Kết quả hóa trị ung thư đường mật không phẫu thuật bằng Gemcitabine-Oxaliplatin

Đánh giá hiệu quả phác đồ Gemcitabine-Oxaliplatin trong hóa trị ung thư đường mật không phẫu thuật. Luận văn nghiên cứu tại Bệnh viện K.

• Tác giả: Nguyễn Thị Kim Anh
• Người hướng dẫn: TS. Trần Thắng
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Ung thư
• Đề tài: Hóa trị ung thư đường mật GemOx: Kết quả tại Bệnh viện K
• Loại tài liệu: Luận văn Chuyên khoa cấp II
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về ung thư đường mật và phác đồ GemOx

Ung thư đường mật là bệnh lý ác tính hiếm gặp nhưng có tỷ lệ sống thêm thấp. Phác đồ GemOx (Gemcitabine - Oxaliplatin) đã trở thành một trong những lựa chọn điều trị hóa chất hiệu quả cho các bệnh nhân ung thư đường mật không còn chỉ định phẫu thuật triệt căn. Tại Bệnh viện K, phác đồ này được áp dụng rộng rãi với những kết quả khả quan trong việc kiểm soát bệnh và cải thiện chất lượng sống bệnh nhân. Sự kết hợp giữa Gemcitabine và Oxaliplatin tạo ra hiệu quả đồng bộ, giúp ức chế sự phát triển của tế bào ung thư hiệu quả hơn so với các phác đồ đơn trị liệu.

1.1. Định nghĩa và tính chất của ung thư đường mật

Ung thư đường mật phát sinh từ các tế bào lót của đường mật trong gan hoặc ngoài gan. Bệnh thường được phát hiện ở giai đoạn muộn, dẫn đến tiên lượng kém. Các yếu tố nguy cơ bao gồm viêm xơ đường mật nguyên phát (PSC), sỏi mật mạn tính và các bệnh lý gan mạn tính. Tỷ lệ mắc bệnh tăng theo tuổi, chủ yếu ở những bệnh nhân trên 60 tuổi.

1.2. Lợi ích của phác đồ GemOx trong điều trị

Phác đồ GemOx kết hợp hai thuốc tác động tại những điểm khác nhau của chu kỳ tế bào. Gemcitabine ức chế tổng hợp DNA, trong khi Oxaliplatin tạo liên kết chéo DNA. Sự kết hợp này mang lại hiệu quả cao với tỷ lệ đáp ứng tốt hơn và kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ ở bệnh nhân ung thư đường mật giai đoạn muộn không thể phẫu thuật.

II. Đặc điểm bệnh nhân và phương pháp đánh giá tại Bệnh viện K

Tại Bệnh viện K, các bệnh nhân được tuyển chọn cẩn thận dựa trên các tiêu chuẩn lâm sàng và cận lâm sàng chặt chẽ. Những bệnh nhân được chẩn đoán ung thư đường mật không còn chỉ định phẫu thuật triệt căn được đánh giá toàn diện về tình trạng chức năng, thể trạng và các chỉ số sinh hóa trước khi điều trị. Phương pháp đánh giá bao gồm chụp cắt lớp vi tinh (CT), chụp cộng hưởng từ (MRI) và các xét nghiệm máu định kỳ. Chi số CA 19-9 được sử dụng như chỉ dấu ung thư quan trọng để theo dõi đáp ứng điều trị.

2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân

Các bệnh nhân được lựa chọn phải có chẩn đoán xác định ung thư đường mật bằng mô bệnh học hoặc hình ảnh học. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm: suy chức năng gan và thận nặng, bệnh nhân đã từng hóa trị, hoặc có tình trạng sức khỏe không đủ để chịu được hóa chất liều cao. Chỉ số thể trạng (ECOG) < 2 được coi là điều kiện tiên quyết cho việc bắt đầu điều trị.

2.2. Phương pháp đánh giá đáp ứng điều trị

Đáp ứng điều trị được đánh giá dựa trên tiêu chuẩn RECIST 1.1, so sánh kích thước khối u trước và sau khi điều trị. Đáp ứng hoàn toàn (CR), đáp ứng một phần (PR), bệnh bệnh giữ nguyên (SD) và bệnh tiến triển (PD) được phân loại. Chi số CA 19-9 giảm ≥50% được coi là chỉ báo đáp ứng tích cực. Các biến chứng như độc tính huyết học được giám sát qua các xét nghiệm máu định kỳ.

III. Kết quả điều trị GemOx tại Bệnh viện K

Các kết quả từ nghiên cứu tại Bệnh viện K cho thấy phác đồ GemOx mang lại hiệu quả đáng kể trong điều trị ung thư đường mật giai đoạn muộn. Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (CR + PR) đạt được ở một tỷ lệ tương đối cao, với nhiều bệnh nhân đạt được đáp ứng một phần (PR). Thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) được cải thiện đáng kể so với các phác đồ cũ, giúp bệnh nhân có thêm thời gian sống có chất lượng. Các tác dụng phụ chủ yếu bao gồm buồn nôn, nôn, rối loạn tiêu hóa và độc tính huyết học nhẹ đến trung bình, có thể quản lý được bằng các thuốc hỗ trợ.

3.1. Tỷ lệ đáp ứng và hiệu quả lâm sàng

Theo các kết quả nghiên cứu tại Bệnh viện K, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (CR + PR) với phác đồ GemOx dao động từ 35-45%, cao hơn so với các phác đồ đơn trị liệu. Nhiều bệnh nhân đạt được đáp ứng một phần với giảm kích thước u ≥30%. Chi số CA 19-9 giảm ≥50% được ghi nhận ở hơn 50% bệnh nhân, phản ánh đáp ứng tốt với điều trị. Kết quả này chứng minh hiệu quả của phác đồ kết hợp trong kiểm soát bệnh lý.

3.2. Thời gian sống thêm và dung nạp thuốc

Thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) trung bình kéo dài từ 6-8 tháng, và thời gian sống thêm toàn bộ (OS) đạt 12-15 tháng, tăng so với các liệu pháp điều trị truyền thống. Phác đồ GemOx được dung nạp tốt với hầu hết các tác dụng phụ là độc tính huyết học Grade 1-2. Độc tính nặng (Grade 3-4) hiếm gặp, chủ yếu gồm thiểu bạch cầu và thiểu tiểu cầu, được kiểm soát bằng các biện pháp hỗ trợ phù hợp.

IV. Khuyến nghị lâm sàng và triển vọng điều trị ung thư đường mật

Dựa trên những kết quả tích cực từ Bệnh viện K, phác đồ GemOx được khuyến nghị là lựa chọn hàng đầu cho bệnh nhân ung thư đường mật không còn chỉ định phẫu thuật triệt căn. Các hướng dẫn quốc tế từ NCCN cũng công nhận giá trị của phác đồ này. Để tối ưu hóa kết quả, sự kết hợp giữa hóa chất và các thuốc điều trị mục tiêu cũng đang được nghiên cứu. Các bệnh nhân cần được theo dõi định kỳ về lâm sàng, hình ảnh và các chỉ số sinh hóa. Chất lượng sống và quản lý triệu chứng cũng rất quan trọng trong quá trình điều trị dài hạn.

4.1. Vị trí của GemOx trong các hướng dẫn điều trị hiện đại

Phác đồ GemOx hiện được công nhận bởi Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) và các tổ chức y tế quốc tế khác như một tùy chọn điều trị tiêu chuẩn cho ung thư đường mật giai đoạn muộn. Tại Bệnh viện K, kết quả lâm sàng tích cực đã khiến phác đồ này trở thành lựa chọn ưu tiên cho bệnh nhân không thể phẫu thuật. Sự chứng minh từ dữ liệu lâm sàng thực tế giúp nâng cao tin tưởng vào hiệu quả và an toàn của phác đồ.

4.2. Hướng phát triển và thách thức trong điều trị tương lai

Triển vọng điều trị ung thư đường mật đang hướng tới sự kết hợp giữa hóa chất và các thuốc điều trị mục tiêu, cũng như liệu pháp miễn dịch. Các nghiên cứu đang tiến hành để đánh giá hiệu quả của các thuốc điều trị trúng đích mới và các điểm kiểm soát miễn dịch. Thách thức chính là phát hiện bệnh sớm và nâng cao tỷ lệ bệnh nhân có thể phẫu thuật. Cần thiết có thêm các nghiên cứu lâm sàng để so sánh các phác đồ khác nhau và tối ưu hóa kế hoạch điều trị cá nhân hóa.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1: TÔNG QUAN. Dịch te học và các yểu tố nguy cơ. Dịch te học. Giài phẫu đường mật.

Hệ thống đường mật trong gan và ngoài gan. Phân loại ung thư dường mật. Chần đoán ung thư dường mật. Triệu chứng lâm sàng.

Triệu chứng cận lâm sàng. Dặc diem và chần đoán mô bệnh học trong ung thư đường mật. Chần đoán giai đoạn. Điều trị ung thư dường mật.

Điều trị phẫu thuật ung thư đường mật. Điều trị hóa trị trong ung thư đường mật. Các thuốc điều trị trúng đích. Các thuốc điều trị mien dịch.

Các hóa chất dược sử dụng trong nghiên cứu. 26 Chương 2: ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cừu. Đối tượng nghiên cứu. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:.

Tiêu chuẩn loại trừ. Phương pháp nghiên cứu. Thiết ke nghiên cứu. Thời gian nghiên cứu.

Địa diem nghiên cứu. Cờ mẫu nghiên cứu. Phương pháp chọn mầu. Phương pháp thu thập số liệu.

Các bước triển khai nghiên cứu. Biến số và chi số nghiên cứu. Sai sổ và khổng ché sai số. Nhừng sai sổ có thể gặp trong quá trinh nghiên cứu.

Cách khắc phục sai số. Quân lý và xứ lý số liệu. Đạo đức trong nghiên cứu. 40 Chuông 3: KÉT QUÀ NGHIÊN cứu 3.

Triệu chửng lâm sàng, cận lâm sàng. Ycu tổ nguy cơ. Lý do vào viện. Triệu chứng lâm sàng.

Chi số toàn trang trước điều trị. VỊ trí ung thư dường mật. Đặc diem trên phim chụp cắt lớp vi tinh. Giai đoạn bệnh.

Đặc diem di căn. Chi diem u CA 19-9 trước diều trị. Kết quả mô bệnh học. Kết quâ diều trị ung thư dường mật.

Phương pháp điều trị. Đáp ứng điều trị. Thời gian sống thêm. Một số tác dụng không mong muốn.

69 Chuong4: BÀN LUẬN. Đặc điềm lâm sàng, cận lâm sàng. Đặc diem lâm sàng.2 Đặc điềm cận lâm sàng. Đáp ứng điều trị.

Thời gian sổng thêm.1 Thời gian sống thêm không tiến triển. Thời gian sống thêm toàn bộ. Thời gian sống thêm với một sổ yếu tố. Một số tác dụng không mong muốn.

88 KẾT LUẬN 96 TÀI LIỆU THAM KHÁO PHỤ LỤC ĨW uth Wh)ír wiflr DANH MỤC BẢNG Bàng 1.1: Giai đoạn UTĐMTG theo TNM phiên bản lần thử 8-2017.2: Giai đoạn UTĐM quanh rổn gan theo AJCC 2017.3: Giai đoạn ƯTĐM phần thấp ống lììật chủ theo AJCC 2017.4: Bâng tóm tẳt độc tinh các thuốc thuộc nhỏm platinum.1: Ycu tố nguy cơ.2: Lý do vào viện.3: Triệu chứng lâm sàng.4: Chi sổ toàn trạng. Đặc điểm trên phim chụp cắt lớp vitính.6: Giai đoạn bệnh.7: Đặc diem di căn.8: Nồng dộ CA 19.9tnrớc điều trị (U/ml). Kết quà mô bệnh học.10: Liều hỏa chất sir dụng.11: Điều trị hồ trợ. Đáp ứng diều trị.

Liên quan dáp ứng với một số yểu tổ. Liên quan giữa thời gian STKTT với Tuổi. Liên quan giừa thời gian STKTT với Giới. Liên quan giũa thời gian STKTT với giai đoạn bệnh.

Liên quan giữa thời gian STKTT với toàn trạng trước diều trị. Lien quan giữa thời gian STKTT với vị trí u đường mật. Liên quan giữa thời gian STKTT với tình trạng di căn gan. Liên quan giữa thời gian STKTT với tinh trạng di căn màng bụng.

Phân tích đa biển các ycu tố liên quan STKTT. Liên quan giữa thời gian STTB với tuổi. 61 1W «t> 5ự ựic V M >Cr Bàng 3.23 Liên quan giừa thời gian STTB với giới. Liên quan giừa thời gian STTB với giai đoạn bệnh.

Liên quan giừa thời gian STTB với vị trí u đường mật. Liên quan giừa thời gian STTB với toàn trạng trước diều trị. Liên quan giữa thời gian STTB vớitình trạng di căn gan. Liênquan giữa thời gian STTB với tình trạng di căn màng bụng.

Phân tích da biển các ycu tố liên quan STTB. Tác dụng không mong muốn trên huyết học. Tác dụng không mong muốn trên trên gan, thận. Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa.

Tác dụng không mong muốn khác. Ti lệ dáp ứng sau diều trị với một số phác dồ hỏa chất trên bệnh nhân ung thư đường mật cùa một số nghiên cứu. Kết quà thời gian STKTT của một sổ nghiên cứu. Bâng kết quà sống thèm toàn bộ của một số nghiên cứu.

Tỳ lộ độc tính độ III và IV của một số nghiên cứu. 93 ĨW «th aự UỊC V w ki)r DAMỈ MỤC BIÊU ĐÒ Biểu dồ 3. Phân bố tuồi. Phân bổ giới.

VỊ trí ung thư đường mật. Tỷ lệ kiềm soát bệnh. Thòi gian sống thêm không tiến triển. Liên quan thời gian sống thêm không tiến triền và tuổi.

Liên quan thời gian sổng thêm không tiến triền và giới. Liên quan thời gian sống thêm không tiến triển và giai đoạn bệnh54 Biều dồ 3. Liên quan thời gian sống thêm không tiến triền và chi số toàn trạng trước diều trị. Liên quan thời gian sống thêm không lien triển và vị trí u dường mật.

Lien quan thời gian sống thèm không tiến triển và tình trạng di căn gan. Lien quan thời gian sống thêm không tiến triển và tình trạng di căn màng bụng. Thời gian sống thêm toàn bộ. Thời gian sống them toàn bộ theo tuồi.

Thời gian sống thèm toàn bộ theo giới. Thời gian sống thêm toàn bộ theo giai đoạn bệnh. Thời gian sống thêm toàn bộ theo vị trí u dường mật. Thời gian sống thêm toàn bộ theo thể trạng tnrớc diều trị.

Thời gian sống thêm toàn bộ theo tình trạng đi căn gan. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tinh trạng di căn màng bụng 67 TW '.ự> cụr KJC V M H)r DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Giới hạn vị trí UTĐM.2: Hình ảnh chụp CLVT cùa ƯTĐMTG. 11 Hình 13: Các hình thái u đường mật trong gan.4: Minh họa các phương pháp điều trị hổ trợ.5: Chuyển hóa gemcitabine trong tế bào.6: Công thức hóa học Oxaliplatin. 28 iwutkWkjCihi >Cr 1 ĐẬT VẤN DẺ Ung thư đường mật (cholangiocarcinoma) là bệnh lý ác tính cùa câc te bào biểu mô hệ thống đường mật từ trong gan đến ngoài gan, không bao gồm đường mật phụ (túi mật, ống túi mật) và bóng Vatcr ’.

Khác với ung thư te bào gan nguyên phát, ung thư đường mật là một bệnh ít gập hơn. Theo thống kê GLOBOCAN 2020, hàng năm trên toàn the giới có 115.949 ca ung thư đường mật mắc mới và 84.695 ca từ vong; bệnh đứng hàng thứ 23 về tỷ lệ mắc mới nhưng đứng 20 về tỷ lệ tữ vong ”. Theo báo cáo SEEK năm 2021, ung thư đường mật chi chiếm chưa đen 3% các bệnh ung thư tại dường tiêu hóa 3. Tại Mỹ, trung bình mỗi năm có khoảng 12.000 ca mới mắc bệnh, với tỷ lệ mắc 1,26/100.

Tỷ lộ mắc và tử vong do ung thư đường mật, dặc biệt là ung thư đường mật trong gan dang gia tăng trong vòng 30 năm gần đây, tính trung bình mỗi núm tăng 9% 4. Tại Việt Nam, đen nay chưa có các nghiên cứu khảo sát về ƯTĐM trên tâm cờ quốc gia mà chi có các sổ liệu dơn le mang tinh khu vực. Theo báo cáo cùa Hội nghị gan mật quốc gia năm 2021, tỷ lệ ung thư dường mật chiêm 6,98 % trong tổng số 9056 bệnh nhân có các bệnh gan mật đen khám tại bệnh viện Việt Đức giai đoạn 2015-2020 5. Ung thư dường mật là bệnh lý ít gặp và có tiên lượng xấu.

Phẫu thuật là phương pháp diều trị triệt căn cơ bân. Do dặc diem bệnh tiến triền nhanh, triệu chứng không đặc hiệu, chần đoán bệnh thường ờ giai đoạn muộn, có den 70- 80% bệnh nhân ung (hư đường mật den viện không còn khả năng phẫu thuật triệt cũn 6. Mặt khác, khối u đường mật nằm ờ vị trí giải phẫu khỏ khàn nên kểt quả diều trị phẫu thuật còn hạn chế với tỳ lệ sống thêm 5 năm chi đạt 20-30% 6‘8. Diều trị ung thư dường mật giai đoạn muộn và tái phát còn nhiều khỏ khăn và thách thức, phần lớn BN chi điều trị triệu chứng.

Xạ trị trong ung thư đường ĨW «t* oự KK V « *v 2 mật ít có hiệu quá. Hóa trị trước kia cũng chưa đem lại những kết quả khã quan đối với ung thư đường mật. Gần đây, với sự ra đời cùa các thuốc mới, các phác đồ mới, cùng với đó là các phương pháp can thiệp giúp giài quyết tình trạng tắc mật mà điều trị hóa chất cho bệnh nhân ung thư đường mật giai đoạn muộn hoặc tái phát di cán đà dược nghiên cứu và áp dụng. Nhiều phác dồ hóa trị dã dược sử dụng trong thực hành lâm sàng, trong dó phác đồ kết hợp gemcitabine và oxalipaltin (phác dồ GcmOX) dược xcm là phác dồ dem lại hiệu quà trong điều trị ung thư dường mật giai doạn muộn nhằm giâm nhẹ triệu chứng và kéo dài thời gian sống thêm "!2.

Nghiên cứu GERCOR của André và cộng sự (2004), phổi hợp Gemcitabine với Oxaliplatin trong diều trị bước một đối với bệnh nhân ung thư đường mật giai đoạn muộn cho thấy tỳ lệ đáp ứng là 36% và thời gian sống thêm trung bình lả 15,4 tháng13. Sau này, các nghiên cứu tại các nước khác như Mỳ, Nhật Bản, Hàn Quốc,. cùng báo cáo cho thấy hiệu quả điều trị cùa phác đồ GcmOx, phác đồ cùng được đưa vào hướng dần điều trị NCCN hay ESMO cùng như phác đổ Bộ Y tế Việt Nam năm 2021. Ở nước ta hiện nay, các báo cáo và nghiên cứu đã được tiến hành nhằm đánh giá kết quả diều trị hóa chất ung thư dường mật bàng các phác đồ kết hợp có gemcitabine, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào báo cáo kết quả điều trị với phác dồ kết hợp gcmcitabinc-oxaliplatin.

Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với hai mục tiêu: I. Mô tà một sổ đặc (liềm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư (lường mật không còn chỉ (lịnh phẫu thuật triệt căn được hóa trị bước ỉ bằng phác (lồ GemOX tạì bệnh viện K từ tháng 1)1/2019 đển tháng 10/2022. Đành giá kết quả hỏa trị bước ỉ phác (lồ GemOX trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu. WiJthWkX vw Hí)r 3 Chưong 1 TỎNG QUAN 1.

Dịch tễ học và các yếu tổ nguy cơ 7. Dịch tễ học Ung thư biền mô đường mật chiếm kỉioàng 3% các khổi u ác tính đường tiêu hóa ’. Tỳ lộ mắc ở Mỳ thống kê khoáng 1-2/100. Theo số liệu thống kê của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ, rất khó có the biết con số chính xác tỷ lộ mắc cùa bệnh vì ung thư đường mật trong gan được xếp chung với các khối u ác tính của gan ,4.

Trong khi đó ung thư đường mật ngoài gan dược phân loại riêng biệt. Ỡ Mỹ, trung binh mồi năm có khoảng 12.000 ca mới mắc bệnh, với tỷ lệ mác 1,26/100. Tỷ lệ mắc và từ vong do ung thư đường mật, đặc biệt là ung thư dường mật trong gan đang gia tăng trong vòng 30 năm gần dây, tinh trung bình mỗi năm tăng 9% 4. Cùng như các bệnh ung thư khác, tỷ lệ mắc ung thư đường mật tăng len theo tuổi.