CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 LYMPHÔM LAN TỎA TB B LỚN (DLBCL) 1.1 Dịch tễ Lymphôm không Hodgkin TB B là một nhóm các bệnh lý tân sinh ác tính xuất phát từ TB lymphô B có đặc điểm lâm sàng, hình thái mô bệnh học và di truyền không đồng nhất, chiếm 83,5% NHL. DLBCL là loại lymphôm thường gặp nhất, chiếm khoảng 25-35% NHL ở các nước phát triển1 (Hình 1. Khác Lymphôm TB lớn thoái sản 2,1%% 1,0% LPL 1,1% NHL, HCL NOS 1,1% 10,8% BL 1,6% DLBCL 32,5% Lymphôm TB T ngoại vi, NOS 1,7% MCL MZL 4,1% 8,3% FL CLL/SLL 17,1% 18,6% Hình 1. Sự phân bố các phân nhóm NHL3 DLBCL được định nghĩa là những TB lymphô B tân sinh có kích thước trung bình hoặc lớn, nhân có kích thước bằng hoặc lớn hơn nhân của TB nội mô bình thường hoặc nhân của mô bào bình thường, hoặc lớn hơn hai lần hồng cầu, cùng với kiểu hình lan tỏa4.
Tỉ lệ mắc bệnh thay đổi theo sắc tộc, người Mỹ da trắng có tỉ lệ mắc bệnh cao hơn người Mỹ da đen, gốc Á, gốc Ấn Độ và người Alaska bản địa5,6. DLBCL chiếm tỉ lệ cao hơn ở các nước đang phát triển1. Tại Việt Nam, NHL có tỉ lệ mắc cao thứ 14 với 2,1% và tỉ lệ chết đứng hàng thứ 11 trong tất cả các loại ung thư7. 5 Trong đó, thường gặp nhất là DLBCL với tỉ lệ 22% trong các lymphôm TB B và 42,4% trong các NHL ở người lớn 8,9.
DLBCL gặp ở nam nhiều hơn nữ với khoảng 55% các ca bệnh xảy ra ở nam giới10,11. Tỉ lệ mắc bệnh tăng dần theo tuổi, tuổi trung vị khoảng 64 tuổi ở cả hai giới12.2 Cơ chế bệnh sinh Cơ chế sinh bệnh của DLBCL là một quá trình phức tạp gồm nhiều giai đoạn dẫn đến kết quả cuối cùng là sự chuyển dạng các dòng TB ác tính của lymphô bào B từ trung tâm mầm (GCB) hoặc không trung tâm mầm (Non-GCB). Chỉ có một số giai đoạn trong quá trình này đã được sáng tỏ. Tuy nhiên, các tổn thương mắc phải của gen (ví dụ, sự tái sắp xếp gen BCL6, BCL2 và MYC) vẫn đóng vai trò quan trọng nhất trong cơ chế bệnh sinh của NHL.
Các tổn thương này có thể giải thích phần nào sự chuyển dạng của các lymphôm độ ác thấp thành DLBCL bao gồm CLL (chuyển dạng Richter), lymphôm lymphô bào-tương bào (LPL), lymphôm nang (FL), lymphôm tế bào vùng rìa (MZL)1. DLBCL là một bệnh lý ác tính liên quan đến AIDS. Cơ chế sinh bệnh của NHL trên BN HIV vẫn chưa được hiểu rõ, tuy nhiên sự hoạt hóa lymphô bào B và sự thiếu hụt miễn dịch lymphô bào T dẫn đến sự mất kiểm soát các vi rút biến đổi, đặc biệt là vi rút EBV. Tỉ lệ nhiễm vi rút EBV dao động từ 3% ở các nước phương Tây đến khoảng 10% ở các nước châu Á và Mỹ La-tinh, đồng thời ghi nhận TB u thường có kiểu hình TB B Non-GCB1.3 Phân loại DLBCL Theo dòng lịch sử, trên thế giới đã có nhiều bảng phân loại bệnh lymphôm.
Năm 1956, phân loại Rappaport ra đời, dựa trên kiểu hình (dạng nang hoặc lan tỏa) và kích thước, hình dạng của TB u. Đến năm 1974, phân loại Kiel ra đời và được áp dụng ở châu Âu, chia lymphôm ra hai nhóm độ thấp và độ cao dựa trên hình ảnh mô bệnh. Năm 1982, phân loại IWF ra đời, chia làm 3 nhóm: độ thấp, độ trung bình, độ cao, dựa vào mô bệnh học và bệnh cảnh lâm sàng. Năm 1994, phân loại REAL phân loại lymphôm dựa trên nguồn gốc TB: B, T/NK và hình thái TB, kiểu hình miễn dịch, đặc điểm gen và bệnh cảnh lâm sàng.
Đến năm 2001, phân loại của TCYTTG được hình thành dựa trên phân loại REAL/WHO và kiểu hình miễn dịch, đặc điểm gen và bệnh cảnh lâm sàng. Tháng 9 năm 2008, phân loại của TCYTTG được cập nhật, thêm vào các thực thể và phân nhóm mới. Năm 2016, phân loại của TCYTTG tiếp tục bổ sung các thực thể bệnh ở giai đoạn sớm. Theo phân loại của TCYTTG năm 2022, trong nhóm DLBCL, một số phân nhóm đã được thay đổi tên gọi và cách chẩn đoán, như trong phân nhóm HGBL, thuật ngữ Lymphôm ba yếu tố (THL) không còn được tiếp tục sử dụng.
Đồng thời, DLBCL/HGBL-MYC/BCL6 cũng được loại ra khỏi danh mục DLBCL/HGBL- MYC/BCL2 và được đưa vào DLBCL, NOS hoặc HGBL, NOS (Bảng 1. Phân loại DLBCL theo TCYTTG năm 202213 Lymphôm lan tỏa TB B lớn, không đặc hiệu Lymphôm TB B lớn giàu mô bào/ TB T Lymphôm lan tỏa TB B lớn/Lymphôm TB B độ cao có tái sắp xếp MYC và BCL2 Lymphôm TB B lớn ALK dương tính Lymphôm TB B lớn có tái sắp xếp gen IRF4 Lymphôm TB B độ cao có bất thường nhánh dài NST 11 (11q) Bệnh u hạt dạng lymphôm Lymphôm lan tỏa TB B lớn EBV dương tính Lymphôm lan tỏa TB B lớn kèm viêm mãn tính Lymphôm TB B lớn kèm sợi huyết. 7 Lymphôm gây tràn dịch nguyên phát Lymphôm dạng nguyên tương bào Lymphôm TB B lớn nguyên phát ở vị trí miễn dịch đặc biệt Lymphôm lan tỏa TB B lớn nguyên phát ở da, dạng chân Lymphôm TB B lớn nội mạch Lymphôm TB B lớn nguyên phát ở trung thất Lymphôm vùng xám ở trung thất Lymphôm TB B lớn độ cao, không đặc hiệu 1.4 Các đặc điểm mô bệnh học của DLBCL Hạch bị xóa cấu trúc một phần hoặc toàn phần bởi các TB dòng lymphô kích thước trung bình đến lớn, đây là hình ảnh thường gặp nhất. Ngoài ra, hạch có thể bị xóa cấu trúc một phần tại vùng liên nang, hiếm khi xảy ra trong xoang và quanh hạch.
Hạch có thể bị xơ hóa ít hoặc nhiều, có thể có các vùng hoại tử dạng bản đồ. Hầu hết các trường hợp, DLBCL có tỉ lệ phân bào và chết tế bào cao. Sự hiện diện của các đại thực bào ăn thể bắt màu có bào tương nhiều, nhạt màu chứa mảnh vỡ nhân của các TB bị thực bào, các đại thực bào này nằm rải rác trên nền các TB u đậm màu nằm san sát nhau dẫn đến hình ảnh “bầu trời sao” hay gặp trong các DLBCL diễn tiến nhanh. Về hình thái tế bào, DLBCL có nhiều biến thể.
Nếu vấn đề kỹ thuật và chất lượng cố định mô không được tối ưu sẽ gây ra nhiều khó khăn cho việc nhận định hình thái tế bào và xác định biến thể của DLBCL. DLBCL có số lượng tế bào phản ứng rất thay đổi gồm các tế bào T phản ứng và mô bào tạo nên vi mô môi trường cho khối u phát triển. Những trường hợp có số lượng tế bào T và mô bào chiếm ưu thế cần chẩn đoán phân biệt với Lymphôm tế bào B lớn giàu mô bào/tế bào T (THRLBCL) dựa vào các tiêu chuẩn chẩn đoán nghiêm ngặt. Do không thể chẩn đoán phân loại DLBCL chỉ bằng hình thái học, các xét nghiệm bổ trợ rất cần thiết để giúp chẩn đoán phân.
8 biệt các thực thể với nhau, đặc biệt là HMMD. Phần lớn các trường hợp được chẩn đoán hình thái mô bệnh học là DLBCL, NOS, một thực thể lymphôm TB B bao gồm các TB u có kích thước trung bình đến lớn với cấu trúc lan tỏa. DLBCL, NOS có hình thái mô học và phân tử không đồng nhất, không thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán của một loại lymphôm TB B lớn đặc hiệu nào. Tế bào u trong DLBCL có các dạng hình thái như sau: Nguyên tâm bào: Đây là biến thể thường gặp nhất, chiếm khoảng 80% các trường hợp.
TB kích thước từ trung bình đến lớn. Nhân tròn hoặc bầu dục, nhân bọng, nhiễm sắc chất mịn, có 2-4 hạt nhân tại rìa màng nhân. Bào tương ít, bắt màu trung tính. TB u có thể gồm hoàn toàn (>90%) là nguyên tâm bào (biến thể nguyên tâm bào, đơn dạng), hoặc hỗn hợp nguyên tâm bào và nguyên bào miễn dịch (biến thể nguyên tâm bào, đa dạng).
TB u có thể có nhân nhiều thùy, rất hiếm gặp, có thể thấy ở xương hoặc vị trí ngoài hạch. Nguyên bào miễn dịch: Biến thể này ít phổ biến hơn, chiếm 8–10% các trường hợp DLBCL với > 90% TB u có hình dạng giống nguyên bào miễn dịch với một hạt nhân ở trung tâm, bào tương khá bắt màu kiềm. Trong một số trường hợp, TB u dạng nguyên bào miễn dịch có thể có sự biệt hóa tương bào. Khi đó, TB u dạng nguyên bào miễn dịch và tương bào chiếm > 90% tổng số tế bào cũng có thể được đưa vào phân nhóm biến thể này với điều kiện số lượng TB u dạng nguyên tâm bào chiếm <10%.
Biến thể này có liên quan đến tiên lượng kém hơn so với các biến thể DLBCL khác và được đặc trưng bởi sự chuyển vị C-MYC. Kém biệt hóa: Đây là biến thể rất hiếm và chiếm khoảng 3% các trường hợp DLBCL. Biến thể này đặc trưng bởi các tế bào có kích thước từ lớn đến rất lớn, có nhân dị dạng, bào tương nhiều, có hình thái giống TB Hodgkin hoặc Reed Sternberg, hoặc có thể giống TB u trong lymphôm TB to thoái sản. TB u có thể tạo dạng mảng giống carcinôm không biệt hóa.
TB u thường biểu hiện CD30 và có đột biến TP53, do đó dễ nhầm lẫn với lymphôm Hodgkin cổ điển loại nghèo lymphô bào, lymphôm tế bào lớn thoái sản, lymphôm tế bào B lớn dương tính với ALK hoặc carcinôm không biệt hóa. TB u dạng nguyên tâm bào, Hình 1. TB u dạng nguyên bào miễn tạo đám TB giống nguyên bào (H&E, dịch (H&E, x400)13 x400)13 Hình 1. TB thể dị dạng, có nhân dị Hình 1.
DLBCL có hình ảnh bầu trời dạng và phân bào bất thường (H&E, sao (H&E, x400)13 x400)13 Hình 1. Mô học của một trường hợp Hình 1. Mô học của một trường hợp CCND1/BCL1 dương tính (H&E, CCND1/BCL1 dương tính (H&E, x400)13 x400)13. TB u dạng nguyên bào miễn Hình 1.
DLBCL, NOS, thể dị dạng dịch (Giemsa, x400)13 (H&E, x400)13 Hình 1. TB u dạng nguyên tâm bào Hình 1. DLBCL, NOS có TB u (H&E, x400)13 dạng nguyên tâm bào (H&E, x400)13 Hình 1. DLBCL, NOS có biểu hiện Hình 1.
DLBCL thể TB đa dạng CD30 (H&E, x400)13 (H&E, x400)13. 11 Một số biến thể khác hiếm gặp hơn, chỉ chiếm <1% các trường hợp DLBCL, NOS bao gồm biến thể TB nhẫn (giống ung thư biểu mô dạ dày) hoặc tế bào hình thoi (giống sarcôm) hoặc hình thái giả hoa hồng (Hình 1.5 Các đặc điểm di truyền học phân tử của DLBCL Nhiều loại lymphôm TB B có biểu hiện đặc trưng về mặt di truyền học phân tử, đây cũng chính là cơ sở để định nghĩa và phân loại các thực thể lymphôm. Ngoài ra, những biến đổi về di truyền ngoài gen hay quá trình methyl hóa ngoài gen cũng tác động lên nhiều bệnh lý lymphôm.