ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lao đã xuất hiện từ nhiều thế kỷ trước và vẫn là một vấn đề chính trong sức khoẻ toàn cầu. Nó là một trong 10 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn thế giới (đứng thứ 9) và trong 5 năm qua, nó đã trở thành nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do bệnh truyền nhiễm trên toàn thế giới, xếp hạng trên HIV/AIDS [48]. Hiện nay, Chương trình chống lao quốc gia áp dụng các công thức hóa trị liệu ngắn ngày có kiểm soát trực tiếp. Phác đồ điều trị hiệu quả là sử dụng bốn thuốc tiêu chuẩn trong 06 tháng cho điều trị ban đầu của bệnh lao phổi nhạy cảm [47,12].Tác dụng diệt khuẩn của thuốc chống lao phụ thuộc vào nồng độ đạt được của thuốc trong huyết tương và trong tổn thương.
Để tiêu diệt được vi khuẩn lao trong tổn thương, nồng độ thuốc trong huyết tương phải đạt được nồng độ điều trị. Mỗi thuốc chống lao có nồng độ điều trị khác nhau. Khi bệnh nhân sử dụng thuốc chống lao, nếu nồng độ thuốc trong huyết tương thấp, có thể dẫn tới khả năng đáp ứng điều trị thấp, tăng nguy cơ kháng thuốc, làm tăng khả năng thất bại trong điều trị và sớm tái phát [6]. Bệnh lao hiện đang được điều trị bằng liệu pháp phối hợp.
Tuy nhiên, nghiên cứu và tối ưu hóa phác đồ đơn trị liệu sẽ cho phép nâng hiệu quả kết hợp trong phác đồ điều trị bệnh lao. Hơn nữa, trong 2 – 5 ngày đầu điều trị bệnh lao, Isoniazid (INH) cho thấy tác dụng diệt khuẩn sớm rõ ràng trong phác đồ [24]. Isoniazid là một trong những thuốc được sử dụng rộng rãi như một liệu pháp đầu tay trong điều trị lao. Tuy nhiên hiện nay trên quần thể bệnh nhân lao Việt Nam các nghiên cứu đánh giá dược động học, dược lực học, dược động học/dược lực học, các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị, cũng như kiểm soát tình trạng kháng INH còn hạn chế.
Xuất phát từ nhu cầu thực tế đó chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao mới và lao tái trị tại bệnh viện Phổi Hà Nội” với hai mục tiêu: 1. Đánh giá đặc điểm bệnh nhân lao tại bệnh viện Phổi Hà Nội. Xác định các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao tại bệnh viện Phổi Hà Nội. 1 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.
Đại cƣơng về bệnh lao 1. Nguyên nhân gây bệnh - Phân loại vi khuẩn lao Dựa vào khả năng gây bệnh cho người và động vật, vi khuẩn lao có thể phân loại như sau [9]: Mycobacterium tuberculosis Hominis: là nguyên nhân chủ yếu gây bệnh lao ở con người. Mycobacterium Bovis: vi khuẩn lao bò, gây bệnh cho những động vật có sừng như bò, thường gây lao ruột khi uống sữa bò không vô khuẩn. Mycobacterium avium: vi khuẩn lao chim, gây bệnh ở chim, có thể gây bệnh ở người, thường gây tổn thương ở hạch.
Mycobacterium microti: vi khuẩn gây bệnh ở chuột. - Một số đặc điểm sinh học của vi khuẩn lao Vi khuẩn lao có khả năng tồn tại lâu ở môi trường bên ngoài: Ở điều kiện tự nhiên vi khuẩn có thể tồn tại 3 – 4 tháng. Trong phòng thí nghiệm người ta có thể bảo quản vi khuẩn trong nhiều năm. Trong đờm của bệnh nhân lao ở phòng tối, ẩm sau 3 tháng vi khuẩn vẫn tồn tại và giữ được độc lực.
Dưới ánh nắng mặt trời vi khuẩn bị chết sau 1,5 giờ. Ở 42 0C vi khuẩn ngừng phát triển và chết sau 10 phút ở 80 0C; với cồn 900 vi khuẩn tồn tại được 3 phút, trong acid phenic 5 % vi khuẩn chỉ sống được 1 phút [9]. Vi khuẩn lao là loại vi khuẩn hiếu khí: Khi phát triển vi khuẩn cần đủ oxy, vì vậy giải thích tại sao lao phổi là thể bệnh gặp nhiều nhất trong các hang lao có phế quản thông [9]. Vi khuẩn lao sinh sản chậm: Trong điều kiện bình thường, trung bình 20 – 24 giờ/1 lần, nhưng có khi hàng tháng, thậm chí “nằm vùng” ở tổn thương rất lâu, khi gặp điều kiện thuận lợi chúng có thể tái phát triển lại [9].
Con đường lây truyền: 2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Vi khuẩn lao lây truyền qua đường hô hấp do hít phải các giọt nhỏ bắn ra khi ho, hắt hơi hoặc nói chuyện có chứa vi khuẩn lao được sinh ra trong quá trình ho, khạc, hắt hơi hoặc nói chuyện với người bị lao phổi trong giai đoạn tiến triển [3,25]. - Đặc điểm của các quần thể vi khuẩn lao Chuyển hóa của vi khuẩn lao tùy theo loại tổn thương: hang, bã đậu,…độ pH và phản ứng oxy tại vùng tổn thương; D.Dickinson tại Hội nghị chống lao quốc tế lần thứ 24 tại Brucxen (Bỉ) đã chia quần thể vi khuẩn lao trong các tổn thương thành 4 nhóm [9]: Nhóm A: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao có đủ oxy, độ pH kiềm, thuận lợi cho sự phát triển của vi khuẩn, là nhóm vi khuẩn phát triển mạnh, số lượng lớn, nằm ngoài tế bào. Nhóm này dễ bị các thuốc chống lao tiêu diệt. Nhóm B: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao nhưng sâu hơn, độ pH kiềm, phân áp oxy thấp nên phát triển chậm, chỉ chuyển hóa từng đợt ngắn khoảng 1 giờ.
Nhóm này chỉ có rifampicin (RMP) và INH là có tác dụng. Nhóm C: gồm những vi khuẩn đã bị thực bào nằm trong đại thực bào, vi khuẩn phát triển rất chậm vì độ pH toan. Chỉ có pyrazinamide (PZA) là phát huy tác dụng tốt, thứ đến là rifampicin, còn INH ít tác dụng và streptomycin (S) thì không có tác dụng. Nhóm D: gồm những vi khuẩn nằm trong đại thực bào, hoàn toàn không chuyển hóa, không phát triển gọi là những vi khuẩn lao “nằm ngủ”, các thuốc chống lao không có tác dụng.
Số lượng vi khuẩn của nhóm này ít, có thể bị diệt bởi hệ thống miễn dịch của cơ thể. Các thuốc chống lao có khả năng diệt nhanh vi khuẩn lao thuộc nhóm A, nhưng rất khó với nhóm B và nhóm C. Vì vậy, phải điều trị lâu dài nhằm tiêu diệt triệt để nhóm B và nhóm C tránh hiện tượng tái phát bệnh. Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao Trong những năm gần đây, sự kháng thuốc của vi khuẩn lao đã trở thành mối đe dọa ngày càng tăng đối với sức khoẻ cộng đồng toàn cầu, là một thách thức quan trọng trong việc kiểm soát bệnh lao toàn cầu.
3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com - Ba con đƣờng dẫn đến lao kháng thuốc Tính kháng thuốc của vi khuẩn lao được chia làm 3 loại [6,8,11,46]: Kháng thuốc tiên phát: là những trường hợp, vi khuẩn kháng thuốc ở những bệnh nhân chưa từng được điều trị lao bao giờ hoặc được điều trị chưa được 1 tháng. Kháng thuốc mắc phải: là những trường hợp, vi khuẩn kháng thuốc ở những bệnh nhân đã điều trị lao được từ 1 tháng trở lên, bao gồm cả những trường hợp thất bại điều trị và tái phát. Đa kháng thuốc: là hiện tượng vi khuẩn lao kháng lại ít nhất hai loại thuốc chống lao, trong đó có kháng rifampicin và INH và kháng cùng với các thuốc chống lao khác. - Cơ chế kháng thuốc [8,9] Có hai giả thuyết giải thích cho cơ chế sự kháng thuốc của vi khuẩn lao: Thuyết chọn lọc các gen đột biến: Trong quá trình nhân lên ở một số vi khuẩn, xuất hiện hiện tượng đột biến gen kháng thuốc với tần số nhất định.
Khi điều trị không đúng, tạo nên sự khuếch đại tần số đột biến gen kháng thuốc, gây nên sự kháng thuốc mắc phải. Thuyết thích ứng: Theo một số tác giả, sở dĩ có sự kháng thuốc là do một số vi khuẩn lao thích ứng được với sự có mặt của thuốc chống lao nên tồn tại và phát triển. Sự kháng thuốc này không phải do đột biến gen. Tổng quan về isoniazid 1.
Cấu trúc hóa học Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của isoniazid [2] 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com - Gồm có vòng pyridine và nhóm hydrazine đều cần thiết cho hoạt tính sinh học của INH [19]. - Bột kết tinh trắng hoặc dạng kết tinh không màu. Dễ tan trong nước, khó tan trong ete và cloroform [2,19]. Dƣợc lực học 1.
Cơ chế tác dụng của isoniazid [1,8,9,42] Mặc dù isoniazid đã được sử dụng điều trị lao vài thập kỷ và đến nay vẫn được coi là thuốc số một trong điều trị tất cả các thể lao, nhưng cơ chế tác dụng của thuốc vẫn còn chưa được giải thích đầy đủ. Theo Takayama và cộng sự (1975), acid mycolic là một thành phần quan trọng trong cấu trúc mạng của trực khuẩn lao. Giai đoạn đầu của quá trình tổng hợp mycolic là sự kéo dài mạch của acid nhờ enzym desaturase. Với nồng độ rất thấp của INH, enzym này bị ức chế làm ngăn cản sự kéo dài mạch của acid mycolic dần dần giảm số lượng lipid của màng vi khuẩn làm vi khuẩn không phát triển được.
Ngoài ra, một số tác giả còn cho rằng, INH tạo chelat với Cu2+ và ức chế cạnh tranh với nicotinamid và pyridoxin làm rối loạn chuyển hóa của trực khuẩn lao. Phổ tác dụng Thuốc có tác dụng tốt với mọi dạng lao cả trong và ngoài phổi, cả thể cấp và thể mạn. Ngoài ra, ở nồng độ cao còn có tác dụng với vi khuẩn lao cơ hội như Mycobacterium kansasii [1]. Diệt khuẩn với vi khuẩn phân chia nhanh, kìm khuẩn với vi khuẩn trạng thái nghỉ.
Phổ tác dụng của isoniazid bao gồm một số loài của chi Mycobacterium: M. Isoniazid là một loại kháng sinh đặc hiệu cao đối với chi này; tuy nhiên, nó hầu như không hiệu quả đối với các loài vi sinh vật khác. Isoniazid vẫn là thuốc ưu tiên dùng để điều trị lao một phần do nồng độ ức chế tối thiểu xuất hiện của nó (MIC) là 0,1 - 0,7 μM để chống lại M. Mặc dù isoniazid thường xuyên phải phối hợp với các thuốc khác, nó cũng đã được chỉ định một mình như một tác nhân dự phòng [19].
5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Tác dụng không mong muốn của isoniazid [1,8] - Với gan: Viêm gan, hoại tử tế bào gan, tăng aminotransferase (AST, ALT). Độc tính với gan tăng lên nhiều nếu bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc gây độc với gan như rifampicin, pyrazinamid hoặc uống rượu. Để hạn chế độc tính với gan cần dùng kèm với thuốc bảo vệ gan trong thời gian điều trị và theo dõi định kỳ AST, ALT.