ĐẶT VẤN ĐỀ Ghép gan là phương pháp điều trị quan trọng cho những bệnh nhân bệnh gan giai đoạn cuối, suy gan cấp, ung thư gan (điển hình là HCC, ung thư biểu mô tế bào gan) [6], [28], [36]. Hiệu quả của ghép gan đến ngày nay được coi là rất tốt, với tỷ lệ sống sót 1 năm là 88,4% và 5 năm là 73,8% theo dữ liệu từ Cơ quan lưu trữ khoa học về bệnh nhân ghép tạng (SRTR) [59]. Bên cạnh việc tuyển chọn cặp người cho - người nhận phù hợp, kỹ thuật phẫu thuật cũng như quy trình bảo quản tạng, quản lý phản ứng thải ghép cũng là mối quan tâm hàng đầu trong ghép gan [9], [80], [85]. Thải ghép là một phản ứng miễn dịch với kháng nguyên mảnh ghép, dẫn đến tổn thương, thậm chí mất tạng ghép [73].
Do vậy, việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch (ƯCMD) hầu như cần phải được duy trì đến suốt đời để bảo tồn gan ghép [80]. Nguyên tắc trong tối ưu hóa phác đồ ƯCMD trên bệnh nhân ghép gan là cân bằng giữa việc bảo tồn tạng ghép và nguy cơ ức chế miễn dịch quá mức, qua đó độc tính toàn thân của thuốc cũng sẽ được giảm thiểu [82]. Trong những năm gần đây, tacrolimus đóng vai trò là thuốc điều trị nền tảng trong phác đồ ƯCMD [36], [69]. Tacrolimus là thuốc có khoảng điều trị hẹp, có sự biến thiên lớn về dược động học giữa các cá thể cũng như trong cùng cá thể và có nhiều độc tính trên thận, miễn dịch, chuyển hóa [36], [66].
Do đó việc giám sát nồng độ tacrolimus thường quy là cần thiết, nhằm hiệu chỉnh liều để tối ưu hóa việc sử dụng thuốc [36]. Bệnh viện Trung ương quân đội 108, trực thuộc Bộ Quốc phòng, luôn là cơ sở tiên phong toàn quốc về ghép gan, với 108 ca ghép được thực hiện từ năm 2017 đến nay (chiếm hơn 30% tổng số ca ghép gan trên cả nước) [5]. Tuy nhiên hiện tại chưa có nghiên cứu được thực hiện để tổng kết quá trình sử dụng cũng như hiệu quả và an toàn khi sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép gan tại bệnh viện. Trong bối cảnh đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Khảo sát thực trạng sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép gan tại bệnh viện Trung ương quân đội 108” với hai mục tiêu cụ thể như sau: 1.
Khảo sát phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng trên bệnh nhân ghép gan tại bệnh viện TƯQĐ 108. Khảo sát hiệu quả điều trị và biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép gan tại bệnh viện TƯQĐ 108. Kết quả thu được hy vọng góp phần định hướng thực hành hợp lý phác đồ ức chế miễn dịch và sử dụng hiệu quả kết quả định lượng nồng độ đáy tacrolimus trong giám sát điều trị sau ghép, nhằm hướng tới nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu biến cố bất lợi cho bệnh nhân sau ghép gan tại bệnh viện TƯQĐ 108. Tổng quan về ghép gan 1.
Lịch sử và thực trạng ghép gan Ca ghép gan cho người đầu tiên được thực hiện năm 1963 tại Hoa Kỳ bởi ê-kíp của bác sĩ Thomas E. Starzl, là một ca ghép gan toàn phần từ người hiến tặng chết não. Sau đó, tại Úc năm 1990, ê-kíp của bác sĩ Russell Strong đã thực hiện thành công một ca ghép gan từ người hiến còn sống, từ đó góp phần mở rộng nguồn cung cấp tạng hiến, đem lại nhiều cơ hội hơn cho những bệnh nhân trong danh sách chờ ghép gan [51]. Gan là tạng ghép phổ biến thứ hai, sau thận [35].
Tại Việt Nam, ca ghép gan đầu tiên được thực hiện vào năm 2004 tại Học viện Quân y. Tính đến năm 2021, có 283 ca ghép gan đã được tiến hành tại 9 trung tâm ghép tạng trên toàn quốc, với 65% số ca ghép từ người hiến còn sống [5]. Theo quy trình “Kỹ thuật ghép gan từ người cho sống” của Bộ Y tế ban hành năm 2006, các chỉ định ghép gan bao gồm: suy gan cấp, bệnh đường mật, xơ gan mất bù, ung thư biểu mô gan, hội chứng Budd-Chiari, bệnh Wilson và một số bệnh lý chuyển hóa khác [3]. Thực trạng ghép gan tại các nước trong khu vực châu Á-Thái Bình Dương có một số điểm khác biệt rõ rệt so với các nước phương Tây.
Chỉ định ghép gan phổ biến nhất ở châu Á là ung thư biểu mô gan thứ phát do viêm gan virus B mạn tính và xơ gan do virus viêm gan B. Ngoài ra, tại khu vực Đông Nam Á, trên 80% tổng số ca ghép gan là ghép từ người cho sống [70]. Các biến cố trên gan sau phẫu thuật cấy ghép 1. Thải ghép ➢ Cơ chế bệnh sinh Thải ghép xảy ra do gan ghép của người hiến bị coi là kháng nguyên “lạ” đối với hệ thống miễn dịch của người nhận, từ đó gây ra đáp ứng miễn dịch thông qua một loạt sự kiện liên quan tới tế bào lympho T (CD4+ và CD8+), tế bào trình diện kháng nguyên như tế bào lympho B, đại thực bào và tế bào đuôi gai.
Hậu quả cuối cùng là gây viêm, tổn thương, thậm chí mất tạng ghép [35]. ➢ Phân loại thải ghép Có thể phân loại thải ghép dựa vào thời điểm xuất hiện kể từ lúc ghép: thải ghép tối cấp, thải ghép cấp, thải ghép mạn [35], [73]. Các đồng thuận, khuyến cáo quốc tế phân loại thải ghép theo cơ chế bệnh sinh: thải ghép dịch thể (AMR – Antibody Mediated Rejection) và thải ghép tế bào (TCMR – T-cell Mediated Rejection) [14], [58]. + Thải ghép cấp dịch thể (Acute AMR): Thải ghép cấp dịch thể thường là phản ứng thải ghép tối cấp, nguyên nhân được cho là có sự hiện diện của kháng thể kháng lại 2 kháng nguyên HLA trong các tế bào nội mô và nhu mô của gan hiến tặng (còn gọi là DSA, kháng thể đặc hiệu người cho) [18].
+ Thải ghép cấp tế bào (Acute TCMR): Năm 2018, đồng thuận của Tổ chức Ghép gan quốc tế (ILTS) khuyến cáo thay đổi cách gọi của phản ứng thải ghép tế bào: Acute Cellular Rejection (ACR) bằng T-cell Mediated Rejection (TCMR) [14]. TCMR cấp là hình thức thải ghép cấp thường gặp nhất trong những tháng đầu sau ghép gan. Mức độ nặng của thải ghép cấp tế bào được đánh giá qua thang điểm RAI (Rejection Activity Index) [73]. + Thải ghép mạn (Chronic Rejection): Thải ghép mạn là nguyên nhân hàng đầu gây mất tạng ghép, biểu hiện như một dạng chậm và nhẹ của thải ghép cấp dịch thể.
Khác với thải ghép cấp, thải ghép mạn không thể hồi phục với bất cứ tác nhân ức chế miễn dịch nào hiện có [35]. ➢ Điều trị thải ghép cấp Nhìn chung liệu pháp corticosteroid tiêm tĩnh mạch liều cao được sử dụng phổ biến để điều trị thải ghép cấp. Kháng thể kháng bạch cầu đa dòng (ATG) được dùng trong trường hợp thải ghép kháng steroid [82]. Một số biến cố khác Không có chức năng tiên phát của mảnh ghép: Đây là một biến cố nghiêm trọng cần được theo dõi sau ghép gan, với các triệu chứng: tăng transaminase trong 24 - 48 giờ đầu, rối loạn đông máu nặng, hội chứng chảy máu, suy thận cấp.
Ghép lại gan khẩn cấp là biện pháp duy nhất để cứu sống bệnh nhân [3], [60]. Biến cố mạch máu: tắc động mạch gan; hẹp, tắc tĩnh mạch cửa; hẹp tĩnh mạch gan. Có thể điều trị nội khoa bằng thuốc hoặc phẫu thuật [3]. Biến cố trên đường mật: rò rỉ mật, tắc mật có thể xảy ra do tái cấu trúc đường mật sau ghép gan hoặc do lỗi sai trong quá trình phẫu thuật.
Phương pháp xử trí tùy theo vào hình ảnh giải phẫu đường mật sau ghép [50], [60]. Bệnh gan tái phát sau ghép: viêm gan virus (do HCV, HBV), bệnh gan do rượu, viêm gan tự miễn, ung thư gan,… [47], [65]. Tổng quan về phác đồ ức chế miễn dịch được sử dụng trong ghép gan Thải ghép là vấn đề được quan tâm hàng đầu trong ghép tạng nói chung. Sự phát triển các thuốc ức chế miễn dịch có ảnh hưởng tích cực, giúp cải thiện tỉ lệ sống sót của cả tạng ghép và bệnh nhân [13], [56].
Tổng quan các thuốc ức chế miễn dịch sử dụng trong ghép gan Dưới đây, chúng tôi tóm lược cơ chế tác động và vai trò của các tác nhân ức chế miễn dịch (ƯCMD) được sử dụng trong ghép gan. Mức liều thường dùng của từng thuốc được trình bày rõ hơn trong Phụ lục 3. Corticosteroid Corticosteroid là thuốc ƯCMD được sử dụng từ những ngày đầu tiên của lịch sử ghép tạng và đến nay vẫn là tác nhân nền tảng trong phác đồ ƯCMD nhằm ngăn ngừa và điều trị thải ghép. Corticosteroid ngăn chặn sự hoạt hóa cytokin thông qua ức chế tổng hợp các chất trung gian hóa học gây viêm.
Ngoài ra, corticosteroid cản trở sự di chuyển, nhận dạng tế bào và cơ chế gây độc tế bào. Hai tác nhân được sử dụng nhiều nhất là methylprednisolon và prednison [35]. Trong ghép gan, corticosteroid được dùng với 2 mục đích chính [9]: - Phác đồ ƯCMD dẫn nhập: bắt đầu bằng liều cao, sau đó giảm liều từ từ. - Điều trị thải ghép cấp: với liều cao, giảm liều nhanh chóng trong vòng 10-14 ngày.
Chế độ sử dụng corticosteroid khác nhau giữa các trung tâm ghép tạng, hướng đến cá thể hóa điều trị theo nguy cơ của bệnh nhân [9]. Tại nhiều trung tâm ghép, việc giảm liều corticosteroid thường được tiến hành nhanh nhất có thể để hạn chế các tác dụng không mong muốn toàn thân, tuy nhiên vẫn cần thận trọng vì giảm liều steroid quá nhanh có thể gây ra đợt bùng phát của một số bệnh lý như viêm gan tự miễn, bệnh viêm ruột, viêm gan hoặc thải ghép cấp tính [69]. Chất ức chế calcineurin (Calcineurin Inhibitor – CNI) Hai đại diện điển hình của nhóm CNI là cyclosporin (CsA) và tacrolimus (TAC). Sự ra đời của cyclosporin đã tạo nên một bước ngoặt lớn trong lịch sử ghép gan.
Mặc dù được phát hiện sau 5 năm, tacrolimus đã thay thế cyclosporin và đóng vai trò “xương sống” trong phác đồ ƯCMD, bởi tacrolimus hiệu quả hơn trong việc giảm tỷ lệ thải ghép cấp và có kết quả tốt hơn về tỷ lệ sống còn của tạng ghép, giảm thải ghép kháng steroid và giảm tử vong sau ghép [69]. Độc tính của các CNI khá tương tự nhau, đều phụ thuộc vào liều và có thể ở mức nghiêm trọng, như độc tính trên thận, nhiễm độc thần kinh, tăng huyết áp, đái tháo đường. Ngoài ra còn có một số tác dụng bất lợi khác do ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch như tăng nguy cơ nhiễm trùng và bệnh ác tính [32], [86].