Mối liên quan IGFBP-2 với hoạt động bệnh và điều trị viêm thận lupus ở bệnh nhi

Tìm hiểu vai trò của nồng độ IGFBP-2 huyết thanh trong việc đánh giá mức độ bệnh và tiên lượng kết quả điều trị viêm thận lupus ở bệnh nhi.

• Tác giả: Lương Thị Phượng
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thu Hương
• Trường học: Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Nhi khoa
• Đề tài: Mối liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupus
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. IGFBP 2 và vai trò trong viêm thận lupus ở trẻ em

IGFBP-2 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein-2) là một protein liên kết yếu tố tăng trưởng giống insulin, đóng vai trò quan trọng trong điều hòa miễn dịch và viêm thận. Trong viêm thận lupus (LN), nồng độ IGFBP-2 huyết thanh thay đổi đáng kể và liên quan mật thiết với mức độ hoạt động bệnh. Nghiên cứu từ Trường Đại học Y Hà Nội chỉ ra rằng IGFBP-2 có tiềm năng trở thành chỉ dấu sinh học mới để đánh giá tiên lượng điều trị ở trẻ em mắc lupus ban đỏ hệ thống (SLE). Protein này ảnh hưởng trực tiếp đến tốn thương mô bệnh học thận và kết quả điều trị dài hạn. Hiểu rõ mối liên quan giữa IGFBP-2 và tiến triển bệnh giúp cải thiện chiến lược điều trị và dự phòng biến chứng.

1.1. Định nghĩa và cơ chế sinh học của IGFBP 2

IGFBP-2 là một trong 6 protein liên kết chính của IGF, điều hòa hoạt động sinh học của yếu tố tăng trưởng. Trong viêm thận lupus, IGFBP-2 ảnh hưởng đến phản ứng viêm, apoptosis tế bào và tính toàn vẹn của màng cơ sở thận. Nồng độ IGFBP-2 cao được liên kết với mức độ hoạt động bệnh cao hơn và tốn thương thận nặng hơn ở trẻ em SLE.

1.2. Luận điểm nghiên cứu hiện đại

Các nghiên cứu gần đây cho thấy IGFBP-2 huyết thanh có mối tương quan chặt chẽ với chỉ số SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index). Đánh giá nồng độ IGFBP-2 có thể giúp tiên lượng kết quả điều trị và nhận biết sớm những bệnh nhi có nguy cơ tiến triển nặng, từ đó can thiệp kịp thời.

II. Mối liên quan IGFBP 2 với mức độ hoạt động bệnh

Mức độ hoạt động của viêm thận lupus được đánh giá bằng thang điểm SLEDAI, là công cụ quan trọng trong quản lý bệnh. Nghiên cứu luận án từ Lương Thị Phượng cho thấy nồng độ IGFBP-2 huyết thanh có mối liên quan thuận chiều mạnh mẽ với SLEDAI score ở trẻ em mắc viêm thận lupus. Khi bệnh ở giai đoạn hoạt động cao, nồng độ IGFBP-2 tăng lên đáng kể. Mối liên quan này có ý nghĩa lâm sàng quan trọng vì nó giúp các bác sĩ theo dõi tiến triển bệnh một cách khách quan hơn, bổ sung cho các chỉ số xét nghiệm truyền thống như huyết thanh bổ, ANA và anti-dsDNA. Sử dụng IGFBP-2 kết hợp với SLEDAI có thể cải thiện độ chính xác trong đánh giá hoạt động bệnh.

2.1. Mối tương quan giữa IGFBP 2 và SLEDAI score

Phân tích dữ liệu từ bệnh nhi viêm thận lupus cho thấy hệ số tương quan giữa nồng độ IGFBP-2 và SLEDAI đạt mức cao. Điều này cho thấy IGFBP-2 có thể phản ánh mức độ hoạt động của bệnh một cách nhạy cảm, hỗ trợ quyết định điều trị và điều chỉnh liều thuốc.

2.2. Ý nghĩa lâm sàng trong theo dõi bệnh

Đánh giá IGFBP-2 định kỳ giúp phát hiện sớm tình trạng hoạt động lại của bệnh trước khi xuất hiện các triệu chứng lâm sàng. Điều này cho phép can thiệp sớm và ngăn ngừa tổn thương thận tiến triển, cải thiện tiên lượng dài hạn ở trẻ em SLE.

III. Mối liên quan IGFBP 2 với tốn thương mô bệnh học thận

Tốn thương mô bệnh học của thận được phân loại theo hệ thống ISN/RPS, là yếu tố quyết định trong đánh giá mức độ nặng của viêm thận lupus ở trẻ em. Nghiên cứu cho thấy nồng độ IGFBP-2 huyết thanh có mối liên quan mạnh mẽ với các phân loại tốn thương thận, đặc biệt là với mức độ hoại tử và sẹo mô. Bệnh nhi có IGFBP-2 cao thường biểu hiện các loại tốn thương nặng hơn như glomerulonephritis hoại tử hoặc sclerotic lesions. Mối liên quan này giải thích tại sao IGFBP-2 có tiềm năng trở thành chỉ dấu sinh học trong tiên lượng bệnh. Việc đo nồng độ IGFBP-2 có thể giúp dự báo mức độ tổn thương thận trước khi tiến hành sinh thiết, từ đó hỗ trợ quyết định liệu pháp miễn ức.

3.1. Phân loại ISN RPS và IGFBP 2

Các loại tốn thương thận ISN/RPS khác nhau có nồng độ IGFBP-2 khác nhau. Loại hoại tử và proliferative có IGFBP-2 cao nhất, trong khi loại membranous có nồng độ trung bình. Sự khác biệt này cho phép sử dụng IGFBP-2 như một công cụ sàng lọc trước sinh thiết thận.

3.2. Giá trị dự báo của IGFBP 2 trong tốn thương thận

Với độ nhạy và độ đặc hiệu cao, IGFBP-2 huyết thanh có thể tiên lượng loại tốn thương thận ở bệnh nhi SLE. Điều này giúp bác sĩ lựa chọn liều thuốc và phương pháp điều trị thích hợp, tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm biến chứng thận mạn tính.

IV. IGFBP 2 và tiên lượng kết quả điều trị viêm thận lupus

Tiên lượng kết quả điều trị là mục tiêu cuối cùng của mọi can thiệp lâm sàng trong viêm thận lupus ở trẻ em. Nghiên cứu luận án Y học chứng minh rằng nồng độ IGFBP-2 ban đầu có khả năng dự báo đáp ứng điều trị sau 6-12 tháng. Bệnh nhi có IGFBP-2 cao thường đáp ứng điều trị chậm hơn và có nguy cơ cao hơn của tổn thương thận mạn tính. Ngược lại, bệnh nhi có IGFBP-2 thấp hoặc trở về bình thường sau điều trị có khả năng hồi phục tốt hơn. Sự giảm IGFBP-2 trong quá trình điều trị có thể được sử dụng như một dấu hiệu tốt cho đáp ứng điều trị. Việc kết hợp đánh giá IGFBP-2 với các chỉ số lâm sàng chuẩn khác giúp xây dựng mô hình tiên lượng toàn diện, cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhi SLE.

4.1. IGFBP 2 ban đầu và đáp ứng điều trị sớm

Nồng độ IGFBP-2 huyết thanh lúc chẩn đoán có giá trị tiên lượng đáp ứng điều trị tại tháng 3 và tháng 6. Bệnh nhi có IGFBP-2 cao thường cần thời gian điều trị dài hơn. Đây là thông tin quý báu để điều chỉnh sớm phác đồ điều trị, tránh chậm trễ can thiệp.

4.2. IGFBP 2 và tiên lượng dài hạn bệnh thận mạn tính

Theo dõi IGFBP-2 dài hạn (12-24 tháng) giúp tiên lượng nguy cơ suy thận mạn tính ở trẻ em viêm thận lupus. Bệnh nhi không đạt IGFBP-2 bình thường sau 12 tháng điều trị có nguy cơ cao suy thận. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của theo dõi tuần hoàn và điều trị tích cực để cải thiện tiên lượng dài hạn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TÔNG QUAN 1. Dịnh nghĩa Lupus ban đo hộ thống (Systemic Lupus Erythematosus - SLE) lá bệnh tự miều tón thương đa cơ quan với biêu hiện lâm sàng đa dạng. Bệnh được đậc trưng bơi sự rối loạn hệ thống miền địch gây tâng san xuất cãc tự kliáng thê khác nhau, sau đó hình thành và lắng đọng cãc phúc hợp miền dịch gây viêm mạch máu và mô liên kết. Dịch tễ hục lupus ban dó hệ thống Tý lệ bệnh nhãn SLE từ 18 tuổi trớ xuống chiếm tơi 20%.^ Tý lộ hiện mắc SLE ơ tre em vã tre thanh thiêu niên thay dôi theo chung tộc vã độ tuổi các bệnh nhãn tham gia vào nghiên cứu?0 SLE ở tre vị thành niên là một bệnh hiếm gặp, vói tý lệ mắc 0,3-0.000 trê mỏi nãm và tý lệ hiện mắc là 3,3-8.000 tre với ty lệ hiện mác cao hơn ờ các nhóm dân sổ không phải da trắng bao gồm ca người châu Â:1 Độ tuổi hung binh lúc chân đoán khới phat bệnh là 11-12 tuồi, hiềm gặp ở trẻ dưới 5 năm tuổi và 80% lã nữ." Tôn thương thận xay ra ờ 50-75% tre SLE khi khời phát vã 90% pliãt triển thành viêm thận lupus (Lupus Nephritis - LN) trong võng 2 nám sau chân đoản.

Nguyên nhân và CƯ che bệnh sinh viêm thận lupus 1. Nguyên nhân SLE là bênh tự miền mã nguyên nhân gây bệnh vần chưa rò ràng nhưng hầu het các tác gia đều thống nhắt nguyên nhãn kì do sự kết hợp giữa yếu tố di truyền với các yểu tố khác như mien dịch, hormone nữ và mói tnrỡng. Tự kháng nguyên là san phâm tương tãc giừa các yeu to di truyền, mói trường, vã miễn dịch dần den khuếch dại hiệu ứng miền dịch thông qua ca hai cơ chề miền dịch bầm sinh vả mắc phai, và khơi phát bệnh tự mien2’. 1W uf> bjr H7C Y M Hlr 4 L3JJ.

Yếu tổ di truyền Tỳ lệ mắc SLE à Cụp song sinh cũng trimg lả 40-60%.': Các nglúên cứu ve di truyền cùa bệnh SLE đà xác định được hon 30 gen có khuynh hưởng mắc bệnh SLE cao (phụ lục l). Một sổ đoạn gen liên quan đến kha năng dẻ mắc bệnh, táng mức độ nghiêm trọng cua bệnh? Ceccarelli (2015) đà còng bỗ các gen liên quan den các biếu hiện Lâm sàng bệnh SLE và các bệnh tự miễn, trong đó tốn (hương viêm thận lupus lien quan đen các gen HLADR2. HLADR3 rs2187668, STAT4 rs7574865. rs7582694; ITGAM rsl 143683.

rsl 143679: IRF5 rs2004640. rs!0488631: IRF7 ĨS4963128; TNFS4 1S22O596O; DNAse I Q222R? Hình 1. Mô hình gen di truyền liên kết SLE trong dáp ứng miễn dịch2 Hình a Xư lý vá thanh lọc kháng nguyên nhân Cãc yểu tồ kích hoạt từ môi trưởng gây ra chết tế bào theo chương trinh và giai phóng các kháng nguyên nhân có thê tôn thương tể báo thục bao (gồm đại thục báo vá bạch cầu trung tinh), làm cho quá trinh thanh lọc kháng nguyên nhãn bị khiêm khuyết Hỉnh b Tin hiệu TLR-IFN Yếu tồ kich hoại mòi trưởng gồm tia cục tỉm. thuốc khư methyl vá virus có thê san xuất DNA hoặc RNA dẫn đen kích hoạt TLRs bài tiết IFN I Hình c Đản truyền tin hiệu trong các đáp úng mien dịch thích úng Các kháng nguyên nhãn trinh diện trẽn các tế bào gai kích hoạt một chuỗi đáp ứng miẻn dịch tạo thánh các tự kháng thê vá phức họp miễn dịch.

Quá trinh này được khuếch đại ben cá hai phân ủng mien dịch bam sinh và thích ứng ■ w «t> UỊT H)C V >* »«r 5 J. Yểu tổ mòi trưởng Các yếu tổ mỏi trường lâm bùng phát SI.E gồm ánh sàng cực tim. thuốc khư methyl và nhiễm tràng do virus nội sinh hoặc tác nhàn giống virus. Ánh sáng mặt trời là yểu tổ môi trường rõ ràng nhắt có the khới phát vã làm trầm trọng hơn bộnh SLE.

Một sổ loại thuốc có thê kích thích sán xuất tự kháng thề. tuy nhiên hầu hết trong số dô không gây ra bệnh tự miền. Hơn 100 loịũ thuốc dược thòng báo có the gây lupus bao gồm một sổ tác nhân sinh học mới vã các thuốc kháng virus. Mặc dù cơ chế bệnh sinh cùa lupus do thuốc chưa rò ràng nhưng yếu tố di truyền dóng vai trò quan trọng, dặc biệt là các loại thuốc chuyến hỏa bơi acetyl hóa như procainamide và hydralazine.

Yen lổ nội liet Trong hầu het cãc nghiên cửu về SLE ờ người lớn và tre em cho thấy nữ giới vã tre gái tuồi vị thành niên có tỳ lộ mẳc bệnh cao hơn nam giới (ti lệ 7- 9/1).’:s Estrogen có nhiều tác dụng mien dịch, bao gồm diều hòa dáp úng mien dịch tiên phát và thử phát, thay dôi số lượng te bào giai phỏng immunoglobulin, anh hướng đển sự trinh diện khảng nguyên trẽn tế bào gai và dại thực bào. diều chinh các đáp úng te bào Till và Th2. Sinh bệnh học và cơ chề bệnh sinh cua viêm thận lupus 1. Sinh bệnh học Dặc trưng cua bệnh SLE là phán ứng miễn dịch chống lại kháng nguyên nhân nội sinh.

Cãc tự kháng nguyên dược khới nguồn từ cãc tế bão chết theo chương trình, trong dó có mánh vụn tế bão. các axil nucleic và nucỉeotid. Các san phàm này được trinh diện bin các tể bào gai đê dần den kích hoạt tế bào wrt>Wh)cvw.»)r 6 lyinplio T vã giúp biệt hỏa tế bão lympho B san xuất tự kháng thê. Từ dó hình thành phức họp miễn dịch lang dọng ờ các mò trong đó có thận.

Cơ chế bệnh sinh Có hai cơ che trong SLE lã: cơ che tự miễn và cơ che viêm gây tôn thương cơ quan đich. - Cư chề tự miễn: Các tế bào chết theo chương trinh là nguồn gổc cùa các tự kháng nguyên. Các tế báo nãy chứa các manh vụn tế bào. axil nucleic kích thích san xuất Interferon Alfa (IEN-a).

thúc dẩy tự miền dịch bảng cách tự tấn công và phã huy các tế bào thòng qua kích hoạt cãc tế bão khàng nguyên (hình 1. Trong diều kiện binh thường, hộ thống thực bão dim nhân, dại thục bào và hộ thống bỗ thê (qua C3b) cỏ trách nhiệm loại bo các manh vụn từ tế bào chết theo chương trinh khoi hệ thống tuần hoãn. Tuy nhiên, trong bộnh SLE có hiộn tượng tăng chết tề bào theo chương trinh cộng với khiếm khuyết trong việc loại bô cãc mãnh vờ tế bão dần tới tích tụ kháng nguyên nhãn dẫn tới kích hoạt quá trinh viêm, dồng thin sira dôi manh vờ nhân dẫn tới hệ thống miền dịch nhận biết đó là tin hiệu nguy hiếm gãy ra kích hoạt tế bào lympho B san xuất ra các tự kháng the trung hòa tự kháng nguyên29. Sán xuất tự kháng thê và gần với kháng nguyên nhân dần đen hinh thành cãc phức hụp mien dịch (PHMD).

lúng dọng trong các mò. két họp với dáp inig cũa hệ thống bố thế gãy ra tổn thương cơ quan đích trong đó diên hĩnh nhầt tại cầu thận?’1 wrt>Wh)cvw. Mò tá cơ che bệnh sinh trong viêm thận lupus'0 Cư chế viêm thận lupus (Hình 1.2): nguyên nhãn cư ba" dan dền mốc SLE là do suy giam dào thai càc San phàm tề bào chét theo chương trinh và suy giam kha nũng thực bào Cua càc dạt thục bào. tỉ) Hình thành sỡm các PHMD.

(2) Lưu thõng PHMD han dằu tụi màng dãy cầu thận (khoang gian mụch và mỏ kè trong các tề bào bleu mó ổng lượn gần. (3) và (4) Sự lắng dọng PHMD kích thích San xuất các cytokine tiền viêm và chcmokine. trong dò thiết lập một quá trinh Viêm mụn tinh (5). Sự quá tai hỷ thẳng thục bào tụi khoang kè (trong hỷ thống miền dịch bẩm sinh) dẫn dền PHMD lằng dọng dưới nội mó, tạo diều kiện cho xàm nhập bạch cầu dơn nhãn gãy ra tôn thương nội mô và tảng sinh (ố).

Hý thong miễn dịch thích ting dược kích hoạt có Sự hiện diỳn thù Ct'ip Cua PHMD và các tế bào duôi gai (8). sau dó kich hoọt San \U(ịĩ interferon-1 và tạo ra Sự trượng thành và kích hoựt các tế bào T xàm nhập, dần dền Sự khuếch dại cíia tể bào T helper 2 (Th2), T helper 1 (Thỉ) và T helper 17 (Thì 7) (Ọ). Cãc San phàm tựo ra tiềp tục khuếch dụi kích hoụt tế bào lympho fí. dụi thực bào.

dan dền tâng sinh biêu mò cầu thận và xơ hòa (10). 1W uf> bjr H7C Y M >Cr s - Cơ chề viêm tốn thương cơ (/nan (tích: Tôn thương thận bắt đầu bằng việc lằng đọng các phức hợp miễn dịch gãy tốn thương cầu thận, nhùng phức hợp miền dịch này chú yếu cỏ nguồn gỏc từ kháng the kháng sợi đem (ss) và kép (ds) DNA cũng như một số tác nhân da phan ứng gom kháng thê anti-Sm. anti-RNP, anti-Ro/SS-A. anti-Ra/SS-B vã anti-Clq53?*.

Một khi phức hợp miền dịch được lầng dọng, chúng có the không bị thực bào bời te bão gian mạch vã láng dọng dưới nội mạch, dần tới sự di cư vã xâm nhập cùa các bạch cầu đơn nhân (monocyte) và các bạch cầu da nhân vào gian mạch, nội mạch. Hiện tượng này lãm tàng giai phóng nhiều cytokine tiền viêm (IL- 1. IL-6 và yếu tơ hoại tứ u - TNFa) và chemokine như MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Pl olein-1) và kích hoạt ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1), VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule 1) làm táng cường và khuếch đại phân úng miền dịch bấm sinh. rói loạn điều hòa tồng hợp các cytokine như 1L-4.

yếu tố táng trường chuyền dạng (TGF). yểu lố táng trưởng nguồn gốc từ tiêu cầu (PDGF) vã MPC-1 chịu trách nhiệm cho sự tâng sinh gian mạch, tôn thương hình liềm và xơ hóa cầu thận tiến triên?05’ 1. Lâm sàng và cận lãm sàng cùa viêm thận lupus 1. Triện ch ling lâm sàng Các triệu chúng cua SLE khơi phát ơ bệnh nhi có thê xuất hiện từng đọt ngắt quàng hoặc kẽo dãi liên tục.

SLE cỏ thè bát dầu ờ một cơ quan riêng lẽ nhưng cuời cũng sè biêu hiện như là một bệnh da cơ quan. Dực diem ton thương da và niêm mục Tốn thương da là loại tổn thương phổ biến và dặc hiệu trong SLE. cỏ thê chia tốn thương da thành 3 loại: cắp tinh, bán cấp vã mạn tinh. TMT utk bjr K)C V M w 9 - Tàn thương da cấp tinh: Ban do cánh bưổm cấp tính là tôn thương dạng sân do, sưng tày có thê kèm dau vả ngứa dọc hai bên gò mã thường tâng lẽn khi người bệnh tiếp xúc với ánh sáng mật trôi.

- ỉỉítn đo bàn cầp: Chi xuất hiện trong khoáng 10% bệnh nhãn. Tôn thương da bán cấp cô the kích ứng dạng vỏng hoặc dạng vay nên. kích úng nãy luôn di kèm voi kháng thê anti-Ro (SS-A) và anti-La (SS-B). Các vùng thưởng bị tốn thương lã vai.

và thân trên, mặt thường il tòn thương. - Ban mạn tinh (ban dạng dial: Tôn thương lupus ban dó dạng dĩa. thường liên quan đen chúng tộc.