CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Khái niệm Bệnh đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hóa không đồng nhất, có đặc điểm tăng glucose huyết do khiếm khuyết về tiết insulin, về tác động của insulin, hoặc cả hai. Tăng glucose mạn tính trong thời gian dài gây nên những rối loạn chuyển hóa carbohydrate, protide, lipide, gây tổn thương ở nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt ở tim và mạch máu, thận, mắt, thần kinh [4]. Dịch tễ Năm 2018, theo Liên đoàn đái tháo đường quốc tế (IDF) toàn thế giới có khoảng 463 triệu người lớn đang mắc đái tháo đường, báo cáo cũng cho biết tỷ lệ bệnh tiểu đường trên toàn cầu đã lên tới 9,3%, với hơn một nửa (50,1%) người trưởng thành không được chẩn đoán.
Bệnh tiểu đường loại 2 chiếm khoảng 90% tổng số người mắc bệnh tiểu đường. IDF ước tính đến năm 2045 có khoảng 629 triệu người mắc đái tháo đường, điều đó có nghĩa là cứ 10 người thì có mổ người mắc bệnh đái tháo đường. Chi phí y tế liên quan đến đái tháo đường sẽ vượt quá 776 tỷ USD. Theo Hội Nội Tiết và Đái Tháo Đường Việt Nam, tỷ lệ ĐTĐ tại Việt Nam là 5,5% (năm 2017) [29].
Phân loại đái tháo đường Đái tháo đường được phân loại theo nguyên nhân thành các loại chủ yếu sau: Đái tháo đường nguyên phát Đái tháo đường typ 1: do tế bào beta bị phá hủy nên bệnh nhân không còn hoặc còn rất ít insulin, 95% do cơ chế tự miễn (typ 1A), 5% vô căn (typ 1B) Đái tháo đường typ 2: thiếu insulin tương đối cùng với đề kháng insulin Đái tháo đường thai kì: được chẩn đoán trong 3 tháng giữa hoặc 3 tháng cuối của thai kỳ và không có bằng chứng về ĐTĐ typ 1, typ 2 trước đó Đái tháo đường thứ phát: khiếm khuyết trên nhiễm sắc thể, bệnh lý tuyến tụy, do thuốc, hóa chất,. Bệnh cũng không có nguyên nhân chuyên biệt nào. Trong khi đái tháo đường typ 1 được cho là do các tế bào beta bị phá hủy hay do cơ chế tự miễn thì các yếu tố được cho là gia tăng nguy cơ ĐTĐ typ 2 là tuổi, béo phì, ít vận động. Chế độ ăn nhiều chất đường, chất béo, ít vận động cùng với tuổi cao gặp ở hầu hết các đối tượng mắc đái tháo đường.
Yếu tố di truyền cũng là một trong những yếu tố ảnh hưởng tới bệnh ĐTĐ typ 2. Tỷ lệ hai người sinh đôi cùng trứng mắc ĐTĐ lên tới 90%. Hầu hết những người ĐTĐ typ 2 trong gia đình đều có người bị ĐTĐ [8]. Nguyên nhân gây ĐTĐ nguyên phát.
Các nguyên nhân ĐTĐ typ 1 ĐTĐ typ 2 Tiền sử gia đình Kháng nguyên HLA- Đặc tính dân tộc Yếu tố nguy cơ DR3, HLA-DR4 Ăn nhiều, ít tập luyện thể lực Nhiễm virus Béo phì Yếu tố khởi phát Stress chuyển hóa/ yêu Stress chuyển hóa/ yêu cầu quá mức cầu quá mưucs Các tế bào tại đảo tụy Phá hủy theo cơ chế tự Yếu tố bệnh sinh thoái hóa/ suy yếu dần miễn Giảm receptor insulin 1. Cơ chế bệnh sinh và các biến chứng của đái tháo đường typ 2 Đái tháo đường typ 2 chủ yếu do hai cơ chế chính liên quan tới kháng insulin và rối loạn tiết insulin [4, 37]. Kháng insulin là tình trạng giảm hoặc mất tính nhạy cảm của cơ quan đích với insulin. Kháng insulin có thể do một số nguyên nhân như tế bào beta đảo tụy tiết insulin bất thường, có chất đối kháng insulin lưu thông trong máu như glucagon, cortisol, kháng thể kháng thụ thể insulin, resistin, TNF alpha (Tumor Necrosis factor alpha), IL-6 (Interleukin-6).
Do tình trạng đề kháng insulin, nồng độ glucose trong máu tăng cao. Ở giai đoạn đầu tế bào beta bù trừ và tăng tiết insulin trong máu. Nếu tình trạng đề kháng insulin kéo dài và không giảm hoặc nặng dần, tế bào beta sẽ không tiết đủ insulin và ĐTĐ typ 2 lâm sàng sẽ xuất hiện. Tăng insulin máu bù trừ, tăng tiền chất không có hoạt tính proinsulin, mất tính chất tiết insulin theo từng đợt là các nguyên nhân gây rối loạn tiết insulin.
Biến chứng bệnh đái tháo đường Bệnh ĐTĐ gây nên nhiều biến chứng nguy hiểm gồm hai loại là: biến chứng cấp tính hôn mê tăng đường máu và biến chứng mạn tính. Biến chứng cấp tính như hôn mê nhiễm toan ceton và hôn mê tăng áp lực thẩm thấu, hạ đường huyết. Nhiễm toan ceton đến tới toan hóa máu, gây rối loạn điện giải trong và ngoài tế bào có thể dẫn tới hôn mê nếu không được điều trị tốt. Hạ đường 4 huyết cũng là một trong những tai biến thường gặp ở những bệnh nhân dùng quá liều thuốc hoặc bệnh nhân dùng thuốc lúc đói hoặc bỏ bữa.
Các biến chứng mạn tính bao gồm các bệnh lý liên quan tới các mạch máu, tim mạch và thần kinh. Xơ vữa động mạch vành, tăng huyết áp là những bệnh thường xuất hiện sớm ở những người bị đái tháo đường. Đái tháo đường typ 2 cũng làm tăng nguy cơ rối loạn lipid máu bao gồm tăng triglycerid, cholesterol toàn phần, tăng LDL cholesterol, giảm HDL cholesterol. Cùng với đó là sự tổn thương các mạch máu nhỏ, tăng tính thấm mao mạch và mao mạch dễ vỡ gây nên bệnh ở các cơ quan như võng mạc, thận, thận kinh [15].
Các thuốc điều trị Đối với bệnh nhân đái tháo đường typ 1, do tế bào beta đảo tụy đã bị phá hủy không còn chức năng tiết insulin. Do đó bệnh nhân cần điều trị bằng cách bổ sung insulin thường xuyên, suốt đời. Bệnh nhân đái tháo đường typ 2, ngoài một số thuốc điều trị thì cần kết hợp một số biện pháp như tuân thủ lối sống lành mạnh, dinh dưỡng hợp lý và tăng cường luyện tập thể lực. Do mỗi bệnh nhân đái tháo đường typ 2 thường mắc kèm thêm một hoặc một số bệnh lý khác nữa nên có thể phải kết hợp một số thuốc để đạt được mục tiêu điều trị [1, 4].
Hiện nay có các nhóm thuốc chính trong điều trị đái tháo đường đó là: Insulin: Insulin được sử dụng ở bệnh nhân ĐTĐ typ 1 và cả ĐTĐ typ 2 khi có triệu chứng thiếu insulin hoặc không kiểm soát được glucose huyết. Nhóm thuốc kích thích tụy bài tiết insulin: nhóm sulphonylurea (glicazid, glibenclamid, glimepirid, …) Nhóm thuốc làm tăng nhạy cảm insulin ở ngoại vi, giảm đề kháng insulin như nhóm biguanide (metformin) nhóm thiazolidinedion (pioglitazone) Thuốc ức chế hấp thu glucose thông qua ức chế enzym α-glucosidase như: acarbose, voglibose, miglitol,. làm chất đường trong ruột được hấp thụ chậm vào cơ thể và đường ngay sau khi ăn sẽ không tăng cao trong máu. Thuốc có tác dụng incretin: thuốc ức chế enyme DPP-4, thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 Thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển SGLT2 1.
Bệnh béo phì 5 1. Vài nét về béo phì Tổ chức Y tế thế giới (WHO) định nghĩa thừa cân và béo phì là tình trạng tích lũy mỡ quá mức hoặc không bình thường tại một vùng cơ thể hay toàn thân đến mức ảnh hưởng tới sức khỏe [19]. Sự phát triển kinh tế - xã hội đã làm thay đổi chế độ dinh dưỡng, cung nhiều hơn cầu, kết hợp phong cách sống tĩnh tại nhiều hơn vận động, dẫn đến tình hình béo phì tǎng lên với tốc độ báo động, không những ở các quốc gia phát triển, mà còn ở các quốc gia đang phát triển. Ngày nay, Tổ chức Y tế thế giới thường dùng chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index - BMI) để nhận biết tình trạng gây béo của cơ thể giữa cân nặng và chiều cao.
Công thức BMI BMI = W / (H) Trong đó: W cân nặng (kg) H chiều cao (m) Đối với người châu Á, từ nghiên cứu thức tế tiêu chuẩn phân loại béo phì như bảng 1.2: Phân loại mức độ cân nặng theo BMI Loại BMI Gầy < 18,5 Bình thường 18,5 -22, 9 Nguy cơ 23 – 24,9 Tăng cân Béo phì độ 1 25 – 19,9 Béo phì độ 2 30 Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), thừa cân và béo phì là những yếu tố nguy cơ chính đối với các bệnh mãn tính như tiểu đường, tim mạch, ung thư. Thường gia tăng đáng kể ở các nước thu nhập cao nhưng ngày nay lại có chiều gia tăng ở nước thu nhập trung bình và thấp, nhất ở các thành thị. Nguyên nhân gây bệnh béo phì Có nhiều nguyên nhân gây ra béo phì. Có thể chia làm ba nhóm nguyên nhân chính là môi trường, di truyền và nội tiết.
6 Yếu tố môi trường: Là những yếu tố liên quan tới việc mất cân bằng năng lượng do ăn quá nhiều calo hoặc hoạt động thể lực không đủ để tiêu tốt hết lượng calo dẫn tới tích lũy mỡ. Nguyên nhân nội tiết: thường là hậu quả gián tiếp của một số bệnh lý khác như hội chứng Cushing: phân bố mỡ nhiều ở mặt, cổ, bụng trong khi tứ chi gầy; u tiết insulin: tăng cảm giác ngon miệng và tăng tân sinh mô mỡ từ glucid; suy giáp: béo phì do chuyển hóa cơ bản giảm. Di truyền: có bằng chứng cho thấy di truyền có đóng vai trò trong bệnh béo phì, như gia đình có bố và mẹ béo phì thì con bị béo phì đến 80%, có bố hoặc mẹ béo phì thì con béo phì thấp hơn 40%, và bố mẹ không béo phì thì chỉ 7% số con bị béo phì. Mối quan hệ giữa béo phì và kháng insulin trong ĐTĐ typ 2 Insulin là hormone protein có bản chất acid, tan trong nước, không qua được màng tế bào mà gắn vào các receptor (thụ thể) đặc hiệu ở màng (glocoprotein).
Sau khi insulin kết hợp với thụ thể đặc hiệu có tác dụng như protein kinase, tự phosphoryl hóa và làm tăng tốc độ vận chuyển glucose qua màng tế bào. Các lipid và acid béo tự do thúc đẩy kháng insulin theo 3 con đường chính: Hoạt hóa con đường mTOR, tăng béo tự do và các adipikin (do các tế bào của mô mỡ tiết ra). Hoạt hóa con đường mTOR (mamnadia large of the rapamycin) thúc đẩy kháng insulin và ĐTĐ typ 2: mTOR làm phosphoryl hóa serine của các insulin receptor substrates (Các chất thụ thể insulin) bằng cách hoạt hóa S6 Kinase 1 (S6K1) làm IRS không có khả năng hoạt hóa P13K (phosphatidyl inositol 3 - kinase) và protein Akt (là mục tiêu của con đường chuyển hóa insulin). Các chất dinh dưỡng dư thừa làm thúc đẩy kháng insulin bằng cách hoạt hóa protein kinase của con đường mTOR.
Con đường mTOR/S6K1 được hoạt hóa, ức chế gen PGC1 (proliferacer – activated receptor coactivator- 1) biểu hiện, làm năng lượng ti thể giảm thụ dẫn đến béo phì. Tăng acid béo tự do gây kháng insulin: Nồng độ glucose trong mức bình thường thì acid béo tự do được vận chuyển trong ti thể qua enzym carnitine- paliaytoyl transfe-1 (CPT-1) và được oxy hóa một phần nhỏ.