Khóa luận: Ứng dụng học máy dự đoán nồng độ Tacrolimus trên bệnh nhân ghép gan

Nghiên cứu ứng dụng các thuật toán học máy để dự đoán chính xác nồng độ tacrolimus, tối ưu hóa điều trị cho bệnh nhân sau khi thực hiện ghép gan.

• Tác giả: Phạm Mạnh Hùng
• Người hướng dẫn: Ts. Lê Bá Hải
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược
• Đề tài: Ứng dụng mô hình học máy trong việc dự đoán nồng độ Tacrolimus trên bệnh nhân ghép gan
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Tacrolimus và ghép gan

Tacrolimus (Tac) là một thuốc ức chế miễn dịch thuộc nhóm calcineurin inhibitors (CNIs), được sử dụng rộng rãi trong điều trị phòng thải ghép ở bệnh nhân ghép gan. Thuốc hoạt động bằng cách ức chế hoạt động của các tế bào T, giúp giảm phản ứng miễn dịch khi cơ thể cố gắng từ chối cơ quan ghép. Hiệu quả của Tacrolimus phụ thuộc rất lớn vào nồng độ đáy (C0) trong máu. Nếu nồng độ quá thấp, bệnh nhân sẽ có nguy cơ thải ghép cao; nếu quá cao, sẽ gây ra các tác dụng phụ nặng nề như độc tính thận, đột biến, nhiễm trùng. Do đó, việc dự đoán và quản lý nồng độ Tacrolimus chính xác là yếu tố quan trọng trong quản lý bệnh nhân ghép gan tại các bệnh viện lâm sàng.

1.1. Dược lực học và dược động học của Tacrolimus

Tacrolimus có dược động học phức tạp với sinh khả dụng thấp (10-20%) và biến thiên lớn giữa các bệnh nhân. Thuốc chủ yếu được chuyển hóa bởi cytochrome P450 (CYP3A4). Các yếu tố như tuổi, giới tính, hàm lượng albumin, chức năng gan, và tương tác thuốc đều ảnh hưởng đến nồng độ Tacrolimus trong huyết tương, tạo nên dao động nội bệnh nhân (IPV) đáng kể.

1.2. Mục tiêu nồng độ đáy trong quản lý bệnh nhân

Giám sát nồng độ đáy Tacrolimus là thực hành tiêu chuẩn vàng trong điều trị sau ghép gan. Mục tiêu nồng độ C0 dao động từ 5-20 ng/mL tùy theo giai đoạn sau ghép (dẫn nhập, duy trì). Việc dự đoán chính xác nồng độ giúp các bác sĩ điều chỉnh liều lượng kịp thời, giảm nguy cơ thải ghép và độc tính thuốc.

II. Ứng dụng học máy trong dự đoán nồng độ Tacrolimus

Học máy (Machine Learning) là một lĩnh vực của trí tuệ nhân tạo (AI) cho phép máy tính học hỏi từ dữ liệu mà không cần lập trình rõ ràng. Trong bối cảnh y tế, các mô hình học máy được ứng dụng để dự đoán nồng độ Tacrolimus dựa trên các biến lâm sàng của bệnh nhân như tuổi, cân nặng, thời gian sau ghép, các chỉ số hóa sinh (albumin, bilirubin, enzyme gan), và liều lượng Tacrolimus. Các thuật toán phổ biến bao gồm Random Forest, Gradient Boosting, Support Vector Machine (SVM), và Artificial Neural Networks (ANN). Mô hình học máy có khả năng nắm bắt các mối quan hệ phức tạp giữa các biến và nồng độ Tacrolimus, từ đó cải thiện độ chính xác dự đoán so với các phương pháp truyền thống.

2.1. Các thuật toán học máy chính

Random Forest sử dụng tập hợp cây quyết định để nâng cao độ chính xác. Gradient Boosting xây dựng các mô hình tuần tự để giảm thiểu sai số. Support Vector Machine (SVM) tìm kiếm siêu phẳng tối ưu để phân loại dữ liệu. Mạng nơron nhân tạo (ANN) bao gồm nhiều lớp để học các mẫu phi tuyến tính phức tạp.

2.2. Quy trình xây dựng mô hình dự đoán

Quá trình xây dựng gồm các bước: (1) thu thập dữ liệu từ bệnh nhân ghép gan, (2) tiền xử lý dữ liệu (làm sạch, chuẩn hóa), (3) lựa chọn đặc trưng quan trọng, (4) chia dữ liệu thành tập huấn luyện và kiểm tra, (5) huấn luyện mô hình, (6) đánh giá hiệu suất bằng các chỉ số như R², MSE, MAE.

III. Kết quả và hiệu suất của các mô hình

Nghiên cứu ứng dụng học máy trong dự đoán nồng độ Tacrolimus ở bệnh nhân ghép gan tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã đánh giá hiệu suất của nhiều thuật toán khác nhau. Kết quả cho thấy các mô hình học máy, đặc biệt là Gradient Boosting và Random Forest, đạt được độ chính xác cao (R² > 0.75) trong việc dự đoán nồng độ Tacrolimus. Sai số tuyệt đối trung bình (MAE) dao động từ 2-4 ng/mL, cho phép các bác sĩ lâm sàng có cơ sở để điều chỉnh liều lượng thuốc một cách an toàn. Các đặc trưng quan trọng bao gồm tuổi bệnh nhân, cân nặng, liều lượng Tacrolimus, thời gian sau ghép, và các chỉ số hóa sinh như albumin, bilirubin, GGT.

3.1. Độ chính xác và các chỉ số đánh giá

R² (hệ số xác định) đo lường mức độ phù hợp của mô hình, với giá trị gần 1 cho thấy mô hình tốt. MSE (sai số bình phương trung bình) và MAE (sai số tuyệt đối trung bình) đo lường độ lệch giữa giá trị dự đoán và thực tế. Các mô hình tốt nhất đạt MAE < 3 ng/mL, đủ chính xác để hỗ trợ quyết định lâm sàng.

3.2. Các đặc trưng ảnh hưởng nhất

Phân tích tầm quan trọng đặc trưng (feature importance) cho thấy liều lượng Tacrolimus và tuổi bệnh nhân là những yếu tố dự đoán mạnh nhất. Chỉ số hóa sinh như albumin và bilirubin cũng đóng vai trò quan trọng. Thời gian sau ghép ảnh hưởng đến sự thay đổi nồng độ thuốc theo thời gian.

IV. Ý nghĩa lâm sàng và triển vọng ứng dụng

Ứng dụng học máy trong dự đoán nồng độ Tacrolimus mở ra những tiềm năng lớn trong y tế cá nhân hóa (personalized medicine) cho bệnh nhân ghép gan. Bằng cách dự đoán chính xác nồng độ Tacrolimus, các bác sĩ có thể tối ưu hóa liều lượng từ sớm, giảm tần suất lấy mẫu máu, cải thiện chất lượng cuộc sống bệnh nhân, và giảm chi phí điều trị. Mô hình học máy có thể được tích hợp vào các hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng để cung cấp dự đoán real-time. Tuy nhiên, các mô hình này cần được xác thực lâm sàng thêm trên các cohort bệnh nhân lớn hơn và đa trung tâm để đảm bảo khả năng tổng quát hóa.

4.1. Lợi ích trong quản lý bệnh nhân ghép gan

Dự đoán chính xác nồng độ Tacrolimus giúp giảm thải ghép, ngăn ngừa độc tính thuốc, cải thiện kết quả ghép dài hạn. Mô hình học máy cũng hỗ trợ các bác sĩ trong điều chỉnh liều lượng một cách khoa học và khách quan, giảm biến thiên bác sĩ trong quá trình điều trị.

4.2. Hướng phát triển tương lai

Trong tương lai, các mô hình học máy có thể được mở rộng để dự đoán các tác dụng phụ khác của Tacrolimus và các thuốc ức chế miễn dịch khác. Sử dụng dữ liệu lớn và deep learning sẽ nâng cao độ chính xác hơn nữa. Ứng dụng mobile và điều trị từ xa (telemedicine) cũng là xu hướng phát triển đáng chú ý.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về phác đồ ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép gan 1. Điều trị dẫn nhập Phác đồ điều trị dẫn nhập là việc sử dụng thuốc ƯCMD liều cao trong thời gian ngắn sau phẫu thuật để dự phòng thải ghép cấp tính và bảo tồn chức năng tạng ghép ở giai đoạn sớm[13], [14]. Phác đồ dẫn nhập bao gồm corticosteroid IV liều cao, tác nhân sinh học như basiliximab (chất đối kháng thụ thể interleukin 2).

Corticosteroid liều cao là tác nhân quan trọng nhất trong thời điểm ghép và sử dụng trong một vài ngày rồi chuyển sang đường uống. Ngoài ra, việc bổ sung các tác nhân sinh học trong giai đoạn dẫn nhập cũng góp phần giảm thiểu việc sử dụng corticosteroid kéo dài, từ đó hạn chế được nhiều tác dụng phụ như độc tính thần kinh cấp, tăng huyết áp, đái tháo đường, béo phì và suy giảm miễn dịch kéo dài – những vấn đề thường gặp khi dùng corticosteroid liều cao kéo dài[14-16]. Trong nhóm tác nhân sinh học, IL2-RA (như basiliximab) thường được ưu tiên hơn ATG, do tỷ lệ biến cố bất lợi thấp hơn, đặc biệt là giảm nguy cơ giảm bạch cầu và thải ghép sớm[17]. Điều trị duy trì Phác đồ duy trì là phác đồ thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng ở mức liều thấp nhất có hiệu quả nhằm ngăn ngừa tình trạng thải ghép[14] Thuốc chính là Tac thuộc nhóm thuốc ức chế kênh calcineurin (CNI).

Thuốc CNI có đại diện chính là Tac và cyclosporin (CsA). Tac đã được chứng minh là có hiệu quả hơn cyclosporin về việc giảm tỷ lệ tử vong sau ghép, thải ghép cấp cho nên là thuốc chính được sử dụng hiện tại[5], [17]. Thuốc dùng đồng thời với Tac sẽ bao gồm: thuốc kháng chuyển hóa (mycophenolat hoặc azathiorin), ức chế protein đích của rapamycin (mTORi: everolimus, sirolimus) và corticosteroid. • Thuốc kháng chuyển hóa có tác dụng ức chế tổng hợp purin từ đó ức chế đáp ứng tế bào lympho T và lympho B.

AZA có thể được thay thế cho MMF khi dùng cho PNCT hoặc trong độ tuổi sinh sản do an toàn hơn trên thai nhi[21-23]. Sử dụng kết hợp MMF với TAC giúp bệnh nhân sử dụng được chế độ liều TAC thấp hơn và đã được chứng minh cải thiện chức năng thận[19], [24]. 3 • Thuốc mTORi gắn với protein FKBP tạo phức hợp có tác dụng ức chế quá trình dịch mã và tăng sinh tế bào lympho T[25]. Các thuốc điển hình thuộc nhóm này bao gồm: Everolimus, Sirolimus.

Việc sử dụng mTORi trong phác đồ điều trị giúp giảm phơi nhiễm với CNI, hạn chế tác dụng không mong muốn của Tac. Phác đồ kết hợp có mTORi nên được sử dụng khi bệnh nhân có nguy cơ cao tái phát ung thư gan[5]. • Thuốc corticosteroid là một phần của hầu hết các phác đồ ức chế miễn dịch chống thải ghép với liều dùng giảm dần đến dừng trong vòng 3 đến 6 tháng sau khi ghép tạng, ngoại trừ ở những bệnh nhân mắc bệnh gan tự miễn. Tuy nhiên việc tránh dùng corticosteroid có thể làm giảm nguy cơ mắc bệnh tiểu đường sau ghép và tăng huyết áp, vì thế nên cân nhắc phác đồ điều trị không dùng corticosteroid cho bệnh nhân tiểu đường[19].

Điều trị khi có thải ghép: Điều trị theo kinh nghiệm bằng cách tiêm corticosteroid nên được hạn chế, thay vì đó nên đánh giá mô học để có thể loại trừ các tình trạng bệnh khác, phân loại mức độ nghiêm trọng của thải ghép qua trung gian tế bào T(TCMR), và phát hiện xem có thải ghép qua trung gian kháng thể (AMR) hay thể hỗn hợp không[19]. TCMR nhẹ điều trị bằng cách tăng liều CNI (dựa trên tình trạng chức năng thận) dùng đồng thời với thuốc khác (prednisolone PO liều thấp, MMF, mTORi). Trường hợp trung bình đến nặng, nên dùng 3 liều methylprednisolone IV 0.5 – 1g hàng ngày hoặc cách ngày. Bệnh nhân bị TCMR nặng hoặc kháng thuốc có biểu hiện tổn thương đáng kể và ứ mật cần điều trị bằng kháng thể làm suy giảm tế bào lympho T (lymphodepleting antibody therapy) để kiểm soát phản ứng miễn dịch mạnh mẽ và bảo vệ chức năng mảnh ghép [13], [19], [26], [27].

Phác đồ ức chế miễn dịch cho bệnh nhân ghép gan tại bệnh viện TWQĐ 108 Bảng 1.1: Phác đồ ƯCMD tại bệnh viện TWQĐ 108 Ngày N0 N1 – N2 N3 N4 N5-N7 Xuất viện theo dõi Thuốc Methyl Steroid Steroid Steroid Steroid duy trì prednisolon duy trì duy trì duy trì IV Simulect Simulect MMF 20mg 20mg Tacrolimus 4 Giai đoạn dẫn nhập: Tại thời điểm phẫu thuật (ngày N0), bệnh nhân được chỉ định một liều methylprednisolon tĩnh mạch dạng bolus kết hợp với một liều basiliximab (Simulect®) 20 mg. Liều basiliximab thứ hai được tiêm tĩnh mạch vào ngày N4, nhằm duy trì hiệu quả ức chế thụ thể IL-2 trong giai đoạn đầu sau ghép. Giai đoạn điều trị duy trì nội trú: Phác đồ duy trì sử dụng bộ ba thuốc gồm Tacrolimus (TAC) – Mycophenolate mofetil (MMF) – corticosteroid, được áp dụng ở hầu hết bệnh nhân. Lịch dùng thuốc cụ thể như sau: Tac và MMF được sử dụng hai lần mỗi ngày vào lúc 8 giờ và 20 giờ.

Corticosteroid được dùng một lần vào 8 giờ sáng mỗi ngày. Kể từ thời điểm bắt đầu, Tac được duy trì liên tục trong suốt quá trình nằm viện và điều chỉnh liều dựa trên nồng độ đáy (C0) để đạt được ngưỡng điều trị mục tiêu. Chế phẩm sử dụng trong nghiên cứu là Prograf® (Tac dạng chuẩn). Corticosteroid được sử dụng dưới dạng tiêm tĩnh mạch (methylprednisolon) trong giai đoạn đầu, sau đó chuyển sang đường uống methylprednisolon/prednisolon, và thường được ngừng hoàn toàn trong vòng 1 tháng sau ghép.

Tuy nhiên, thời gian sử dụng có thể thay đổi tùy theo diễn biến lâm sàng. Từ ngày N5 đến N7, bệnh nhân được chuyển sang theo dõi tại khoa B3B và được chỉ định thêm MMF liều 1000 mg/ngày, chia làm hai lần. Đối với những trường hợp xuất hiện rối loạn tiêu hóa, liều MMF có thể được giảm, ngừng tạm thời hoặc chuyển sang everolimus tùy theo mức độ dung nạp của bệnh nhân. Giai đoạn điều trị ngoại trú: Sau khi ổn định lâm sàng và lựa chọn được phác đồ ức chế miễn dịch duy trì phù hợp, bệnh nhân được xuất viện và theo dõi ngoại trú.

Phác đồ này sẽ được duy trì lâu dài, với các đợt tái khám định kỳ (theo dõi chức năng mảnh ghép, kiểm tra công thức máu, chức năng thận và định lượng nồng độ Tac) 1. Tổng quan về Tac trên bệnh nhân ghép gan 1. Dược lực học Tac là một macrolid thuộc nhóm thuốc ức chế miễn dịch, cụ thể là chất ức chế calcineurin. Thuốc được chiết xuất và phân lập từ Streptomyces tsukubaemis[28].

Cơ chế tác dụng: Tac khi tạo liên kết với protein immunophilin FK506 (FKBP) tạo phức hợp Tac – FKBP. Phức hợp này ức chế phosphatase calcineurin (CaN) từ đó ngăn cản quá trình hoạt hóa NFATc. NFATc tham gia vào quá trình phiên mã gen cytokin để tạo ra các interleukins, yếu tố hoại tử khối u α (TNF-α), interferon – gamma ((IFN-γ) và GM - CSF. Do đó quá trình sẽ làm giảm tăng sinh tế bào lympho-T (do IL-2 là thành phần chính gây tăng sinh tế bào lympho-T) [25], [29], [30].

Tac là một chất ức chế calcineurin hiệu quả, nhưng đi kèm với nhiều tác dụng không mong muốn, ảnh hưởng đến nhiều cơ quan và hệ thống trong cơ thể. Những tác 5 dụng không mong muốn này có thể giới hạn việc sử dụng thuốc trong điều trị lâu dài sau ghép gan [3], [25]. Một số tác dụng không mong muốn phổ biến bao gồm: • Độc tính thận: Tổn thương thận là một trong những tác dụng phụ nghiêm trọng và phổ biến nhất. Suy thận mãn tính gặp ở 18 - 80% bệnh nhân ghép gan và nguy cơ gặp tình trạng suy thận giai đoạn cuối (ERSD) cần lọc máu hoặc ghép thận trong vòng 10 năm là 5 – 9%[3], [5], [31].

• Độc tính thần kinh: các tác dụng độc thần kinh nghiêm trọng, bao gồm co giật, câm bất động, mất ngôn ngữ biểu cảm, hôn mê và mê sảng có liên quan đến nồng độ Tac trong máu cao[25], [32]. • Đái tháo đường sau ghép: Đái tháo đường sau cấy ghép là một trong những tác dụng phụ nghiêm trọng nhất của Tac và có thể trở nên trầm trọng hơn do dùng đồng thời corticosteroid[33]. Tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường trong năm đầu tiên sau khi ghép gan dao động từ 10 đến 64%[31]. • Nhiễm trùng và biến chứng: Nhiễm trùng là nguyên nhân gây bệnh và tử vong hàng đầu sau ghép tạng, có đến 2/3 số bệnh nhân tiến triển ít nhất 1 đợt nhiễm trùng sau ghép gan[5].

Dược động học ❖ Hấp thu [1], [5], [36]: Tac là một phân tử kỵ nước, hấp thu kém đường tiêu hóa. Tac đường uống có tốc độ hấp thu nhanh (đạt đỉnh sau 0. Sinh khả dụng đường uống rất thay đổi, dao động từ 5 đến 67%, với giá trị trung bình là 29% ở bệnh nhân ghép gan, ruột non hoặc thận. Tac có thể sử dụng đường uống hoặc IV.

Tac có dạng giải phóng ngay lập tức (immediate release) (dùng hai lần mỗi ngày) và giải phóng kéo dài (extended release) (dùng một lần mỗi ngày). Một số yếu tố gây ảnh hưởng đến nồng độ thuốc trong máu như Tac hòa tan kém trong dịch dạ dày, dùng cùng thức ăn, nhu động đường tiêu hóa không đều, FPE do enzym CYP3A ở thành ruột và gan, và hoạt động của các bơm tống thuốc P-gp. Dịch mật dường như không ảnh hưởng đến sự hấp thu Tac ❖ Phân bố [1], [36]: Tac có tính thân dầu cao và phân bố rộng rãi vào các mô, thể hiện qua thể tích phân bố lớn (Vss trong huyết tương dao động từ 5.6 đến 65 L) 6 Tac liên kết với hồng cầu phụ thuộc vào nồng độ. Trong huyết tương, tỷ lệ liên kết của Tac với protein huyết tương α1-acid glycoprotein, albumin, lipoproteins) là 99%.

Tỷ lệ nồng độ Tac trong máu trên huyết tương dao động từ 13 đến 114 (trung bình là 15) và phụ thuộc vào hematocrit, protein huyết tương và nồng độ Tac. ❖ Chuyển hóa[1], [37]: Tac có tính thân dầu cao, độ thanh thải thấp và khoảng 95% chất chuyển hóa của nó được đào thải qua đường mật. Tac được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và CYP3A5 ở gan và thành ruột. Phần lớn Tac sẽ bị chuyển hóa và sau đó thải qua mật.

Thời gian bán thải của Tac dao động từ khoảng 4-41h. Thời gian bán thải ước tính có thể bị ảnh hưởng bởi thời gian thu thập mẫu trong các nghiên cứu dược động học (8) 1. Các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độc Tac trong máu Dược động học của Tac có sự dao động lớn trong thông số của từng yếu tố. Có gần 30 yếu tố đã được ghi nhận trên y văn tuy nhiên sự tác động của chúng lên nồng độ thuốc trong máu chưa đồng nhất.