngột ở người trẻ. Đặc điểm giải phẫu bệnh bao gồm dày cơ tim bất thường, loạn sắp xếp của sợi cơ (myocardial disarray) và tăng độ cứng. Điều này dẫn đến rối loạn nhịp tim và chết đột ngột do tim không có dấu hiệu cảnh báo. Các tổn thương mô bệnh học có thể phát hiện thông qua CT (computed tomography) và giải trình tự gen.

2.2. Viêm Cơ Tim Myocarditis và Cơ Tim Giãn

Viêm cơ tim và cơ tim giãn (CTG) là các tình trạng bệnh lý gây chết đột ngột ở người trẻ tuổi. Mô bệnh học cho thấy viêm tế bào, hoại tử và xơ hóa. Cơ tim giãn được đặc trưng bởi sự thất trái giãn và giảm chức năng tim. Những bệnh này thường liên quan đến các đột biến gen ảnh hưởng đến cấu trúc và chức năng protein cơ tim.

III. Đột Biến Gen SCN5A và Liên Quan đến Chết Đột Ngột

Gen SCN5A mã hóa cho kênh natri điện áp phụ thuộc (voltage-gated sodium channel) đóng vai trò quan trọng trong chuyển dẫn điện tim. Đột biến gen SCN5A được liên kết với nhiều bệnh lý tim nguy hiểm như hội chứng Brugada, chết đột ngột không giải thích được (Sudden Unexplained Death - SUD) và các rối loạn nhịp tim đa hình. Luận án của Nguyễn Tất Thọ nghiên cứu sâu các đặc điểm đột biến trên gen SCN5A ở người trẻ tuổi chết đột ngột do tim. Công trình này được thực hiện tại Viện nghiên cứu hệ Gen - Viện Hàn lâm KH&CN Việt Nam với sử dụng công nghệ giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS).

3.1. Cơ Chế Hoạt Động của Gen SCN5A

Gen SCN5A nằm trên nhiễm sắc thể 3 và mã hóa cho protein kênh natri Nav1.5. Kênh này điều chỉnh chuyển dẫn điện trong cơ tim, ảnh hưởng đến sự co cơ và nhịp tim. Đột biến SCN5A làm thay đổi chức năng kênh natri, dẫn đến rối loạn nhịp tim và chết đột ngột ở người trẻ tuổi. Các đột biến có thể là missense mutations, frameshift mutations hoặc nonsense mutations.

3.2. Mối Liên Hệ giữa Đột Biến SCN5A và SCD

Nghiên cứu cho thấy 30-50% các trường hợp chết đột ngột không giải thích có liên quan đến đột biến gen SCN5A. Hội chứng Brugada, một bệnh di truyền gây chết đột ngột, có đột biến SCN5A trong 20-30% trường hợp. Người mang đột biến có nguy cơ cao bị chết đột ngột do tim đặc biệt khi ngủ. Các biến chứng điện học trên ECG (electrocardiogram) có thể phát hiện sớm bệnh lý này.

IV. Ý Nghĩa Lâm Sàng và Hướng Phòng Ngừa Chết Đột Ngột ở Người Trẻ Tuổi

Hiểu biết sâu sắc về nguyên nhân giải phẫu bệnh và đột biến gen SCN5A của chết đột ngột ở người trẻ tuổi có ý nghĩa y tế rất quan trọng. Các phát hiện từ luận án này giúp sàng lọc nguy cơ, chẩn đoán sớm và can thiệp phòng ngừa hiệu quả. Xét nghiệm gen cho những người có tiền sử gia đình bệnh tim hoặc dấu hiệu lâm sàng có thể phát hiện đột biến SCN5A sớm. Việc giáo dục cộng đồng về nhân thức SCD và sơ cấp cứu tim-phổi nhân tạo (CPR) là cần thiết. Theo dõi định kỳ bằng ECG, siêu âm tim (echocardiography) và CT tim được khuyến cáo cho nhóm nguy cơ cao.

4.1. Sàng Lọc và Chẩn Đoán Sớm

Sàng lọc nguy cơ SCD ở người trẻ tuổi bao gồm lấy tiền sử gia đình, kiểm tra lâm sàng, ECG và siêu âm tim. Xét nghiệm gen SCN5A được khuyến cáo cho những người có hội chứng Brugada, rối loạn nhịp tim hoặc tiền sử SCD trong gia đình. Chẩn đoán sớm cho phép can thiệp kịp thời và giảm tỷ lệ tử vong từ chết đột ngột do tim.

4.2. Chiến Lược Phòng Ngừa và Quản Lý

Phòng ngừa chết đột ngột ở người trẻ tuổi bao gồm kiểm soát yếu tố nguy cơ, hạn chế hoạt động thể chất cường độ cao, tránh chất kích thích và dùng thuốc chống rối loạn nhịp nếu cần. Máy khử rung tim tự động (ICD) được chỉ định cho nhóm nguy cơ rất cao. Giáo dục gia đình về nhân thức sốc tim và sơ cấp cứu là chiến lược phòng ngừa hiệu quả.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. NHẬN THỨC CHUNG VỀ SCD 1. Khái niệm và một số thuật ngữ liên quan SCD 1. Khái niệm SCD Có nhiều khái niệm, quan điểm về SCD được các tác giả đưa ra từ trước đến nay.

Trong đó, định nghĩa SCD của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) và khái niệm SCD được đưa ra tại “Hội nghị đồng thuận của Hội nhịp tim Mỹ và Hội nhịp tim Châu Á Thái Bình Dương năm 2020”12 có sự tương đồng về các tiêu chuẩn, tiêu chí xác định SCD. Do vậy, trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng định nghĩa: “SCD là tử vong đột ngột xuất hiện trong vòng 1 giờ từ khi khởi phát triệu chứng hoặc tử vong đột ngột ở bệnh nhân không có triệu chứng trong vòng 24 giờ trước đó, tử vong do rối loạn nhịp tim hoặc suy sụp huyết động”12. Trong vòng 1 giờ trước khi tử vong, trường hợp SCD có thể xuất hiện các triệu chứng khởi phát như đột ngột mất ý thức, ngất xỉu (syncope) hoặc suy sụp (collapse), môt số có dấu hiệu báo trước như đánh trống ngực, đau ngực, chóng mặt, choáng váng khó thở hoặc yếu mệt. Trong một số trường hợp, sự tử vong xảy ra quá nhanh (trong vài phút) do rối loạn nhịp gây mất cung lượng tim (rung thất, vô tâm thu) hoặc suy sụp tuần hoàn cấp, nên không kịp xuất hiện triệu chứng rõ ràng trước khi chết.

Biểu hiện của rối loạn nhịp tim như rung thất, nhịp nhanh thất, vô tâm thu. Biểu hiện của suy sụp huyết động có thể là huyết áp tụt đột ngột, không bắt được mạch, môi, đầu chi tím tái, khó thở nặng hoặc ngưng thở, đổ mồ hôi lạnh, tay chân lạnh, rối loạn ý thức nhanh chóng (lú lẫn, ngủ gà, hôn mê rồi ngưng tim). Nếu không có ai chứng kiến, tử vong được gọi là SCD nếu nạn nhân được ghi nhận còn sống và khỏe mạnh bình thường trong vòng 24 giờ trước khi được phát hiện tử vong. Trong trường hợp này, một số biểu hiện suy sụp huyết động được nhận thấy qua khám nghiệm tử thi và thường được gọi chung bằng thuật ngữ “suy tuần hoàn cấp”.

Các dấu hiệu rối loạn nhịp tim khó nhận biết và không có các bằng chứng rõ ràng qua khám nghiệm tử thi. Một số thuật ngữ có liên quan SCD. Ngoài định nghĩa về SCD, tại “Hội nghị đồng thuận của Hội nhịp tim Mỹ và Hội nhịp tim Châu Á Thái Bình Dương năm 2020”12 cũng đã đưa ra những tuyên bố đồng thuận về định nghĩa của một số hội chứng liên quan đến tử vong đột ngột do bệnh lý tim mạch như sau: Sudden Cardiac Arrest (SCA): Là tình trạng ngừng tim đột ngột gây suy tuần hoàn cấp thường do các rối loạn nhịp thất12. Sudden Unexplained Death Syndrome (SUDS): Hội chứng chết đột ngột không giải thích được nguyên nhân ở người > 1 tuổi12.

Sudden Unexplained Death in Infancy (SUDI): Hội chứng chết đột ngột không giải thích được nguyên nhân ở trẻ sơ sinh < 1 tuổi12. Sudden Arrhythmic Death Syndrome (SADS): HC chết đột ngột do loạn nhịp tim12. SCD ở người trẻ tuổi Có khá nhiều nghiên cứu về SCD nói chung và SCD ở người trẻ tuổi nói riêng (Sudden Cardiac Death in Young - SCDY). Tuy không có một định nghĩa rõ ràng về SCDY, nhưng hầu hết các tác giả đều đồng thuận về sự lựa chọn đối tượng “từ 1 đến 40 tuổi” trong các nghiên cứu về SCD ở “người trẻ tuổi”.

Khi tham khảo về phương pháp lựa chọn đối tượng “người trẻ tuổi” trong nghiên cứu về SCD trên thế giới cho thấy. Tác giả Winke BG thực hiện nghiên cứu ở Đan Mạch13 và tác giả Bagnall RD thực hiện nghiên cứu ở Úc và New Zealand 14 đều lựa chọn đối tượng có độ tuổi 1 - 35 tuổi. Tác giả Carrington M nghiên cứu “SCD ở người trẻ tuổi” ở vùng Nam Âu đã lựa chọn đối tượng từ 1 - 40 tuổi 15. Tác giải Risgaard B nghiên cứu “SCD ở người trẻ tuổi” tại Đan Mạch cũng chọn độ tuổi từ 1 - 49 16.

Đặc biệt, Hiệp hội bệnh lý tim mạch thế giới đã đưa ra “Tuyên bố đồng thuận về các phương pháp được khuyến nghị để khám nghiệm tim cho các nhà nghiên cứu bệnh học đối với các trường hợp SCD ở người trẻ tuổi”, trong đó đối tượng “SCD ở người trẻ tuổi” đã được chỉ rõ là những người có độ tuổi từ 1- 40 tuổi5. Nguyên nhân chủ yếu gây SCD ở người lớn tuổi (> 60) là bệnh lý động mạch vành3,17. Trong khi, ở những người trẻ tuổi, nguyên nhân SCD có tỷ lệ không nhỏ liên quan đến bệnh lý cơ tim di truyền (bệnh cơ tim phì đại, bệnh cơ tim giãn, bệnh cơ tim 5 thất phải gây loạn nhịp)4 và các rối loạn nhịp tim di truyền (hội chứng QT kéo dài, hội chứng Brugada và nhịp nhanh thất đa hình tiết catecholaminergic)17-19. Nhiều trường hợp SCD ở trẻ em và thanh thiếu niên đã được xác định có tính chất gia đình20.

Các nghiên cứu về bệnh học qua khám nghiệm tử thi về “Hội chứng chết đột ngột không giải thích được nguyên nhân - SUDS”12, chỉ ra một tỷ lệ khá cao SUDS gặp ở người trẻ tuổi13-16. SCD không rõ tổn thương thực thể trên mô bệnh học thường được nghĩ tới do rối loạn chức năng kênh ion của tim19, hoặc SCD ở người mắc động kinh21. Hiện nay, có hàng trăm gen đã được báo cáo có liên quan đến bệnh lý tim mạch và SCD ở người trẻ tuổi, trong đó một số gen gặp tỷ lệ đột biến khá cao như SCN5A, KCNQ1, KCNH2 và RYR2. Ngoài ra, các biến thể có khả năng gây bệnh ở một số gen khác vẫn thường xuyên được cập nhật trên dữ liệu ngân hàng gen thế giới22.

Phân loại SCD 1. Phân loại theo bệnh lý động mạch vành Có nhiều cách phân nhóm nguyên nhân SCD khác nhau, tùy thuộc vào tiêu chí đặt ra của các tác giả. - Nghiên cứu của P. Markwerth và công sự phân chia nguyên nhân SCD thành hai nhóm: Nguyên nhân do bệnh mạch vành và nguyên nhân không do bệnh mạch vành23.

Các bệnh lý cụ thể gồm: (Bảng 1. Phân loại SCD theo bệnh lý ĐMV của P. Markwerth23 Nguyên nhân do bệnh mạch vành Nguyên nhân không do bệnh mạch vành - Xơ cứng động mạch - Bệnh van tim - Bệnh tim mạch vành - Bệnh cơ tim phì đại - Nhồi máu cơ tim - Bệnh giãn cơ tim - Bóc tách ĐMV - Rối loạn nhịp thất phải - Thuyên tắc ĐMV - Viêm cơ tim (do vi khuẩn, do rượu) - Dị tật của ĐMV - Bệnh tim tăng trương lực - Cầu cơ mạch vành - Vitium cordis - Phình ĐMV - Bất thường hệ thống dẫn truyền tim - Viêm động mạch - Rối loạn nhịp tim do di truyền - Loạn sản sợi cơ động mạch - U tim 6 1. Phân loại theo tổn thương cấu trúc cơ tim Với các bệnh lý cụ thể gây SCD như trên, nhưng tác giả G.

Sumner và cộng sự phân chia SCD thành 2 nhóm24: - Một là, nhóm SCD có tổn thương cấu trúc tim gồm 2 nhóm nhỏ: + Nhóm tổn thương do thiếu máu (Ischemic heart disease), + Nhóm tổn thương không do thiếu máu (Non - Ischemic heart disease) - Hai là, SCD không có tổn thương cấu trúc tim (Non structural heart disease). Các bệnh lý cụ thể từng nhóm được tác giả G. Sumner phân loại như sau (Bảng 1. Phân loại SCD theo tổn thương cấu trúc của G.

Sumner 24 Tổn thương cấu trúc SCD không tổn thương cấu trúc Do thiếu máu Không do thiếu máu - Xơ vữa ĐMV - Bệnh cơ tim phì đại - Rung thất vô căn / HC sóng J - Co thắt ĐMV - Bệnh cơ tim giãn - Hội chứng Brugada - Huyết khối ĐM vành - Bệnh cơ tim hạn chế - Hội chứng QT dài - Bệnh động mạch vành - Bệnh cơ tim gây loạn - Hội chứng loạn nhịp thất trái do không do xơ vữa (viêm nhịp thất tăng tiết Cathecolamin động mạch, bóc tách - Viêm cơ tim - Bệnh Commotio Cordis ĐMV tự phát, dị tật - Bệnh tim bẩm sinh mạch vành bẩm sinh) - Bệnh hẹp/hở van tim - Chèn ép tim - Vỡ tim cấp tính - Bóc tách ĐM chủ Nghiên cứu của 2 tác giả G. Markwert có cùng đối tượng nghiên cứu nhưng mục tiêu nghiên cứu khác nhau. Markwerth chú trọng vào các nguyên nhân bệnh lý ĐMV và tổn thương cơ tim như: mức độ xơ vữa, các tổn thương cơ tim là hậu quả của xơ vữa ĐMV kết quả được phân thành 2 nhóm (do bệnh ĐMV và không do bệnh ĐMV). Trong khi, tác giả G.

Sumner lại tập trung vào phân tích đặc điểm các tổn thương mô bệnh học của nhóm có tổn thương trên mô bệnh học và phân lập rõ với nhóm không tổn thương qua đó phát hiện các gen liên quan đến bệnh lý tim mạch và các gen liên quan đến bệnh lý tim mạch gây SCD24. GIẢI PHẪU BỆNH XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH VÀNH 1. Hình thái giải phẫu bệnh xơ vữa động mạch 1. Vệt mỡ xuất hiện trong khoảng 10 năm đầu đời và không có sự khác biệt giới và chủng tộc.

Người lớn tuổi có tỷ lệ mắc cao hơn người trẻ, thường gặp ở mạch lớn và trung bình, thành sau gặp nhiều hơn thành trước25. Hình thành vệt mỡ: Các vệt mỡ ban đầu bao gồm bạch cầu đơn nhân và đại thực bào chứa lipid (tế bào bọt) cùng với tế bào lympho T. Sau đó tế bào cơ trơn thành mạch chuyển dạng thành nguyên bào sợi do yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu. Giai đoạn tiếp theo là quá trình ngưng kết tiểu cầu và bạch cầu (Hình 1.

- Đại thể: Bằng mắt thường tùy giai đoạn dễ dàng nhận biết MXV có màu vàng, dạng phẳng hoặc hơi gồ nhẹ, dạng nhiều chấm nhỏ kích thước khoảng 1mm, hoặc có dạng chuỗi dài (Hình 1. - Vi thể: Vệt mỡ nằm dưới lớp nội mạc, cấu tạo gồm bọt bào chứa lipid rải rác hoặc đám nhỏ, tế bào cơ trơn kéo dài, bào tương sáng (chứa lipid), lympho bào. Có thể thấy hạt lipid nhỏ ngoại bào và sợi collagen (Hình 1. Quá trình hình thành vệt mỡ 25 8 1.

Mảng xơ vữa hoàn chỉnh - Đại thể: MXV có hình bầu dục, màu trắng hay trắng vàng, dài từ 0,3 - 1,5cm, nằm rải rác dọc theo chiều dọc của động mạch vành. Diện cắt có một lớp vỏ xơ màu trắng cứng chắc và lõi màu vàng hoặc trắng vàng, mềm, nhão. - Vi thể: MXV nằm ở lớp áo trong của thành mạch, khi cắt ngang có hai thành phần chính: lớp vỏ mũ sợi (fibrous cap) và trung tâm vữa nhão (atheroma). + Thành phần mũ sợi: bề mặt phủ nội mạc dưới là mô liên kết đặc giàu sợi collagen.

Giữa các sợi collagen là đại thực bào và tế bào viêm mạn tính (lympho bào).