ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là bệnh tự miễn dịch đặc trưng bởi quá trình viêm mạn tính các khớp. Bệnh VKDT nếu không được điều trị kịp thời sẽ dẫn tới tổn thương sụn khớp, huỷ xương gây dính và biến dạng khớp, ảnh hưởng rất lớn đến chức năng vận động và chất lượng sống của bệnh nhân. Mục đích điều trị bệnh VKDT là kiểm soát tình trạng viêm khớp, giảm đau, giảm hủy hoại khớp và cải thiện chức năng vận động. Các phương pháp điều trị chính trong VKDT là chống viêm, giảm đau và các thuốc điều trị cơ bản hay còn gọi là các thuốc chống thấp khớp làm thay đổi hình thái bệnh (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs: DMARDs).
Các thuốc DMARDs đã được chứng minh cải thiện triệu chứng lâm sàng và làm chậm quá trình phá hủy khớp ở bệnh nhân VKDT. Tuy nhiên, ở rất nhiều bệnh nhân mặc dù đã được điều trị cơ bản vẫn tiếp tục có những đợt tiến triển dẫn đến dính và biến dạng khớp. Người ta thấy rằng, ở bệnh nhân VKDT, sự phá hủy khớp xảy ra với tốc độ nhanh nhất ngay trong những năm đầu tiên. 93% bệnh nhân VKDT có bất thường trên hình ảnh XQ khớp sau 2 năm mắc bệnh [46].
25% bệnh nhân VKDT bị tàn tật sau trung bình 6,4 năm mắc bệnh , 50% tàn tật sau 10 năm mắc bệnh [63]. Chính vì vậy quan điểm điều trị sớm và tích cực ngay từ đầu đang được rất nhiều tác giả ủng hộ[48],[50].Sự hiểu biết thêm về cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT và vai trò trung tâm của yếu tố hoại tử u (Tumor Necrosis Factor:TNF-α) trong bệnh sinh của VKDT đã dẫn đến sự ra đời của các thuốc ức chế TNF-α trong điều trị VKDT. Năm 1998, Etanercept (tên thương mại: Enbrel) là thuốc ức chế yếu tố hoại tử u đầu tiên được tổ chức thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ phê chuẩn trong điều trị VKDT. Etanercept ức chế tác động của TNF-α bằng cách gắn với TNF- α, do vậy ngăn cản không cho TNF-α gắn với các receptor nội sinh trên bề mặt 11 tế bào đích, hạn chế được tác động của TNF-α trong quá trình bệnh sinh của VKDT, ngăn cản quá trình viêm và phá hủy sụn khớp [21].
Trên Thế Giới đã có rất nhiều nghiên cứu về hiệu quả và tính an toàn của Etanercept trong điều trị VKDT. Các nghiên cứu của Weinblatt ME (1999)[59], Van de Heije D (2005)[56], Emery P (2010)[28] đều cho thấy : Điều trị phối hợp Etanercept và Methotrexat có hiệu quả hơn so với điều trị Methotrexat và giả dược trong kiểm soát đợt tiến triển cũng như hạn chế phá hủy khớp. Ngay cả đối với các bệnh nhân VKDT dai dẳng, ít đáp ứng với điều trị cơ bản khi được điều trị phối hợp Etanercept và Methotrexat đều đem lại hiệu quả lui bệnh cao và hạn chế phá hủy xương khớp. Tại Việt Nam, Etanercept (Enbrel) là thuốc mới được đưa vào điều trị nên chưa có nghiên cứu nào về hiệu quả và tính an toàn của thuốc.Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “ Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Etanercept ( Enbrel) phối hợp với Methotrexat trong điều trị Viêm khớp dạng thấp” với các mục tiêu sau: 1.Bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị của Etanercept ( Enbrel) phối hợp với Methotrexat ở các bệnh nhân VKDT điều trị tại khoa Cơ xương khớp BV Bạch Mai sau 12 tuần điều trị .Nhận xét tính an toàn của Etanercept (Enbrel) phối hợp với Methotrexat trong điều trị Viêm khớp dạng thấp.
12 Chƣơng 1 TỔNG QUAN Bệnh VKDT đã được biết đến từ lâu. Garrod đề ra thuật ngữ viêm khớp dạng thấp năm 1858. Năm 1949, Steinbroker lần đầu tiên đưa ra tiêu chuẩn đánh giá tổn thương khớp trong VKDT trên Xquang. Năm 1958, Hội Thấp khớp học Mỹ (American College of Rheumatology - ACR) đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VKDT (ACR 1958) gồm 11 tiêu chuẩn dựa vào lâm sàng, hình ảnh Xquang, mô bệnh học màng hoạt dịch và huyết thanh.
Đến năm 1987, hội này đã thống nhất cải tiến tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT gồm 7 tiêu chuẩn (ACR 1987) mà hiện nay vẫn được ứng dụng trên lâm sàng [3] Đặc điểm chính của bệnh VKDT là tình trạng viêm mạn tính của các khớp được đặc trưng bởi viêm nhiều khớp đối xứng, thường kèm theo dấu hiệu cứng khớp buổi sáng và sự có mặt của yếu tố dạng thấp trong huyết thanh. Các biểu hiện ngoài khớp cũng rất phong phú: hạt dưới da, viêm phổi- màng phổi, viêm mạch, tổn thương tim…Bệnh chủ yếu gặp ở nữ giới tuổi trung niên. Mục đích điều trị nhằm kiểm soát quá trình miễn dịch và quá trình viêm khớp. Phòng ngừa phá hủy khớp, bảo tồn chức năng khớp, giảm thiểu tối đa các triệu chứng cải thiện chất lượng sống của người bệnh, tránh các biến chứng của bệnh và của các thuốc điều trị.
Giáo dục, tư vấn bệnh nhân, vật lý trị liệu và phục hồi chức năng cho bệnh nhân [9],[48],[50]. DỊCH TỄ HỌC, NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH 1.1 Dịch tễ học Bệnh VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân số Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số và 20% các bệnh về khớp [1]. Bệnh thường gặp ở nữ giới với tỷ lệ nữ/nam thay đổi từ 3,5 đến 1 [2]. Tại khoa Cơ xương khớp 13 bệnh viện Bạch Mai từ 1991 - 2000, bệnh VKDT chiếm tỷ lệ 21,94% trong đó nữ chiếm 92,3%, lứa tuổi chiếm đa số là từ 36 - 65 (72,6%).
Bệnh có tính chất gia đình trong một số trường hợp [4], [7]. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT 1. Nguyên nhân Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, gần đây người ta coi VKDT là một bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố. - Có giả thuyết cho rằng một số virus hay vi khuẩn phổ biến tác động vào yếu tố cơ địa thuận lợi (cơ thể suy yếu, mệt mỏi, chấn thương, phẫu thuật, mắc bệnh truyền nhiễm), hoặc yếu tố môi trường (lạnh ẩm kéo dài) làm khởi phát bệnh.
- Yếu tố di truyền: Từ lâu người ta đã nhận thấy bệnh VKDT có tính chất gia đình.Trong những năm gần đây có nhiều công trình nghiên cứu nói lên mối liên quan giữa bệnh VKDT và yếu tố kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA DR4. Có khoảng 60 - 70% bệnh nhân VKDT mang yếu tố này, trong khi ở người bình thường chỉ có 15% [3]. Cơ chế bệnh sinh Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt. Các tế bào lympho T, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng và giải phóng ra các cytokine như IL-2, IL- 4, IL-17, IL-6, TNF-α, RANKL…Vai trò của các cytokin này là tác động lên các tế bào khác, trong đó có 3 loại tế bào chủ yếu: Lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch.
Dưới tác động của các cytokine trên các tế bào lympho B sẽ sản xuất ra yếu tố dạng thấp có bản chất là các immunoglobulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp. Các cytokine cũng hoạt hóa đại thực bào sản xuất ra các cytokine như TNF-α, IL-1gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ…tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu. 14 Các cytokine do tế bào lympho T tiết ra còn hoạt hóa các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêm đến khoang khớp. Các tế bào viêm này lại giải phóng ra các cytokine khác.
Hậu quả của các quá trình này là hình thành màng máu, hủy hoại sụn khớp, đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hóa, dính và biến dạng khớp .1: Cơ chế bệnh sinh của VKDT [9] 1. TRIỆU CHỨNG HỌC BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 1.1 Triệu chứng lâm sàng Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt tiến triển. Trong đợt tiến triển bệnh nhân thường sưng đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biểu hiện nội tạng [1]. Biểu hiện tại khớp: 15 Vị trí khớp tổn thương thường gặp nhất là các khớp ngón gần, bàn ngón, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên.
Một số nghiên cứu cho thấy tại Việt Nam, các khớp xuất hiện tổn thương sớm nhất là khớp cổ tay (50 - 60%), khớp bàn ngón tay, khớp gối gặp với tỷ lệ tương đương là 10 - 15%[9]. Khớp viêm thường đối xứng hai bên. Tính chất khớp tổn thương: trong các giai đoạn tiến triển, các khớp sưng đau, nóng, ít khi đỏ. Đau kiểu viêm.
Các khớp ngón gần thường có dạng hình thoi. Các khớp thường bị cứng vào buổi sáng. Trong các đợt tiến triển, dấu hiệu cứng khớp buổi sáng này thường kéo dài trên một giờ. Thời gian này ngắn hoặc dài tuỳ theo mức độ viêm [4].
Nếu bệnh nhân được điều trị đúng cách khi chức năng khớp chưa bị tổn thương, chức năng khớp có thể bảo tồn. Nếu không điều trị, bệnh nhân sẽ có nhiều đợt tiến triển liên tiếp, hoặc sau một thời gian diễn biến mạn tính, các khớp nhanh chóng bị biến dạng sẽ khiến bệnh nhân trở thành tàn phế. Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp: Hạt dưới da (hạt dạng thấp - Rheumatoid nodules) Có thể có một hoặc nhiều hạt. Vị trí xuất hiện của hạt này thường ở trên xương trụ gần khuỷu, trên xương chày gần khớp gối hoặc quanh các khớp nhỏ ở bàn tay.
Tính chất của hạt, chắc, không di động, không đau, không bao giờ vỡ. Các bệnh nhân ở Việt Nam ít gặp các hạt này (chỉ khoảng 4% số bệnh nhân có hạt dưới da) [9],[3]. Viêm mao mạch Biểu hiện dưới dạng hồng ban ở gan chân tay, hoặc các tổn thương hoại tử tiểu động mạch ở quanh móng, đầu chi; hoặc tắc mạch lớn thực sự gây hoạt thư. Triệu chứng này báo hiệu tiên lượng nặng.
Gân, cơ, dây chằng và bao khớp Các cơ cạnh khớp teo do giảm vận động. Có thể gặp triệu chứng viêm gân (thường gặp gân Achille), đôi khi có đứt gân (thường gặp ngón tay gần của ngón tay 16 thứ 4, 5). Các dây chằng có thể co kéo hoặc lỏng lẻo. Thường gặp kén khoeo chân (kén Baker), kén này có thể thoát xuống các cơ cẳng chân.
Biểu hiện nội tạng Các biểu hiện nội tạng (phổi, viêm màng phổi, cơ tim, van tim, màng ngoài tim.) hiếm gặp, thường xuất hiện trong các đợt tiến triển.